Darunavir Viatris 400 mg - Film-coated tablet

Дарунавир прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, е показан за употреба в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на пациенти с инфекция, причинена от човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1).

Дарунавир, прилаган едновременно с кобицистат е показан за употреба в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на инфекция, причинена от човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1) при възрастни пациенти и юноши (на възраст 12 и повече години с минимално тегло 40 kg) (вж. точка 4.2).

Дарунавир Viatris 400 mg и 800 mg таблетки може да се използва за приложение на подходящи дозови схеми за лечение на HIV-1 инфекция при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години и с тегло поне 40 kg, при които:

• досега не е прилагана антиретровирусна терапия (ART) (вж. точка 4.2);

• прилагана ART, без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (darunavir resistance associated mutations, DRV-RAMs) и със стойности на HIV-1 РНК в плазмата

  < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетки ≥ 100 клетки x 10⁶/l. При взимането на решение за започване на терапия с дарунавир при пациенти, преминали ART, употребата на дарунавир се определя чрез изследване на генотипа (вж. точки 4.2, 4.3, 4.4 и 5.1).

Лечението трябва да бъде започнато от медицински специалист с опит в лечението на HIV инфекция. След започване на лечение с дарунавир, пациентите трябва да се съветват да не променят дозата, лекарствената форма или да не прекратяват терапията без да го обсъдят с медицинския си специалист.

Профилът на взаимодействие на дарунавир зависи от това дали ритонавир или кобицистат се използва като фармакокинетичен енхансер (усилвател). Следователно, дарунавир може да има различни противопоказания и препоръки за съпътстващо лечение, в зависимост от това дали съединението е усиленано с ритонавир или кобицистат (вж. точки 4.3, 4.4 и 4.5).

Дозировка

Дарунавир Viatris трябва винаги да се прилага перорално заедно с клобицистат или ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер (усилвател) и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти. Следователно, преди започването на лечение с дарунавир, трябва да бъде направена справка с Кратката характеристика на продукта клобицистат или ритонавир. Кобицистат не е показан за употреба в схема на приложение два пъти дневно или за употреба при педиатрична популация на възраст под 12 години и с тегло под 40 kg.

Възрастни пациенти, на които не е прилагана AРT

Препоръчителната схема на приложение е 800 mg веднъж дневно, приеман с кобицистат 150 mg

въднъж дневно или с ритонавир 100 mg веднъж дневно с храна. Дарунавир Viatris 400 mg и

800 mg таблетки може да се използват за създаването на схема от 800 mg веднъж дневно.

Възрастни пациенти, на които е прилагана преди това AРT

Препоръчителната схема на прилагане е както следва:

• При пациенти, преминали ART, без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAMs)^* при които стойностите на HIV-1 РНК в плазмата са < 100 000 копия/ml и броя на CD4+ клетките е ≥ 100 клетки х 10⁶/l (вж. точка 4.1) може да бъде използвана схема 800 mg веднъж дневно с кобицистат 150 mg веднъж дневно или 100 mg ритонавир веднъж дневно, приети с храна. Таблетките Дарунавир 400 mg и 800 mg може да се използват за създаване на схема от 800 mg веднъж дневно.

• При всички останали пациенти, преминали ART, или ако няма налично изследване на генотипа на HIV-1, препоръчителната схема на приложение е 600 mg два пъти дневно със 100 mg ритонавир два пъти дневно приети с храна. Вижте Кратката характеристика на продукта Дарунавир Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg или 600 mg таблетки.

  * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

  Педиатрични пациенти, на които не е прилагана AРT (на възраст 3-17 години с минимално тегло 40 kg)

  Препоръчителната схема на прилагане е 800 mg веднъж дневно със 100 mg ритонавир веднъж дневно, приети с храна или 800 mg веднъж дневно с кобицистат 150 mg веднъж дневно, приети с храна (при юноши на възраст 12 и повече години). Дарунавир Viatris 400 mg и 800 mg таблетки може да се използват за изграждане на схемата на лечение с 800 mg веднъж дневно. Дозата на кобицистат, която трябва да се прилага с дарунавир при деца на възраст под

  12 годиини не е установена.

  Педиатрични пациенти, на които е прилагана ART (на възраст от 3 до 17 годиини сминимално тегло 40 kg)

  Дозата на кобицистат, която трябва да се прилага с дарунавир при деца под 12-годишна възраст не е установена.

  Препоръчителната схема на прилагане е както следва:

• При пациенти, преминали ART, без DRV-RAMs^*, при които стойностите на HIV-1 РНК в плазмата са < 100 000 копия/ml и броя на CD4+ клетките е ≥ 100 клетки х 10⁶/l (вж.

