AYVAKYT 50 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - AYVAKYT 50 mg
Неоперабилен или метастатичен гастроинтестинален стромален тумор (ГИСТ)
AYVAKYT е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с неоперабилни или метастатични гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ), при който има D842V мутация на рецептор алфа на тромбоцитния растежен фактор (PDGFRA).
Авансирала системна мастоцитоза (AdvSM)
AYVAKYT е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с агресивна системна мастоцитоза (ASM), системна мастоцитоза със свързана хематологична неоплазма (SM-AHN) или мастоцитна левкемия (MCL), след поне една системна терапия.
Индолентна системна мастоцитоза (ISM)
AYVAKYT е показан за лечението на възрастни пациенти с индолентна системна мастоцитоза (ISM), с умерено тежки до тежки симптоми, при които не се постига задоволителен контрол със симптоматично лечение (вж. точка 5.1).
Терапията трябва да се започне от медицински специалист с опит в диагностицирането и лечението на заболявания, за които е показан авапритиниб (вж. точка 4.1).
Дозировка
Неоперабилен или метастатичен ГИСТ
При ГИСТ препоръчителната начална доза авапритиниб е 300 mg перорално веднъж дневно на празен стомах (вж. Начин на приложение). Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност.
Изборът на пациенти за лечение на неоперабилен или метастатичен ГИСТ, при който има PDGFRA D842V мутация, трябва да се основава на валидиран тест.
Трябва да се избягва съпътстващо приложение на авапритиниб със силни или умерени инхибитори на CYP3A. Ако не може да се избегне съпътстващо приложение с умерен инхибитор на CYP3A, началната доза на авапритиниб трябва да бъде намалена от 300 mg на 100 mg перорално веднъж дневно (вж. точка 4.5).
Авансирала системна мастоцитоза
При AdvSM препоръчителната начална доза авапритиниб е 200 mg перорално веднъж дневно на празен стомах (вж. Начин на приложение). Тази доза 200 mg веднъж дневно също така е максималната препоръчителна доза, която пациенти с AdvSM не трябва да надвишават.
Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност.
Лечение с авапритиниб не е препоръчително при пациенти с брой тромбоцити < 50 x 109/l (вж. Таблица 2 и точка 4.4)
Трябва да се избягва съпътстващо приложение на авапритиниб със силни или умерени инхибитори на CYP3A. Ако не може да се избегне съпътстващо приложение с умерен инхибитор на CYP3A, началната доза на авапритиниб трябва да бъде намалена от 200 mg на 50 mg перорално веднъж дневно (вж. точка 4.5).
Индолентна системна мастоцитоза
При ISM препоръчителната доза авапритиниб е 25 mg перорално веднъж дневно на празен стомах (вж. Начин на приложение). Тази доза 25 mg веднъж дневно е също максималната препоръчителна доза, която не трябва да бъде надвишавана при пациенти с ISM. Лечението на ISM трябва да продължи до прогресия на заболяването или възникване на неприемлива токсичност.
Съпътстващата употреба на авапритиниб със силни или умерени инхибитори на CYP3A трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Корекции на дозата при нежелани реакции
Независимо от показанието може да се обмисли прекъсване на лечението със или без намаляване на дозата, за да се овладеят нежеланите реакции въз основа на тежестта и клиничната картина.
Дозата трябва да се коригира според препоръките въз основа на безопасността и поносимостта.
Намаляване и корекции на дозата при нежелани реакции се препоръчват при пациенти с ГИСТ, AdvSM или ISM и са представени в Таблици 1 и 2.
Таблица 1. Препоръчително намаляване на дозата AYVAKYT при нежелани реакции
| Намаляване на дозата | ГИСТ (начална доза300 mg) | AdvSM (начална доза200 mg) | ISM (начална доза25 mg)* |
| Първо | 200 mg веднъж дневно | 100 mg веднъж дневно | 25 mg през ден |
| Второ | 100 mg веднъж дневно | 50 mg веднъж дневно | - |
| Трето | - | 25 mg веднъж дневно | - |
* пациентите с ISM, за които е необходимо понижаване на дозата под 25 mg през ден, трябва да спрат лечението.
