Lamictal 100 mg tablets

Епилепсия

Възрастни и юноши на и над 13 години

• Комбинирана или монотерапия на парциални или генерализирани припадъци, включително тонично-клонични припадъци.

• Припадъци, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut. Ламиктал се прилага за комбинирана терапия, но може да се използва и като начално антиепилептично лекарство (АЕЛ), с което да се започне при синдрома на Lennox-Gastaut

Деца и юноши на възраст от 2 до 12 години

• Комбинирана терапия при парциални и генерализирани припадъци, включително тонично-клонични припадъци и припадъци, свързани със синдрома на Lermox-Gastaut.

• Монотерапия на типични абсанси.

Биполярно разстройство

Възрастни на възраст на и над 18 години

• Предотвратяване на депресивни епизоди при пациенти с биполярно I разстройство, които имат предимно депресивни епизоди (вж. точка 5.1).

Ламиктал не е показан за интензивно лечение на манийни или депресивни епизоди.

Таблетките Ламиктал трябва да бъдат поглъщани цели и да не се дъвчат или чупят.

Ако изчислената доза (например за лечение на деца с епилепсия или на пациенти с чернодробни нарушения) не съответства на съдържанието на цяла таблетка, трябва да се приема по-ниска доза, съответстваща на цели таблетки.

Повторно започване на лечение

При повторно започване на лечението с ламотригин при пациенти, които по някаква причина са прекъснали приема му, трябва да се прецени необходимостта от постепенно повишаване на дозата до поддържащата доза, тъй като рискът от сериозен обрив е свързан с високи начални дози и превишаване на препоръчваната доза за повишаване на ламотригин (вж. точка 4.4). Колкото по-голям е интервалът от време след приема на предишната доза, толкова по-голямо внимание трябва да се обърне на постепенното достигане на поддържащата доза. Когато интервалът от време след прекъсването на лечението с ламотригин надвишава пет полуживота (вж. точка 5.2), обикновено под държащата доза на Ламиктал трябва да се достигне според подходящата схема.

Препоръчва се лечението с Ламиктал да не се започва отново при пациенти, които са го прекъснали поради обрив, свързан с предишното лечение с ламотригин, освен ако потенциалната полза несъмнено надвишава риска.

Епилепсия

Препоръчваното постепенно повишаване на дозата и поддържащите дози за възрастни и юноши на възраст на и над 13 години (Таблица 1), и за деца и юноши от 2 до 12 години (Таблица 2) са представени по-долу. Началната доза и последващото й повишаване не трябва да бъдат превишавани (вж. точка 4.4) поради риск от поява на обрив.

При преустановяване на съпътстващ прием на АЕЛ или при добавяне на други АЕЛ/лекарствени продукти към терапевтични схеми, включващи ламотригин, трябва да се има предвид ефекта, който може да окаже това върху фармакокинетиката на ламотригин (вж. точка 4.5).

Таблица 1: Възрастни и юноши на възраст 13 и повече години - препоръчвана схема за лечение на епилепсия

Таблица 2: Деиа и юноши на възраст от 2 до 12 години - препоръчвана схема на лечение на епилепсия (обща дневна доза вmg/kgтелесно тегло/ден)

За да е сигурно поддържането на терапевтичната доза, теглото на детето трябва да се проследява и дозата да се променя според промените в теглото. Предполага се, че при пациентите на възраст от две до шест години ще е необходимо прилагане на поддържаща доза на горната граница на препоръчания интервал.

След постигане на контрол върху заболяването при комбинирана терапия приемът на съпътстващите АЕЛ може да се спре, като се продължи с монотерапия с Ламиктал.

Деца под 2 години

Данните за ефикасност и безопасност на ламотригин при комбинирана терапия на парциални припадъци при деца на възраст от 1 месец до 2 години са ограничени (вж. точка 4.4). Липсват данни при деца на възраст под 1 месец. Следователно употребата на Ламиктал при деца на възраст под 2 години не се препоръчва. Ако въпреки това, основавайки се на клиничната необходимост, се вземе решение за лечение, вижте точки 4.4, 5.1 и 5.2.

Биполярно разстройство

В таблиците по-долу са предствени препоръчваните схеми на повишаване на дозата и поддържащите дози за пациенти на възраст 18 и повече години. Преходната схема включва постепенно повишаване на дозата на ламотригин до поддържаща стабилизираща доза за период от шест седмици (Таблица 3), след което приемът на други психотропни лекарствени продукти и/или АЕЛ може да бъде преустановен, ако е клинично показано (Таблица 4). Корекциите на дозата след добавяне на други психотропни лекарствени продукти и/или АЕЛ също са представени по-долу (Таблица 5). Поради риск от развитие на обрив не трябва да бъде превишавана началната доза и трябва да се спазват препоръките за повишаване на дозата (вж. точка 4.4).

Таблица 3: Възрастни пациенти на 18 и повече години - препоръчвана схема за повишаване на дозата до поддържаща стабилизираща обша дневна доза при лечение на биполярно разстройство

* Таргетната стабилизираща доза варира според клиничния отговор

Таблица 4: Възрастни пациенти на 18 и повече години - поддържаща стабилизираща обща дневна доза след преустановяване на лечението със съпътстващи лекарствени продукти при лечение на биполярно разстройство

След достигането на таргетната дневна поддържаща стаблизираща доза приемът на другите лекарствени продукти може да бъде преустановен както е посочено по-долу.