  точка 4.1) може да бъде използвана схема 800 mg веднъж дневно със 100 mg ритонавир веднъж дневно, приети с храна или 800 mg веднъж дневно с кобицистат 150 mg веднъж дневно, приети с храна (при юноши на възраст 12 и повече години). Дарунавир Viatris 400 mg и 800 mg таблетки може да се използват за създаване на схема от 800 mg веднъж дневно. Дозата кобицистат, който да се прилага с дарунавир при деца под 12 години, не е установена.

• При всики останали пациенти, преминали ART, или ако няма налично изследване на генотипа на HIV-1, препоръчителната схема на приложение е описана в Кратката характеристика на продукта Дарунавир Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg и 600 mg таблетки.

  * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

  Съвет при пропуснати дози

  В случай, че доза от дарунавир и/или кобицистат или ритонавир бъде пропусната в рамките на 12 часа от обичайното време за прием, пациентът трябва да бъде инструктиран да приеме колкото е възможно по-скоро с храна предписаната доза дарунавир и кобицистат или ритонавир. Ако са изминали повече от 6 часа от обичайното време за прием, пропуснатата доза не трябва да се приема и пациентът трябва да продължи по обичайната схема на приложение.

  Тази препоръка се базира на полуживот на дарунавир при наличието на кобицистат или ритонавир и на препоръчителния дозов интервал от приблизително 24 часа.

  Ако пациент повърне до 4 часа след приема на лекарството, трябва да вземе друга доза Дарунавир Viatris с кобицистат или ритонавир с храна възможно най-скоро. Ако пациент повърне повече от 4 часа след приема на лекарството, пациентът не трябва да приема друга доза Дарунавир Viatris с кобицистат или ритонавир до следващото обичайно планирано време.

  Специални популации

  Старческа възраст

  За приложението при тази популация е налична ограничена информация и затова дарунавир трябва да се прилага с повишено внимание в тази възрастова група (вж. точки 4.4 и 5.2).

  Чернодробно увреждане

  Дарунавир се метаболизира от чернодробната система. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко (Клас А по класификацията на Child-Pugh) или умерено (Kлас B по класификацията на Child-Pugh) чернодробно увреждане, но дарунавир трябва да се прилага внимателно при такива пациенти. Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тежкото чернодробно увреждане може да доведе до повишаване на експозицията на дарунавир и до влошаване на профила му на безопасност.

  Следователно, дарунавир не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Kлас C по класификацията на Child-Pugh) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

  Бъбречно увреждане

  При пациенти с бъбречно увреждане не е необходимо адаптиране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Кобицистат не е проучен при пациенти на диализа, следователно не може да се направи препоръка за използването на дарунавир/кобицистат при тези пациенти.

  Кобицистат инхибира тубулната секреция на креатинина и може да доведе до слабо повишаване на креатинина в серума и слабо понижение в креатининовия клирънс. Следователно, използването на креатининовия клирънс, като оценка на бъбречния капацитет за елиминиране, може да бъде подвеждаща. Кобицистат като фармакокинетичен усилвател на дарунавир, не трябва да се започва при пациенти с креатининов клирънс под 70 ml/min, в случай, че едновременно прилаганото средство изисква корекция на дозата, в зависимост от креатининовия клирънс: например емтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил (като фумарат, фосфат или сукцинат) или адефовир диповоксил.

  За информация относно кобицистат се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

  Педиатрична популация

  Дарунавир не трябва да се използва при деца

  • под 3 години поради съображения за безопасност (вж. точки 4.4 и 5.3) или

  • с тегло под 15 kg, тъй като дозата за тази популация не е установена при достатъчен брой пациенти (вж. точка 5.1)

  Дарунавир, приеман с кобицистат, не трябва да се използва при деца на възраст от 3 до

  11 години с тегло < 40 kg, тъй като дозата кобицистат, която трябва да се прилага при тези деца, не е установена (вж. точки 4.4 и 5.3).

  Дарунавир Viatris 400 mg и 800 mg таблетки не са подходящи за тази популация от пациенти. Налични са други лекарствени форми, вижте Кратката характеристика на продукта Дарунавир Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg и 600 mg таблетки.

  Бременност и раждане

  Не се налага корекция на дозата на дарунавир/ритонавир по време на бременност и след раждане. Дарунавир/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск (вж. точки 4.4, 4.6 и 5.2).

  Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точки 4.4 и 5.2). Затова терапия с Дарунавир/кобицистат не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с Дарунавир/кобицистат, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.4 и 4.6). Дарунавир/ритонавир може да се счита за алтернатива.

  Начин на приложение

  Пациентите трябва да се инструктират да приемат Дарунавир Viatris с клобицистат или ниска доза ритонавир до 30 минути след като приключат с храненето. Видът на храната не оказва влияние върху експозицията на дарунавир (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по класификацията на Child-Pugh).

Едновременното лечение с някой от следните лекарствени продукти поради възможността от намаляване на концентрациите на дарунавир, ритонавир и кобицистат в плазмата и възможността за липса на терапевтичен ефект (вж. точки 4.4 и 4.5):

Отнася се за дарунавир, усилен с ритонавир, или с кобицистат:

• Комбинираният продукт лопинавир/ритонавир (вж. точка 4.5).

• Мощни индуктори на CYP3A рифампицин и билкови продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum). Едновременната употреба се очаква да понижи концентрациите на дарунавир, ритонавир и кобицистат в плазмата, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и възможно развитие на резистентност (вж. точки 4.4 и 4.5).

  Отнася се за дарунавир, усилен с кобицистат, а не когато е усилен с ритонавир:

• Дарунавир, усилен с кобицистат е по-чувствителен към CYP3A индукция отколкото дарунавир, усиленн с ритонавир. Едновременното приложение със мощни индуктори на CYP3A е противопоказано, тъй като това може да намали експозицията на кобицистат и дарунавир, което води до загуба на терапевтичен ефект. Силните индуктори на CYP3A включват например карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин (вж. точки 4.4 и 4.5).

Дарунавир, усилен, както с ритонавир, или с кобицистат, инхибира елиминирането на активните вещества, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A, което води до повишена експозиция на едновременно приложения лекарствен продукт. Следователно едновременното лечение с такива лекарствени продукти, за които повешават концентрациите в плазмата са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи нежелани реакции е противопоказано (отнася се за дарунавир, потенциран, с ритонавир или с кобицистат). Тези активни вещества включват например:

• алфузозин

• амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин

• астемизол, терфенадин

• колхицин, когато се използва при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане (вж.

  точка 4.5)

• ерго производни (напр. дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин, метилергоновин)

• елбасвир/гразопревир

• цизаприд

• дапоксетин

• домперидон

• налоксегол

• луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (вж. точка 4.5)

• триазолам, мидазолам приложен перорално (за предпазните мерки при парентерално приложение на мидазолам, вж. точка 4.5)

• силденафил - когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония, аванафил

• симвастатин, ловастатин и ломитапид (вж. точка 4.5).

• тикагрелор (вж. точка 4.5)

Препоръчва се редовно оценяване на вирусологичния отговор. В случай на липса или загуба на вирусологичен отговор трябва да се извърши изследване за резистентност.

Дарунавир 400 mg и 800 mg трябва да бъде използван единствено в комбинация с клобицистат или ниска доза ритонавир като фармакокинетичен усилвател и в камбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти (вж. точка 5.2). Преди започване на лечението с дарунавир трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта за кобицистат или ритонавир.

Увеличението на дозата ритонавир спрямо препоръчителната в точка 4.2 не оказва значим ефект върху концентрациите на дарунавир. Не се препоръчва да се променя дозата на кобицистат или ритонавир.

Дарунавир се свързва предимно с алфа1-киселинния гликопротеин. Това свързване с протеини е зависимо от концентрацията, показателно за насищане на връзката. Следователно, не може да се изключи протеиново изместване от лекарствени продукти, които се свързват във висока степен с алфа1-киселинния гликопротеин (вж. точка 4.5).

Пациенти, преминали ART-прилагане веднъж дневно

Дарунавир, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир веднъж дневно при пациенти, преминали ART, не трябва да се прилага при пациенти с една или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM) или HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетките < 100 клетки x 10⁶/l (вж. точка 4.2). Комбинации с оптимизирана сновна схема (optimized background regimen, OBR), различни от ≥ 2 нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), не са проучени в тази популация. Има ограничени налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B (вж. точка 5.1).

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата на дарунавир при педиатрични пациенти на възраст под 3 години или с тегло под 15 kg (вж. точки 4.2 и 5.3).

Бременност

Дарунавир/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава възможния риск. Изисква се повишено внимание при бременни жени със съпътстващо лечение, което може допълнително да потисне експозицията на дарунавир (вж. точки 4.5 и 5.2).

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg веднъж дневно по време на втория и третия триместър води до ниска експозиция на дарунавир, с намаляване нивата на Cmin с около 90% (вж. точка 5.2). Нивото на кобицистат намалява и е възможно да не бъде постигната достатъчна степен на потенциране. Значително понижената експозиция на дарунавир може да доведе до вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекцията от майката на детето. Затова терапия с Дарунавир/кобицистат не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с Дарунавир/кобицистат, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.6). Дарунавир, приложен с ниска доза ритонавир, може да се счита за алтернатива.