* При необходимост дозата може да се повиши до 400 mg/ден

Таблииа 5: Възрастни пациенти на 18 и повече години - адаптиране на дневната дозировка на ламотригин след добавяне на други лекарствени продукти при лечението на биполярно разстройство

Няма клиничен опит в адаптирането на дневната доза на ламотригин след добавяне на други лекарствени продукти. Обаче на основата на изпитвания за взаимодействия с други лекарствени продукти могат бъдат направени следните препоръки:

Спиране на лечението с Ламиктал при пациенти с биполярно разстройство

По време на клиничните изпитвания не е наблюдавано увеличение на честотата, тежестта или вида на нежеланите реакции след внезапно спиране на ламотригин спрямо плацебо.

Следователно пациентите могат да прекъснат лечението с ламотригин без постепенно намаляване на дозата.

Деца и юноши под 18 години

Ламиктал не е показан за приложение при деца под 18 години, тъй като рандомизирано, с преустановяване на приема проучване, не показва значима ефикасност и показва повишено съобщаване на суицидност (вж. точка 4.4 и 5.1).

Общи препоръки за дозиране на Ламиктал при специални групи пациенти

Жени, приемащи хормонални контраиептиви

Приемът на комбинацията етинилестрадиол/левоноргестрел (30 μg/150 μg) повишава клирънса на ламотригин приблизително два пъти, което предизвиква понижение на нивата на ламотригин. След титриране могат да са необходими по-високи поддържащи дози на ламотригин (до двукратно по-високи) за постигане на максимален терапевтичен отговор. През седмицата без прием на контрацептив е наблюдавано двукратно повишаване на нивата на ламотригин. Не могат да бъдат изключени дозозависими нежелани реакции. Ето защо трябва да се предпочита приложението на контрацептиви без „седмица без хапче” като лечение от първа линия (например продължителни хормонални контрацептиви или нехормонални методи; вж. точки 4.4 и 4.5).

Започване на прием на хормонални контраиептиви при паииенти, които вече приемат поддържащи дози ламотригин и НЕ приемат индуктори на глюкуронирането на ламотригин Поддържащата доза на ламотригин в повечето случаи трябва да бъде увеличена до два пъти (вж. точки 4.4 и 4.5). Препоръчително е от началото на хормоналната терапия дозата на ламотригин да бъде повишавана с 50 до 100 mg/ден всяка седмица, съобразно индивидуалния клиничен отговор. Повишаванията на дозата не трябва да надвишават тази степен, освен ако клиничният отговор не подкрепя по-големи повишавания.

Може да се обсъди измерване на серумните концентрации на ламотригин преди и след началото на приема на хормоналните контрацептиви за потвърждаване, че се поддържа изходната концентрация на ламотригин. При необходимост дозата може да бъде адаптирана. При жени, приемащи хормонални контрациптиви, които включват една седмица неактивно лечение ("седмица без хапче”), трябва да бъде проследявано серумното ниво на ламотригин през седмица 3 на активното лечение, т.е. в дните от 15 до 21 от цикъла на приемане на таблетките. Затова внимателно трябва да се обмисли употребата на контрацепция без седмица без хапче като лечение от първа линия (например продължителна хормонална контрацепция или нехормонални методи; вж. точки 4.4 и 4.5).

Спиране на приема на хормонални контраиептиви при паииенти, които вече приемат поддържащи дози ламотригин и НЕ приемат индуктори на глюкуронирането на ламотригин В повечето случаи е необходимо поддържащата доза на ламотригин да бъде намалена с до 50% (вж. точки 4.4 и 4.5). Препоръчва се постепенно намаляване на дневната доза на ламотригин с 50-100 mg всяка седмица (в степен, ненадхвърляща 25% от общата дневна доза за седмица) за период от 3 седмици, освен ако клиничният отговор не налага различно поведение. Може да се обсъди измерване на серумните концентрации на ламотригин преди и след спиране на хормоналните контрацептиви за потвърждаване, че се поддържа изходната концентрация на ламотригин. При жени, които желаят да спрат приема на хормонален контрацептив, което включва една седмица на неактивно лечение ("седмица без хапче"), проследяването на серумното ниво на ламотригин трябва да се провежда през седмица 3 от активното лечение, т.е. от ден 15 до ден 21 от цикъла на приемане на таблетките. През първата седмица след трайното спиране на приема на контрацептива не трябва да бъдат вземани проби за оценка на нивата на ламотригин.

Започване на терапия с ламотригин при пациентки, които вече приемат хормонални контраиептиви

Повишаването на дозата трябва да следва нормалните препоръчани дози, описани в таблиците.

Започване и спиране на приема на хормонални контраиептиви при паииенттки, които вечеприемат поддържащи дози ламотригин и ПРИЕМАТ индуктори на глюкуронираните наламотригин

Може да не се наложат корекции на препоръчваната поддържаща доза ламотритин.

Употреба с атазанавир/ритонавир

Не би трябвало да са необходими корекции в препоръчваното повишаване на дозата на ламотригин, когато ламотригин се добавя към съществуваща терапия от атазанавир/ритонавир. При пациентите, които вече приемат поддържащи дози ламотригин и не приемат индуктори на глюкуронирането на ламотригин, може да се наложи покачване на дозата на ламотригин, ако се добавят атазанавир/ритонавир или дозата на ламотригин да се понижи, ако приемът на атазанавир/ритонавир се преустановявана. Проследяване на плазмения ламотригин трябва да се провежда преди и в продължение на 2 седмици след започването или спирането на атазанавир/ритонавир, за да се установи дали се налага корекция на дозата на ламотригин (вж. точка 4.5).