Старческа възраст

Тъй като за употребата на дарунавир при пациенти на възраст 65 и повече години е налична ограничена информация, трябва да се внимава при предписването на дарунавир на пациенти в старческа възраст, което е отражение на по-голямата честота на понижена чернодробна функция и съпътстващи заболявания или друга терапия (вж. точки 4.2 и 5.2).

Тежки кожни реакции

В хода на програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,4% от пациентите се съобщава за тежки кожни реакции, които може да са придружени с висока температура и/или повишаване на стойностите на трансаминазите. Рядко (< 0,1%) се съобщава за лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) и синдром на Stevens-Johnson, а по време на постмаркетинговия опит се съобщава за токсична епидермална некролиза и остра генерализирана екзантемна пустулоза. Лечението с дарунавир/ритонавир трябва да бъде незабавно преустановено, в случай че се появят признаци или симптоми на тежки кожни реакции. Те може да включват, но без да се ограничават до

тежък обрив или обрив, придружен с висока температура, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устната кухина, конюктивит, хепатит и/или еозинофилия.

Обриви се появяват по-често при пациенти, на които е прилагано антиретровирусно лечение и които получават терапевтични схеми, съдържащи дарунавир + ралтегравир, в сравнение с пациенти, получаващи дарунавир без ралтегравир или ралтегравир без дарунавир (вж. точка 4.8).

Дарунавир съдържа сулфонамидна група. Дарунавир Viatris трябва да бъде използван внимателно при пациенти с анамнеза за алергия към сулфонамиди.

Хепатотоксичност

При употребата на дарунавир се съобщава за случаи на лекарствено индуциран хепатит (напр. остър хепатит, цитолитичен хепатит). В хода на дарунавир/ритонавир програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,5% от пациентите, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия с дарунавир ритонавир, се съобщава за случаи на хепатит. При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, включително и хроничен активен хепатит В или С, съществува повишен риск от нарушена чернодробна функция, в това число тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля прочетете съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.

Преди започване на терапия с дарунавир в комбинация с клобицистат или ниска доза ритонавир трябва да се проведат подходящи лабораторни изследвания и пациентите трябва да се проследят по време на лечението.Трябва да се предвиди често проследяване на стойностите на АСАТ/AЛАТ, при пациенти с установен хроничен хепатит, цироза или при пациенти, чиито стойности на трансаминазите са завишени преди лечението, особено през първите няколко месеца от терапията с дарунавир в комбинация с клобицистат или ниска доза ритонавир.

При наличието на данни за поява на нова или влошаване на съществуваща чернодробна дисфункция (включително клинично значимо повишаване на стойностите на чернодробните ензими и/или симптоми като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, болезненост на черния дроб, хепатомегалия) при пациенти, лекувани с дарунавир в комбинация с клобицистат или ниска доза ритонавир, трябва да се вземе своевременно решение за прекъсване или прекратяване на лечението.

Пациенти със съпътстващи заболявания

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на дарунавир не са установени при пациенти с тежки основни чернодробни нарушения и следователно е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради повишаването на концентрациите на несвързания дарунавир в плазмата, дарунавир трябва да бъде използван внимателно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Няма специални предупреждения или необходимост от коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като дарунавир и ритонавир се свързват във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е те да бъдат отстранени в значителна степен при хемодиализа или перитонеална диализа. Ето защо, не се изискват специални предпазни мерки или коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2). Кобицистат не е проучен при пациенти на диализа, затова не може да се направи препоръка за използването на дарунавир/кобицистат при тези пациенти (вж. точка 4.2).

Кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на потискане на тубулната секреция на креатинина. Това трябва да се вземе под внимание, ако дарунавир се прилага едновременно с кобицистат при пациенти, при които изчисления креатининов клирънс се използва за корекция на дозите на едновременно приложените лекарствени продукти (вж. точка 4.2 и КХП за кобицистат).

Наличните данни не са достатъчни за определяне дали едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и кобицистат се свързва с по-голям риск от бъбречни нежелани реакции в сравнение със схеми, които включват тенофовир дизопроксил без кобицистат.