Употреба с лопинавир/ритонавир

Не би трябвало да са необходими корекции в препоръчваното повишаване на дозата на ламотригин, когато ламотригин се добавя към съществуваща терапия от лопинавир/ритонавир. При пациентите, които вече приемат поддържащи дози ламотригин и не приемат индуктори иа глюкуронирането на ламотригин, може да се наложи покачване на дозата на ламотригин, ако се добавят лопинавир/ритонавир или дозата на ламотригин да се понижи, ако приемът на лопинавир/ритонавир се преустановявава. Проследяване на плазмения ламотригин трябва да се провежда преди и в продължение на 2 седмици след започването или спирането на лопинавир/ритонавир, за да се установи дали се налага корекция на дозата на ламотригин (вж. точка 4.5).

Пациентиенапреднала възраст (пад 65 години)

Не са необходими корекции в препоръчваните схеми на лечение. Фармакокинетиката на ламотригин при тази възрастова група не се различава значително от тази при пациентите в по-млада възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Ламиктал трябва да се прилага внимателно при пациенти с бъбречна недостатъчност. При пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност началните дози ламотригин трябва да са според съпътстващия прием на лекарствени продукти от пациента. При пациентите със значително бъбречно увреждане може да са ефикасни намалени поддържащи дози (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Началната, поддържащата и дозата при повишаване трябва да се редуцират приблизително с 50% при пациенти със среднотежко (Child-Pugh степен В) чернодробно увреждане и със 75% при тежко (Child-Pugh степен С) чернодробно увреждане. Дозата при повишаване и поддържащата доза трябва да се определят в зависимост от клиничния отговор (вж. точка 5.2).

Перорално приложение.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в т. 6.1.

Кожен обрив

Съобщавани са нежелани реакции от страна на кожата, които се проявяват през първите осем седмици от началото на терапията с ламотригин. Повечето от обривите са леко проявени и показват склонност към самоограничаване, обаче са описвани и тежко проявени обриви, изискващи болнично лечение и прекратяване прилагането на ламотригин. Те могат да бъдат потенциално животозастрашаващи обриви като синдрома на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и медикаментозна реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS); също известно като синдром на свръхчувствителност (HSS) (вж. точка 4.8).

При възрастни пациенти, включени в изпитвания, използващи ламотригин в препоръчваните дози, честотата на тежките кожни обриви е приблизително 1 случай на 500 пациенти с епилепсия. Приблизително половината от тези случаи са били докладвани като синдром на Stevens-Johnson (1 на 1 000). В клинични изпитвания при пациенти с биполярно разстройство броят на наблюдаваните случаи с тежък обрив е приблизително 1 на 1 000.

Рискът от развитие на тежки кожни обриви при деца е по-висок от този при възрастни. Данните от изпитванията показват, че честотата на обривите, свързани с хоспитализация при деца е от 1 на 300 до 1 на 100.

Началните прояви на обрив при деца могат да бъдат погрешно диагностицирани като инфекция. През първите осем седмици от лечението при прояви на фебрилитет и обрив при деца трябва да се има предвид възможността от развитие на нежелана реакция, свързана с лечението с ламотригин.

В допълнение рискът за развитие на обриви зависи от:

• прием на високи начални дози ламотригин и превишаване на препоръчаната доза за повишаване (вж. точка 4.2).

• едновременно прилагане с валпроат (вж. точка 4.2).

По време на лечението на пациенти с анамнеза за кожен обрив или алергия към други АЕЛ се изисква специално внимание, тъй като установената честота на незначително изразен обрив след лечение с ламотригин е около три пъти по-висока при такива пациенти в сравнение с тези без подобна анамнеза.

При развитие на обрив при всички пациенти (възрастни и деца), е необходим преглед на пациента и незабавно спиране приложението на Ламиктал, освен ако със сигурност е установено, че обривът не е свързан с приема на лекарството. Препоръчва се лечението с Ламиктал да не се започва отново при пациенти, които са го прекъснали поради обрив, свързан с предишно лечение с ламотригин, освен ако потенциалната полза несъмнено надвишава риска. Ако пациентът развие синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза или медикаментозна реакция с еозинофилия и системни симптоми при приложение на ламотригин, никога повече не трябва да приема това лекарство.

Обрив е съобщаван и като част от DRESS; също известен като синдром на свръхчувствителност. Това състояние включва различни системни симптоми като повишена температура, лимфаденопатия, оток на лицето, промени в кръвната картина, функциите на черния дроб, бъбреците и асептичен менингит (вж. точка 4.8). Тежестта на клиничните прояви на този синдром е различна при отделните пациенти, като в редки случаи може да доведе до развитие на дисеминирана вътресъдова коагулация и мултиорганна недостатъчност. Важно е да се има предвид, че ранните прояви на свръхчувствителност (например повишена температура лимфаденопатия) могат да се проявят без поява на обрив. При установяване на подобни признаци и симптоми е необходима незабавна оценка на състоянието на пациенти и спиране приложението на Ламиктал при липса на друга етиология за развитие на тези реакции.

В повечето случаи асептичният менингит е обратим при спиране приема на лекарството, но при някои случаи се повтаря при повторна употреба на ламотригин. Повторната употреба води до бързо възобновяване на симптомите, които често са по-тежки. Приемът на ламотригин не трябва да се възобновява при пациенти, при които е спрян поради асептичен менингит, свързван с предишно лечение с ламотригин.

Има също съобщения за реакции на фоточувствителност, свързани с употребата на ламотригин (вж. точка 4.8). В няколко случая реакцията е настъпила при висока доза (400 mg или повече), при повишаване на дозата или при бързо възходящо титриране. Ако при пациент, който проявява признаци на фоточувствителност, има съмнение за свързана с ламотригин фоточувствителност (напр. прекомерно слънчево изгаряне), трябва да се обмисли прекратяване на лечението. Ако продължаването на лечението с ламотригин се счита за клинично обосновано, пациентът трябва да бъде посъветван да избягва излагане на слънчева светлина и на изкуствена UV светлина и да взема предпазни мерки (напр. използване на защитно облекло и слънцезащитни кремове).

Хемофагоцитна лимфохистиопитоза(Haemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)

HLH е съобщена при пациенти, които приемат ламотригин (вж. точка 4.8). HLH се характеризира с признаци и симптоми като повишена температура, обрив, неврологични симптоми, хепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопении, високи стойности на серумен феритин, хипертриглицеридемия, отклонения във функцията на черния дроб и коагулация. Симптомите настъпват обикновено в рамките на 4 седмици от началото на лечението. Хемофагоцитната лимфохистиоцитоза може да бъде животозастрашаваща.

Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите, свързани с HLH и трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако получат тези симптоми, по време на лечението с ламотригин.

Незабавно оценете състоянието на пациентите, които развиват тези признаци и симптоми и обмислете диагноза HLH. Приемът на ламотригин трябва незабавно да се преустанови освен ако може да се установи друга етиология за развитието на тези реакции.

Влошаване на клиничното състояние и суициден риск

При пациенти, лекувани с АЕЛ по различни показания са съобщавани суицидни мисли и поведение. Един мета-анализ на рандомизирани плацебо-контролирани изпитвания на АЕЛ също е показал незначително повишен риск от суицидни мисли и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при ламотригин.

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидни мисли и поведение и трябва да се има предвид съответно лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидни мисли и поведение.

При пациентите с биполярно разстройство може да настъпят влошаване на депресивните симптоми и/или поява на суицидност независимо дали приемат или не приемат лекарства за лечение на биполярно разстройство, включително Ламиктал. Затова пациентите, приемащи Ламиктал за биполярно разстройство трябва да бъдат внимателно проследявани за влощаваме на състоянието (включително поява на нови симптоми) и за суицидност, особено в началото на курса на лечение или при промени на дозата. Някои пациенти, като например такива с анамнеза за суицидно поведение или мисли, възрастни в млада възраст или пациенти със силно изразени суицидни идеи преди началото на лечението, изглежда са с по-висок риск за мисли и опити за самоубийство и трябва да бъдат проследявани внимателно по време на лечението.

Трябва да се обмисли промяна на схемата за лечение, включително възможно преустановяване приема на лекарството, при пациенти с влошаване на клиничното състояние (включително поява на нови симптоми) и/или поява на суицидни мисли/поведение, особено ако симптомите са тежки, внезапно появяващи се или не са част от настоящите симптоми на пациента.

Хормонални контрацептиви

Ефекти на хормоналните контрацептиви върху ефикасността на ламотригин Установено е, че комбинацията етинилестрадиол/левоноргестрел (30 μg/150 μg) повишава клирънса на ламотригин приблизително два пъти, което води до намаляване на нивата на ламотригин (вж. точка 4.5). Понижаването на нивата на ламотригин е свързано със загуба на контрол върху припадъците. За постигане на максимален терапевтичен отговор в повечето случаи може да е необходимо чрез титриране да се достигнат по-високи поддържащи дози на ламотригин (приблизително два пъти по-високи). При преустановяването на приема на хормоналните контрацептиви, клирънсът на ламотригин може да намалее наполовина. Повишаването на концентрациите на ламотригин може да бъде свързано с дозозависими нежелани събития. По тази причина състоянието на пациентите трябва да бъде проследявано.

При жени, които не приемат индуктор на глюкуронирането на ламотригин и са на хормонален контрацептив, чиято схема включва една седмица на неактивно лечение (седмица без прием на контрацептива), е установено постепенно временно покачване на нивата на ламотригин по време на седмицата без прием на контрацептива (вж. точка 4.2). Вариациите в нивата на ламотригин от този порядък могат да бъдат свързани с нежелани реакции. Затова трябва да се обмисли употребата на контрацепция без седмица без прием на контрацептива като лечение от първа линия (например продължителна хормонална контрацепция или нехормонални методи).

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с други перорални контрацептиви или хормонални заместителни терапии и ламотригин, въпреки че е възможно те да повлияят фармакокинетичните параметри на ламотригин по подобен начин.

Ефекти на ламотригин върху ефикасността на хормоналните контрацептиви Резултатите от проучване за взаимодействия при 16 здрави доброволки показват, че при едновременен прием на ламотригин и хормонален контрацептив (комбинация етинилестрадиол/левоноргестрел) е налице умерено увеличение на клирънса на левоноргестрел и промени в серумните фоликулстимулиращ хормон (FSH) и лутеинизиращ хормон (LH) (вж. точка 4.5). Не е изяснено влиянието на тези промени върху овариалната овулаторна активност. Не може обаче да бъде изключена възможността при някои пациенти, приемащи ламотригин заедно с хормонални контрацептиви, тези промени да предизвикат намаляване на контрацептивната ефикасност. Затова тези пациентки трябва да бъдат инструктирани да съобщават за промени в менструалния си цикъл, напр. интерменструално кървене.

Дихидрофолат редуктаза

Ламотригин има слаб инхибиторен ефект върху редуктазата на дихидрофолиевата киселина. По тази причина при продължително лечение може да повлияе фолатния метаболизъм (вж. точка 4.6). Въпреки това, при продължително лечение с ламотригин при хора не се установяват значителни промени в хемоглобиновата концентрация, средния обем на еритроцитите и серумните или еритроцитни концентрации на фолат за период до една година. Не се установява промяна и в концентрациите на фолат в еритроцитите за период до 5 години.

Бъбречна недостатъчност

При изследвания на пациенти с терминална бъбречна недостатъчност при приложение на еднократна доза ламотригин не се установяват значими промени в плазмените концентрации на ламотригин. Въпреки това, може да бъде очаквано натрупване на глюкуронирания метаболит на продукта. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с бъбречна недостатъчност.