Пациенти с хемофилия

Има съобщения за увеличено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартроза при пациенти, с хемофилия тип А и тип В и лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е прилаган допълнително фактор VІІІ. При повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или е започнато отново, ако е било прекъснато. Предполага се съществуването на причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Следователно пациентите, с хемофилия, трябва да бъдат предупредени за вероятността от увеличено кървене.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на стойностите на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен може да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се смята за многофакторна (включително употребата на кортикостероиди, консумацията на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесната маса), случаите на остеонекроза са съобщавани особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или продължително приложение на CART. Пациентите трябва да се посъветват да потърсят лекарска консултация ако изпитват болки в ставите, скованост на ставите или затруднения при движение.

Възпалителен синдром при имунно възстановяване

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност, към момента на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни

опортюнистични патогени, която да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено, подобни реакции са наблюдавани в рамките на първите седмици или месеци след началото на CART. Съответни примери са ринит, причинен от цитомегаловирус, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (по-рано известна като Pneumocystis carinii). Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и ако е необходимо да бъде назначено лечение. В допълнение, реактивиране на херпес симплекс и херпес зостер е наблюдавано в клинични проучвания с дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир.

В условията на имунно възстановяване сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им,

което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.8).

Взаимодействие с лекарствени продукти

Проведени са няколко проучвания за взаимодействие с дарунавир при дози, по-ниски от препоръчителните. По този начин ефектите на едновременно приложените лекарствени продукти могат да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността. За пълна информация относно взаимодействията с други лекарствени продукти вижте точка 4.5.

Фармакокинетичен усилвател и едновременно прилагани лекарства

Дарунавир има различни профили за взаимодействие в зависимост от това дали съединението е потенцирано с ритонавир или кобицистат:

• Дарунавир, усилен с кобицистат е по-чувствителен към CYP3A индукция, затова едновременната употреба на дарунавир/кобицистат и мощни индуктори на CYP3A е противопоказана (вж. точка 4.3) и не се препоръчва едновременна употреба със слаби до умерени индуктори на CYP3A (вж. точка 4.5). Едновременната употреба на дарунавир/ритонавир или дарунавир/кобицистат с лопинавир/ритонавир, рифампицин и билкови продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) е противопоказана (вж. точка 4.5).

• За разлика от ритонавир, кобицистат няма никакви индуциращи ефекти върху ензими или транспортни протеини (вж. точка 4.5). Необходимо е повишено внимание, при промяна на фармакоусилителя от ритонавир на кобицистат по време на първите две седмици от лечението с дарунавир/кобицистат, особено ако дози от всички едновременно прилагани лекарствени продукти са били титрирани или коригирани по време на употреба на ритонавир като фармакоусилвател. В тези случаи може да се наложи намаляване на дозата на едновременно прилаганото лекарство.

Приложението на ефавиренц в комбинация с потенциран дарунавир може да доведе до субоптимална Cmin на дарунавир. Ако се налага прием на ефавиренц в комбинация с дарунавир, трябва да се приложи схема дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно. Вижте Кратка характеристика на продукта Дарунавир Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg и 600 mg таблетки (вж. точка 4.5).

Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A и P-гликопротеин (P-gp; вж. точки 4.3 и 4.5).

Дарунавир Viatris съдържа натрий

Дарунавир Viatris 400 mg и 800 mg филмирани таблетки съдържа по-малко от 1 mmol натрий

(23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

Профилът на взаимодействие на дарунавир може да се различава в зависимост от това дали като фармакоусилвател се използва ритонавир или кобицистат. Следователно препоръките, дадени за едновременната употреба на дарунавир и други лекарствени продукти може да се различават в зависимост от това дали дарунавир е усилен с ритонавир или кобицистат (вж. точки 4.3 и 4.4), при промяна на фармакоусилвателя от ритонавир на кобицистат е необходимо повишено внимание по време на лечението за първи път (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир (ритонавир като фармакоусилвател)

Дарунавир и ритонавир се метаболизират от CYP3A. Лекарствените продукти, индуциращи CYP3A активността се очаква да повишат клирънса на дарунавир и ритонавир, което води до понижаване на концентрациите на тези съединения в плазмата, следователно понижаването на концентрациите на дарунавир в плазмата, води до загуба на терапевтичен ефект и възможно развитие на резистентност (вж. точки 4.3 и 4.4). Индуктори на CYP3A, които са противопоказани, включват рифампицин, жълт кантарион и лопинавир.

Едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с други лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да намали клирънса на дарунавир и ритонавир, което може да доведе до повишаване на концентрациите на дарунавир и ритонавир в плазмата. Едновременното приложение със мощни инхибитори на CYP3A4 не се препоръчва и подлежи на повишено внимание. Тези взаимодействия са описани в таблицата по-долу (напр. индинавир, азолни антимикотици като клотримазол).

Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир (кобицистат като фармакоусилвател)

Дарунавир и кобицистат се метаболизират от CYP3A и едновременното приложение с индуктори на CYP3A може да доведе до по-ниска експозиция на дарунавир в плазмата от терапевтичната. Дарунавир, усилен с кобицистат е по-чувствителен към CYP3A индукция, отколкото дарунавир, усилен с ритонавир: едновременното приложение на дарунавир/ кобицистат с лекарствени продукти, които са мощни индуктори на CYP3A (напр. жълт кантарион, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) е противопоказано (вж. точка 4.3). Едновременното приложение на дарунавир/кобицистат със слаби до умерени индуктори на CYP3A (напр. ефавиренц, етравирин, невирапин, флутиказон и бозентан) не се препоръчва (вж. таблицата на взаимодействията по-долу).

Същите препоръки са приложими за съвместното приложение със мощни инхибитори на CYP3A4, независимо от това дали дарунавир е усилен с ритонавир или с кобицистат (вж. точката по-горе).

Лекарствени продукти, които могат да се повлияят от дарунавир, усилен с ритонавир

Дарунавир и ритонавир са инхибитори на CYP3A, CYP2D6 и P-gp. Едновременното приложение на дарунавир/ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A и/или CYP2D6 или се транспортират от P-gp, може да доведе до повишена системна експозиция на тези лекарствени продукти, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект или нежелани реакции.

Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, не трябва да се прилага в комбинация с лекарствени продукти, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които увеличената системна експозиция е свързана със сериозни и/или животозастрашаващи събития (тесен терапевтичен индекс) (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на потенциран дарунавир с лекарства, които имат активен(и) метаболит(и), образуван(и) посредством CYP3A, може да доведе до намалени плазмени концентрации на тези активни метаболити, което може да доведе до загуба на техния терапевтичен ефект (вж. Таблица за взаимодействията по-долу).

Общият усилващ фармакокинетичен ефект на ритонавир се изразява в приблизително 14 пъти повишаване на системната експозиция на дарунавир, когато единична доза от 600 mg дарунавир

е приложена перорално в комбинация с ритонавир 100 mg два пъти дневно. Следователно, дарунавир трябва да бъде използван единствено в комбинация с фармакокинетичен усилвател (вж. точки 4.4 и 5.2).

Клинично проучване, при което е използвана комбинация от лекарствени продукти, които се метаболизират от цитохром CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, демонстрира повишение на активността на CYP2C9 и CYP2C19 и инхибиране на активността на CYP2D6 в присъствието на дарунавир/ритонавир, което вероятно се дължи на наличието на ниска доза ритонавир.

Едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2D6 (като флекаинид, пропафенон, метопролол), може да доведе до повишаване на концентрациите на тези лекарствени продукти в плазмата, което може да засили или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C9 (като варфарин) и CYP2C19 (като метадон), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което може да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.

Въпреки че ефектът върху CYP2C8 е проучен само in vitro, едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C8 (като паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което може да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.

Ритонавир инхибира транспортерите P-гликопротеини OATP1B1 и OATP1B3, и едновременното приложение със субстрати на тези транспортери може да доведе до повишаване на концентрациите на тези съединения в плазмата (напр. дабигатран етексилат, дигоксин, статини и бозентан, виж таблицата за взаимодействията по-долу).

Лекарствени продукти, които може да бъдат повлияни от дарунавир, усилен с кобицистат

Препоръките за дарунавир, усилен с ритонавир, са подобни на препоръките за дарунавир, усилен с кобицистат по отношение на субстратите на CYP3A4, CYP2D6, P-гликопротеин, OATP1B1 и OATP1B3 (вж. противопоказания и препоръки, представени по-горе). Кобицистат 150 mg, приложен с дарунавир 800 mg веднъж дневно подобрява фармакокинетичните параметри на дарунавир по съпоставим начин с тези на ритонавир (вж. точка 5.2).

За разлика от ритонавир, кобицистат не индуцира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. За допълнителна информация относно кобицистат, се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

Таблица на взаимодействията

Проучвания за взаимодействия за провеждани само при възрастни.

Няколко проучвания за лекарствени взаимодействия (отбелязани с ^# в таблицата по-долу) са проведени с по-ниски от препоръчваните дози дарунавир или с различна схема на приложение (вж. точка 4.2 Дозировка). По този начин ефектите върху едновременно прилаганите лекарствени продукти може да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността.