Паииенти, лекувани с други продукти, съдържащи ламотригин

Ламиктал не трябва да се прилага без консултация с лекар при пациенти, лекувани понастоящем с други продукти, съдържащи ламотригин.

ЕКГ типBrugada

При пациенти лекувани с ламотригин е съобщено за аритмогенно нарушение със

ST-T аномалия и характерен ЕКГ тип Brugada. Употребата на ламотригин трябва внимателно да се обмисли при пациенти със синдром на Brugada.

Помощни вещества

Таблетките Ламиктал (25, 50, и 100 mg таблетки) съдържат лактоза монохидрат. Пациентите с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Ламиктал таблетки съдържат по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържат натрий.

Развитие на децата

Няма данни за ефекта на ламотригин върху растежа, половото съзряване и когнитивното, емоционалното и поведенческото развитие на децата.

Предпазни мерки при епилепсия

Както при други АЕЛ, внезапното спиране на приема на Ламиктал може да доведе до нова поява на припадъци. Дозата на Ламиктал трябва да бъде намалявана постепенно за период от две седмици, освен при съображения за безопасност (напр. обрив), изискващи рязко прекратяване на лечението.

Според данни от литературата при пациенти с тежки конвулсивни форми на епилепсия, включително status epilepticus, може да се развие рабдомиолиза, мултиорганна дисфункция и дисеминирана вътресъдова коагулация, в някои случаи с летален изход. Описвани са подобни случаи, свързани с приложението на ламотригин.

Може да се наблюдава клинично значимо влошаване в честотата на припадъците вместо подобрение. При пациенти с повече от един тип припадъци, установената полза от контрола на един тип припадък трябва да бъде преценена срещу каквото и да е наблюдавано влошаване при другите типове припадъци.

Миоклоничните припадъци може да бъдат влошени от ламотригин.

Налице е предположение от наличните данни, че отговорите при комбинацията с ензимни индуктори са по-слаби в сравнение с комбинацията с антиепилептични агенти, които не индуцират ензими. Причината не е изяснена.

При деца, които приемат ламотригин за лечение на типични абсанси, е възможно ефикасността да не се поддържа при всички пациенти.

Предпазни мерки при биполярно разстройство

Деца и юноши под 18 години

Лечението с антидепресанти е свързано с повишен риск от суицидни мисли и поведение при деца и юноши с голям депресивен епизод и други психиатрични разстройства.

Изпитвания, свързани с лекарствени и други взаимодействия, са провеждани само при възрастни пациенти.

Установено е, че уридин-5'-дифосфо (UDP)-глюкуронил трансферазите (UGTs) са ензимите, отговорни за метаболизма на ламотригин. Следователно лекарствата, които индуцират или инхибират глюкуронирането, може да повлияят привидния клирьнс на ламотригин. Силните или умерените индуктори на ензим цитохром Р450 ЗА4 (CYP3A4), за които е известно, че индуцират UGTs, също може да ускорят метаболизма на ламотригин. Няма данни за клинично значими индукция или инхибиране на цитохром Р 450 ензимите, причинени от ламотригин. Ламотригин може да индуцира своя собствен метаболизъм, като този ефект е умерено проявен и няма клинично значими последствия.

Тези лекарства, за които е доказано, че имат клинично значимо въздействие върху концентрацията на ламотригин, са посочени в Таблица 6. Специфичните указания за дозиране на тези лекарства, са представени в точка 4.2. В допълнение тази таблица изброява тези лекарства, за които е доказано, че имат малък или нямат ефект върху концентрацията на ламотригин. По принцип не се очаква едновременното прилагане на такива лекарства да доведе до някакво клинично въздействие. Въпреки това трябва да се обърне внимание на пациенти, чиято епилепсия е особено чувствителна към колебанията в концентрациите на ламотригин.

Таблица 6: Ефекти на лекарствени продукти върху концентрацията на ламотригин

*3а указания за дозиране (вж. точка 4.2), също за жени приемащи хормонални контрацептиви вижте също Хормонални контрацептиви в точка 4.4.

Взаимодействия с антиепилептични лекарства

Валпроат, който инхибира глюкуронирането на ламотригин, забавя метаболизма на ламотригин и удължава средния полуживот на ламотригин приблизително два пъти. При пациенти, подложени на съпътстваща терапия с валпроат, трябва да бъде прилаган подходящ план (вж. точка 4.2).

Определени АЕЛ (като фенитоин, карбамазепин, фенобарбитон и примидон), които активират цитохром Р450 ензимите, индуцират също UGTs и следователно ускоряват метаболизма на ламотригин. При пациенти, получаващи съпътстваща терапия с фенитоин, карбамазепин, фенобарбитон или примидон трябва да бъде прилагана подходяща терапевтична схема (вж. точка 4.2).

При включване на карбамазепин в хода на лечение с ламотригин се описва развитие на симптоми от страна на централната нервна система, включително замаяност, атаксия, двойно виждане, замъглено зрение и гадене. Тези прояви обикновено изчезват при намаляване на дозата на карбамазепин. Подобни ефекти са наблюдавани по време на изпитване с ламотригин и окскарбазепин при здрави възрастни доброволци, но не е проучвано намаляване на дозата.

В литературата има съобщения за понижени нива на ламотригин при прием на ламотригин в комбинация с окскарбазепин. Обаче, в проспективно проучване при възрастни здрави доброволци при прием на дози от 200 mg ламотригин и 1 200 mg окскарбазепин, е установено, че окскарбазепин не променя метаболизма на ламотригин и ламотригин не променя метаболизма на окскарбазепин. Затова при пациенти, приемащи съпътстваща терапия с окскарбазепин, трябва да се използва схема на лечение за комбинирана терапия с ламотригин без валпроат и без индуктори на глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.2).