Профилът на взаимодействие на дарунавир зависи от това дали, като фармакокинетичен усилвател се използва ритонавир или кобицистат. Следователно препоръките за едновремено лечение с дарунавир може да бъдат различни в зависимост дали съединението е усилено с ритонавир или с кобицистат. Нито едно от проучванията за лекарствени взаимодействия,

представени в таблицата по-долу не е провеждано с дарунавир, усилен с кобицистат. Важат същите препоръки, освен ако изрично не е посочено. За допълнителна информация относно кобицистат, се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

В таблицата по-долу са изброени взаимодействията между дарунавир/ритонавир и антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продукти.

Посоката на стрелката за всеки фармакокинетичен параметър се основава на 90% доверителен интервал на геометричното средно съотношение, което е в рамките на (↔), под (↓) или над (↑) диапазона 80-125% (“неустановено” с “ND”).

В таблицата по-долу е посочен специфичният фармакокинетичен усилвател, когато препоръките се различават. В случай, че препоръката за дарунавир, когато се прилага едновременно с ниска доза ритонавир или кобицистат е една и съща, се използва терминът "усилен дарунавир”.

Списъкът с примери на взаимодействия от типа лекарство-лекарство по-долу не е изчерпателен и следователно трябва да се направи справка с продуктовата информация на всички лекарствени продукти, които се прилагат едновременно с дарунавир, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и специфичните действия, които трябва да се предприемат по отношение на едновременното приложение.

точка 4.2 Дозировка).

‡ Проучването е проведено с тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg веднъж дневно.

Бременност

По правило когато се взема решение за използване на антиретровирусни средства за лечение на HIV инфекция при бременни жени и впоследствие за намаляване на риска от предаване на HIV по вертикален път на новороденото, трябва да се вземат под внимание данните от проучванията с животни, както и клиничният опит при бременни жени.

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания с дарунавир при бременни жени след раждането. Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точка 5.2), което може да бъде свързано с повишен риск от неуспех на лечението и повишен риск от предаване на HIV на детето. Лечение с Дарунавир/кобицистат не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с Дарунавир/кобицистат, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.4).

Дарунавир, приложен съвместно с ниска доза ритонавир, трябва да се използва по време на бременност единствено, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск.

Кърмене

Не е известно дали дарунавир се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват, че дарунавир се екскретира в млякото и при високи стойности (1 000 mg/kg/дневно) води до токсичност в потомството.

Поради потенциала от нежелани реакции при кърмачета, жените трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако приемат дарунавир.

За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.

Фертилитет

Няма данни за ефекта на дарунавир върху фертилитета при хора. При приложение на дарунавир при плъхове не се наблюдава ефект върху чифтосването или фертилитета (вж. точка 5.3).

Дарунавир в комбинация с ритонавир не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при някои пациенти, чиито лечебни схеми включват дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се съобщава за замаяност и това трябва да се има предвид, когато се обсъжда способността на пациента да шофира или да работи с машини (вж. точка 4.8).

Резюме на профила на безопасност

В хода на програмата за клинично разработване (N=2 613 лекувани досега пациенти, които са започнали терапия с дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно), при 51,3% от

пациентите се появява минимум една нежелана реакция. Общата средна продължителност на лечението е 95,3 седмици. Най-честите нежелани реакции, съобщавани в клинични проучвания и спонтанни съобщения са диария, гадене, обрив, главоболие и повръщане. Най-често наблюдаваните сериозни реакции са остра бъбречна недостатъчност, инфаркт на миокарда, възпалителен синдром при имунно възстановяване, тромбоцитопения, остеонекроза, диария, хепатит и пирексия.

В анализ на седмица 96 профилът на безопасност на дарунавир /ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, прилагани при нелекувани досега пациенти, е подобен на този, който се наблюдава при дарунавир /ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, прилагани при вече лекувани пациенти, с изключение на гаденето, което се наблюдава по-често при нелекувани досега пациенти.

Гаденето преминава с лека интензивност. В анализ на седмица 192 при нелекувани досега пациенти, при които средната продължителност на лечението с дарунавир /ритонавир 800/100 mg веднъж дневно е 162,5 седмици, не са установени нови данни за безопасността.

По време на Фаза III клинично проучване GS-US-216-130 с дарунавир/кобицистат (N=313 нелекувани и лекувани пациенти), 66,5% от пациентите са получили поне една нежелана реакция. Средната продължителност на лечението е била 58,4 седмици. Най-честите нежелани реакции са диария (28%), гадене (23%) и обрив (16%). Сериозни нежелани реакции са захарен диабет, (лекарствена) свръхчувствителност, възпалителен синдром при имунно възстановяване, обрив и повръщане.

За допълнителна информация относно кобицистат, се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са представени по системо-органни класове (SOC) и категория по честота. Във всяка категория по честота, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нежелани реакции, наблюдавани с дарунавир/ритонавир в клинични изпитвания и в постмаркетинговия период

§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.