При проучване със здрави доброволци, едновременното приложение на фелбамат (1 200 mg два пъти дневно) с ламотригин (100 mg два пъти дневно за 10 дни) не е довело до клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на ламотригин.

На основата на ретроспективен анализ на плазмените нива при пациенти, приемали ламотригин с и без габапентин, изглежда че габапентин не променя клирънса на ламотригин.

Потенциалните взаимодействия между леветирацетам и ламотригин са изследвани чрез оценка на серумните концентрации на двете лекарства по време на плацебо-контролирани клинични изпитвания. Тези данни показват, че ламотригин не повлиява фармакокинетиката на леветирацетам и че леветирацетам не повлиява фармакокинетиката на ламотригин.

Най-ниските плазмени концентрации на ламотригин в стационарно състояние не се повлияват от съпътстващия прием на прегабалин (200 mg, 3 пъти на ден). Не са установени фармакокинетични взаимодействия между ламотригин и прегабалин.

Топирамат не предизвиква промяна в плазмените концентрации на ламотригин. Приложението на ламотригин води до 15% повишаване на концентрациите на топирамат.

В едно изпитване при пациенти с епилепсия, едновременният прием на зонизамид (200 до 400 mg/ден) с ламотригин (150 до 500 mg/ден) за 35 дни не е довел до значими ефекти върху фармакокинетиката на ламотригин.

Плазмените концентрации на ламотригин не се повлияват от съпътстващия прием на лакозамид (200,400 или 600 mg/ден) в плацебо-контролирани клинични изпитвания при пациенти с припадъци с фокално начало.

В сборен анализ на данните от три плацебо-контролирани клинични изпитвания, изследващи комбиниран прием на перампанел при пациенти с припадъци с фокално начало и първично генерализирани тонично-клонични припадъци, най-високата оценена доза перампанел (12 mg/ден) повишава клирънса на ламотригин с по-малко от 10%.

Въпреки че са съобщавани промени в плазмените концентрации на други АЕЛ, в контролираните изпитвания не е установено ламотригин да повлиява плазмените концетрации на едновременно прилаганите АЕЛ. Данните от invitro изпитвания показват, че ламотригин не

измества други АЕЛ от местата на свързването им с плазмените протеини.

Взаимодействия с други психоактивни агенти

Фармакокинетичните свойства на литий след прием на 2 g безводен литиев глюконат, приеман два пъти дневно за шест дни от 20 здрави лица, не се променят при едновременното му прилагане със 100 mg/дневно ламотригин.

Многократните перорални дози бупропион не оказват статистически значими ефекти върху фармакокинетиката на еднократна доза ламотригин при 12 лица, като е наблюдавано само леко увеличение на AUC на ламотригин глюкуронид.

При едно изпитване със здрави възрастни доброволци приемът на 15 mg оланзапин понижава AUC и Сmax на ламотригин съответно средно с 24% и 20%. Установено е, че прием на 200 mg ламотригин не повлиява фармакокинетиката на оланзапин.

Многократните перорални дози ламотригин от 400 mg дневно не оказват значим клиничен ефект върху фармакокинетиката на еднократна доза от 2 mg рисперидон при 14 здрави възрастни доброволци. След едновременен прием на рисперидон 2 mg с ламотригин, 12 от 14 доброволци съобщават за сънливост, в сравнение с 1 от 20 при самостоятелен прием на рисперидон, и нито един при самостоятелния прием на ламотригин.

В проучване при 18 възрастни пациенти с тип I биполярно разстройство, приемащи ламотригин по установената схема на дозиране (100-400 mg/дневно), дозите на арипипразол са повишени от 10 mg/дневно до таргетна доза от 30 mg/дневно за период от 7 дни, последвано от прием веднъж дневно за още 7 дни. Наблюдавано е понижение на Сmax и AUC на ламотригин със средно 10%.

Резултати от опити invitro показват, че образуването на основния метаболит на ламотригин, 2- N-глюкуронид, се инхибира минимално от съвместна инкубация с амитриптилин, бупропион, клоназепам, халоперидол или лоразепам. Резултатите от тези опити предполагат и че метаболизмът на ламотригин е малко вероятно да бъде инхибиран от клозапин, флуоксетин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон. Освен това, изследване на метаболизма на буфуралол в препарати от микрозоми от човешки черен дроб предполагат, че ламотригин не намалява клирънса на лекарствените продукти, които се елиминират предимно чрез CYP2D6.

Взаимодействия с хормонални контрацептиви

Ефект на хормоналните контрацептиви върху фармакокинетиката на ламотригин При клинично изпитване с участието на 16 жени доброволки, прием на комбиниран перорален контрацептив 30 pg етинилестрадиол/150 pg левоноргестрел е довел до приблизително двукратно повишаване на клирънса на ламотригин след псрорално приложение, имащо за резултат намаляване средно с 52% и 39% съответно на AUC и Стах на ламотригин. Серумните концентрации на ламотригин са се повишили през седмицата на неактивно лечение (включително през „седмицата без контрацептив”), като концентрациите преди дозите в края на седмицата на неактивно лечение са били средно около два пъти по-високи в сравнение с периода на едновременно прилагане на лекарствата (вж. точка 4.4). Не е необходимо адаптиране съгласно препоръчаните указания за повишаване на дозата на ламотригин на основата единствено на употребата на хормонални контрацептиви, но поддържащата доза на ламотригин в повечето случаи трябва да бъде повишена или понижена при започване или спиране приема на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.2).