Нежелани реакции, наблюдавани с дарунавир/кобицистат при възрастни пациенти

* тези нежелани лекарствени реакции не са съобщени при клинични проучвания с дарунавир/кобицистат, но са отбелязани при лечение с дарунавир/ритонавир и може също да се очакват и при дарунавир/кобицистат.

§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.

Описание на избрани нежелани реакции

Обрив

В проведените клинични проучвания обривите са предимно леки до умерени, често се появяват през първите 4 седмици от лечението и изчезват с продължаване приема на лекарството. За случаи на тежки кожни реакции вижте предупрежденията в точка 4.4. В клинично проучване с една група, оценяващо дуранавир 800 mg веднъж дневно в комбинация с кобицистат 150 mg веднъж дневно и други антиретровирусни средства, 2,2% от пациентите са прекъснали лечението поради обрив.

По време на програмата за клинично разработване на ралтегравир, прилаган при лекувани досега пациенти, независимо от причинно-следствената връзка, обрив е наблюдаван по-често при терапевтични схеми, съдържащи дарунавир + ралтегравир, в сравнение със съдържащите дарунавир без ралтегравир или ралтегравир без дарунавир. Обрив, считан от изследователя за свързан с лекарството, настъпва с подобна честота. Експозиционно-коригираната честота на обрива (при всички причинно-следствени връзки) е съответно 10,9, 4,2 и 3,8 на

100 пациентогодини (ПГ), а свързаната с лекарството честота на обрива е съответно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПГ. Обривите, наблюдавани в клинични проучвания, са леки до умерени по тежест и не водят до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на стойностите на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Нарушения на мускулно-скелетната система

Увеличена креатин фосфокиназа (CPK), миалгия, миозит и рядко рабдомиолиза се съобщават при употребата на протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTI.

Съобщени са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължително приложение на CART. Честотата на тези случаи е неизвестна (вж. точка 4.4).

Възпалителен синдром при имунно възстановяване

При пациенти, инфектирани с вируса на HIV, с тежка имунна недостатъчност, в момента на започване на CART, може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да възникнат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Кървене при пациенти с хемофилия

Има съобщения за увеличено спонтанно кървене при пациенти, страдащи от хемофилия, които получават антиретровирусни протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Оценката на безопасността на дарунавир с ритонавир при педиатрични пациенти е направена на базата на 48-седмичен анализ на данните за безопасност от три Фаза ІІ проучвания. Оценени са следните популации пациенти (вж. точка 5.1):

• 80 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана прилагана ART, на възраст от 6 до 17 години и с минимално тегло 20 kg, които са приемали дарунавир таблетки с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.

• 21 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 3 до < 6 години и телесно тегло между 10 и < 20 kg (16 участници с тегло от 15 kg до 20 kg), които са приемали дарунавир перорална суспензия с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.

• 12 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до 17 години и с минимално тегло 40 kg, които са получавали дарунавир таблетки с ниска доза ритонавир веднъж дневно в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 5.1).

Като цяло профилът на безопасност при тези педиатрични пациенти е подобен на профила, наблюдаван при популацията от възрастни.

Оценката на безопасността на дарунавир с кобицистат при педиатрични пациенти е извършена при юноши на възраст от 12 до под 18 години с минимално тегло 40 kg в клиничното изпитване GS-US-216-0128 (лекувани преди това, с вирусна супресия, N=7). Анализите на безопасността в това проучване при юноши не установяват нови проблеми с безопасността в сравнение с известния профил на безопасност на дарунавир и кобицистат при възрастни.

Други специални популации

Пациенти, едновременно-инфектирани с вируса на хепатит В и/или вируса на хепатит С

От 1 968 лекувани преди това пациенти, получаващи дарунавир, прилаган заедно с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, 236 са били инфектирани едновременно и с хепатит В или С. При инфектираните и с хепатит пациенти има по-голяма вероятност за повишаване на чернодробните трансаминази в началото и по време на лечението, отколкото при пациентите

без хроничен вирусен хепатит (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Опитът от остро предозиране с дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, при хора е ограничен. Единични дози до 3 200 mg дарунавир под формата на перорален разтвор самостоятелно и до 1 600 mg дарунавир под форма на таблетки в комбинация с ритонавир, са прилагани на здрави доброволци без появата на неблагоприятни симптоматични ефекти.

Няма специфичен антидот при предозиране с дарунавир. Лечението на предозиране с дарунавир се състои от общи поддържащи мерки, включително контрол на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента. Тъй като дарунавир се свързва във висока степен с протеини, е малко вероятно диализата да бъде от полза за значително отстраняване на активното вещество.