Ефект на ламотригин върху фармакокинетиката на хормоналните контрацептиви При клинично изпитване с участието на 16 жени доброволки, приемът на стационарна доза от 300 mg ламотригин не е оказал ефект върху фармакокинетиката на етинилестрадиоловата съставка на комбинираната перорална контрацептивна таблетка. Установено е умерено увеличение на пероралния клирънс на съставката левоноргестрел, водещо до намаляване средно с 19% и 12% съответно на AUC и Сmax на левоноргестрел. Измерването на серумните FSH, LH и естрадиол по време на изпитването показва намаляване на супресията на овариалната хормонална дейност при някои жени, въпреки че измерването на серумния прогестерон показва, че няма хормонални данни за овулация при никоя от шестнадесетте жени. Не е изяснено въздействието на умереното повишаване на клирънса на левоноргестрел и промените в серумния FSH и LH върху овулаторната дейност на яйчника (вж. точка 4.4). Не са проучвани ефектите на ламотригин в дневни дози, различни от 300 mg, както и не са провеждани изпитвания с други хормонални лекарствени продукти.

Взаимодействия с други лекарствени продукти

В изпитване с участието на 10 мъже доброволци е установено, че рифампицин повишава клирънса и намалява времето на полуживот на ламотригин поради индукция на чернодробните ензими, отговорни за глюкуронирането. При пациенти, лекувани едновременно с рифампицин, трябва да се използва подходяща схема на лечение (вж. точка 4.2).

В изпитване при здрави доброволци лопинавир/ритонавир предизвикват приблизително двукратно понижаване на плазмените концентрации на ламотригин, вероятно чрез индуциране на глюкуронирането. При пациенти, приемащи едновременно лечение с лопинавир/ритонавир трябва да бъде използван подходящ терапевтичен режим (вж. точка 4.2).

В едно проучване при здрави възрастни доброволци, атазанавир/ритонавир (300 mg/100 mg), прилагани за 9 дни, понижават плазмените AUC и Сmax на ламотригин (еднократна доза от 100 mg) средно съответно с 32% и 6%. При пациенти, приемащи едновременно лечение с атазанавир/ритонавир трябва да бъде използван подходящ терапевтичен режим (вж. точка 4.2).

В изпитване при здрави възрастни доброволци, парацетамол 1 g (четири пъти дневно) понижава плазмените AUC и Сmin на ламотригин средно съответно с 20% и 25%.

Данни от invitro проучване показват, че ламотригин, но не и N(2)-глюкуронид метаболита, е инхибитор на Органичния транспортeр 2 (OCT 2) в потенциално клинично значими концентрации. Тези данни показват, че ламотригин е инхибитор на OCT 2 с IC50 стойност 53,8 μМ. Едновременното приложение на ламотригин с лекарствени продукти, които се елиминират през бъбреците и са субстрати на ОСТ2 (напр. метформин, габапентин и варениклин), може да доведе до повишени плазмени нива на тези лекарства.

Клиничната значимост на тези резултати не е ясно определена. Въпреки това, приложението на лекарството трябва да е с повишено внимание при пациенти, които едновременно приемат някой от тези лекарствени продукти.

Риск, свързан с антиепилептичните лекарства като пяло

Лечението на жените с детероден потенциал трябва да бъде под контрола на специалист. Лечението с антиепилептични лекарства трябва да бъде преразгледано, в случай че жената планира да забременее. При жените, лекувани за епилепсия, внезапното спиране на лечението с АЕЛ трябва да се избягва, тъй като това може да доведе до поява на припадъци със сериозни последствия върху жената и нероденото дете. Всеки път, когато е възможно, трябва да се назначава монотерапия, защото лечението с няколко АЕЛ може да бъде свързано с повишен риск от вродени малформации в сравнение с монотерапията, в зависимост от използваните антиепилептични лекарства.

Риск, свързан с ламотригин

Голямо количество данни при бременни жени, приемали ламотригин като монотерапия по време на първия триместьр от бременността (повече от 8 700) не предполага съществено покачване на риска от големи вродени малформациии, включително заешка устна и вълча паст. Проучванията при животни са показали токсичност върху развитието (вж. точка 5.3).

Ако е наложително лечение с Ламиктал по време на бременност, препоръчва се приложението на най-малката възможна терапевтична доза.

Ламотригин има слаб инхибиторен ефект върху редуктазата на дихидрофолиевата киселина, поради което може теоретично да повиши риска от ембриофетално увреждане чрез понижаване нивата на фолиева киселина. Препоръчителен е прием на фолиева киселина при планиране на бременност и в ранните периоди на бременността.

Физиологичните промени, настъпващи по време на бременност, могат да повлияят нивата на ламотригин и/или терапевтичния ефект. Има съобщения за понижаване на плазмените нива на ламотригин по време на бременност с потенциален риск от загуба на контрол върху припадъците. След раждането нивата на ламотригин могат бързо да се повишат с риск от дозосвързани нежелани реакции. Поради това серумните концентрации на ламотригин трябва да бъдат проследявани преди, по време на и след бременността, както и за кратко след раждането. При необходимост дозата трябва да бъде адаптирана, за да се поддържа серумната концентрация на ламотригин на нивото от преди бременността, или да бъде адаптирана според клиничния отговор. Освен това след раждането трябва да се следи за проява на дозосвързани нежелани реакции.

Съобщава се, че ламотригин преминава в кърмата при много различни концентрации, което води до общи нива на ламотригин при кърмачетата от приблизително 50% от майчините. Следователно при някои кърмачета серумните концентрации на ламотригин може да достигнат нива, при които се наблюдават фармакологични ефекти.

Потенциалните ползи от кърменето трябва да бъдат преценени срещу потенциалния риск от проява на нежелани реакции при кърмачето. Ако жената реши да кърми, докато е на лечение с ламотригин, кърмачето трябва да бъде проследявано за поява на нежелани реакции, като седация, обрив и слабо наддаване на тегло.

Изследванията при животни не показват неблагоприятно повлияване на фертилитета от ламотригин (вж. точка 5.3).

Тъй като съществуват индивидуални разлики в повлияването от лечението с АЕЛ, на пациентите, приемащи Ламиктал за лечение на епилепсия, се препоръчва да се консултират с лекуващия лекар относно специфични въпроси, свързани с шофирането и епилепсията.

Не са провеждани изпитвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. При две изпитвания с доброволци е установено, че ефектът на ламотригин върху фината зрителна двигателна координация, движенията на очите, равновесието и субективните седативни ефекти не се различава в сравнение с плацебо. При клинични изпитвания с ламотригин са докладвани нежелани реакции от неврологичен характер като замайване и двойно виждане. Поради тази причина преди да шофират или да работят с машини пациентите трябва първо да установят как им влияе лечението с Ламиктал.

Нежеланите лекарствени реакции за показанията епилепсия и биполярно разстройство са според данни от контролирани клинични изпитвания и друг клиничен опит и са изброени в таблицата по-долу. Категориите по честота са изведени от контролирани клинични изпитвания (монотерапия за епилепсия (обозначени с кръстче⁺) и за биполярно разстройство (обозначени със знак за параграф^ξ)). При разлика в категорията по честота между данните от клинични изпитвания при епилепсия и при биполярно разстройство е показана най-консервативната честота. Въпреки това, при липса на данни от контролирани клинични изпитвания категориите по честота са изведени от друг клиничен опит.

Възприета е следната класификация на нежеланите лекарствени реакции:

Много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до < 1/10); нечести (≥1/1 000 до < 1/100); редки (≥1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Описание на избрани нежелани реакпии

¹Хематологичните отклонения и лимфадснопатията могат да бъдат или да не бъдат свързани с медикаментозната реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) / синдрома на свръхчувствителност (вж. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и Нарушения на имунната система).

²Обрив е съобщаван като част от този синдром, известен също като DRESS. Това състояние е свързано с различни системни симптоми като повишена температура, лимфаденопатия, оток на лицето и промени в кръвната картина, функциите на черния дроб и бъбреците. Проявите на този синдром са с различна клинична тежест, като рядко могат да доведат до дисеминирана интраваскуларна коагулация и мултиорганна недостатъчност. Трябва да се има предвид, че ранните прояви на свръхчувствителност (например повишена температура, лимфаденопатия) може да са проявени и без доловимо развитие на обрив. При установяване на описаните признаци и симптоми е необходима незабавна оценка на състоянието на пациента и спиране приема на Ламиктал при липса на друга етиология за развитие на тези реакции (вж. точка 4.4).

³Тези реакции са докладвани по време на другия клиничен опит. Има съобщения, че приложението на ламотригин може да влоши състоянието на пациенти, страдащи от болестта на Паркинсон. Има отделни съобщения за поява на екстрапирамидни симптоми и хореоатетоза при пациенти без това съпътстващо заболяване.

⁴Чернодробната дисфункция обикновено се проявява във връзка с реакциите на свръхчувствителност, но в отделни случаи е наблюдавана самостоятелно.

⁵В клинични изпитвания при възрастни, кожни обриви са наблюдавани при 8-12% от пациентите, приемащи ламотригин, и при 5-6% от пациентите, приемащи плацебо. Развитието на обриви води до спиране на приема на ламотригин при 2 % от пациентите. Обривът в повечето случаи макулопапулозен, обикновено се развива през първите осем седмици от началото на лечението, като преминава след спиране на приема на Ламиктал (вж. точка 4.4).

Съобщавани са животозастрашаващи обриви, включително синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и медикаментозна реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS). В повечето случаи тези реакции преминават след спиране на приема на ламотригин. Въпреки това, при някои пациенти се развиват необратими цикатрикси, също така има редки случаи на летален изход (вж. точка 4.4).

Общият риск за поява на обрив показва силна взаимовръзка с:

• прием на високи начални дози ламотригин и превишаване на препоръчаната доза за повишаване на ламотригин (вж. точка 4.2)

• едновременно прилагане на валпроат (вж. точка 4.2).

Има съобщения за намалена костна минерална плътност, остеопения, остеопороза и фрактури при пациенти на дългосрочно лечение с ламотригин. Не е установен механизмът, по който ламотригин повлиява костния метаболизъм.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул.,Дамян Груев” № 8

1303 София

тел.: +359 2 890 34 17

уебсайт: www.bda.bg

Съобщавани са случайни предозирания с дози 10 до 20 пъти по-големи от максималната терапевтична доза, включително смъртни случаи. В резултат на предозирането се установяват симптоми, включващи нистагъм, атаксия, промени в съзнанието, генерализирани тонично- клонични гърчове (grand mal) и кома. Разширяване на QRS (забавяне на интравентрикуларната проводимост) също е наблюдавано при пациенти с предозиране. Разширяване на QRS продължителността до повече от 100 msec може да се свърже с по-тежка токсичност.

При предозиране пациентът трябва да постъпи в болнично заведение и да бъде подложен на адекватно лечение. При необходимост трябва да бъде направено лечение насочено към намаляване на резорбцията (активен въглен). По-нататъшното поведение трябва да бъде както е клинично показано. Няма опит с хемодиализата в лечението на предозирането. При шест доброволци с бъбречна недостатъчност, 20% от ламотригина са били отстранени от организма по време на 4-часовата хемодиализна сесия (вж. точка 5.2).