Таблица 2. Препоръчителни корекции на дозата AYVAKYT при нежелани реакции
| Нежелана реакция | Тежест* | Корекция на дозата |
| Пациенти с ГИСТ, AdvSM или ISM | ||
| Интракраниална хеморагия(вж. точка 4.4) | Всички степени | Окончателно прекратете приложението на AYVAKYT. |
| Когнитивни ефекти** (вж. точка 4.4) | Степен 1 | Продължете със същата доза, намалете дозата или прекъснете до подобряванедо изходното ниво или |
| отзвучаване. Възобновете при същата доза или при намалена доза. | ||
| Степен 2 или степен 3 | Прекъснете терапията до подобрение до изходното ниво, степен 1 или отзвучаване. Възобновете при същата доза или принамалена доза. | |
| Степен 4 | Окончателно прекратете приложението на AYVAKYT. | |
| Други нежелани реакции (вж. също точка 4.4 и точка 4.8) | Степен 3 или степен 4 | Прекъснете лечението до постигане на степен по-малка или равна на 2.Възобновете при същата дозаили намалена доза, ако е оправдано. |
| Пациенти с AdvSM | ||
| Тромбоцитопения(вж. точка 4.4) | По-малко от 50 x 109/l | Прекъснете приложението, докато броят на тромбоцитите стане≥ 50 x 109/l, след което възобновете при намалена доза (вж. Таблица 1). Ако броят на тромбоцитите не се възстанови над 50 x 109/l, обмислете лечение завъзстановяване на броя на тромбоцитите. |
* Тежестта на нежеланите реакции, оценена според Общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute, NCI) версия 4.03 и 5.0
** Нежелани реакции с влияние върху дейностите от ежедневието (Activities of Daily Living, ADL) за нежелани реакции от степен 2 или по-висока
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза авапритиниб, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза, освен ако следващата планирана доза не е в рамките на 8 часа (вж. Метод на приложение). Ако дозата не е приета и до следващата доза остават по-малко от 8 часа, тогава тази доза трябва да се пропусне и пациентът трябва да възобнови лечението със следващата планирана доза.
Ако се появи повръщане след прием на доза авапритиниб, пациентът не трябва да взема допълнителна доза, а да продължи със следващата планирана доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти на възраст 65 години и повече (вж. точка 5.2). Клиничните данни при пациентите с ISM на възраст 75 и повече тодини са ограничени (вж. точка 5.1).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин в горната граница на нормата [ГГН] и аспартат аминотрансфераза (АСАТ) >ГГН или общ билирубин над 1 до 1,5 пъти горната граница на нормата и всяка стойност на АСАТ) и
умерено чернодробно увреждане (общ билирубин >1,5 до 3,0 пъти ГГН и всяка стойност на АСАТ). За пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) се препоръчва променена начална доза авапритиниб. Началната доза авапритиниб трябва да се понижи от 300 mg на 200 mg перорално веднъж дневно за пациенти с ГИСТ, от 200 mg на
100 mg перорално веднъж дневно за пациенти с AdvSM и от 25 mg перорално веднъж дневно на
25 mg перорално през ден за пациенти с ISM (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко и умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLcr] 30-89 ml/min, изчислен по Cockcroft-Gault). Авапритиниб не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr 15-29 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност (ClLcr <15 ml/min), поради това употребата му при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност не може да бъде препоръчана (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на AYVAKYT при деца на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
AYVAKYT е за перорално приложение.
Таблетките трябва да се приемат на празен стомах поне 1 час преди или поне 2 часа след хранене (вж. точка 5.2).
Пациентите трябва да гълтат таблетките цели с чаша вода.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хеморагии
Авапритиниб се свързва с повишена честота на хеморагични нежелани реакции, включително сериозни и тежки нежелани реакции като стомашно-чревни кръвоизливи, интракраниална хеморагия при пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ или AdvSM. Стомашно-чревните хеморагични нежелани реакции са най-често съобщаваните хеморагични нежелани реакции по време на лечение с авапритиниб на неоперабилен или метастатичен ГИСТ, като също така има прояви на чернодробна и туморна хеморагия при пациенти с ГИСТ (вж.
точка 4.8).
Рутинното наблюдение за хеморагични нежелани реакции при пациенти с ГИСТ или AdvSM трябва да включва физикален преглед. Трябва да има проследяване на пълната кръвна картина, включително на тромбоцитите, и коагулационните параметри при пациенти с ГИСТ или AdvSM, особено при пациенти със състояния, предразполагащи към кървене, и при тези, лекувани с антикоагуланти (напр. варфарин и фенпрокумон) или други съпътстващи лекарствени продукти, които повишават риска от кървене.
Интракраниални хеморагии
При пациенти с ГИСТ или AdvSM, получавали авапритиниб, се появява нежеланата реакция интракраниална хеморагия.
Преди започване на авапритиниб във всякаква доза рискът от интракраниална хеморагия трябва да се обмисли внимателно при пациенти с потенциално повишен риск, включително тези с анамнеза за васкуларна аневризма, интракраниална хеморагия, мозъчно-съдов инцидент в рамките на предходната година, съпътстваща употреба на антикоагуланти или тромбоцитопения.
Пациентите, които развият клинично значими неврологични признаци и симптоми (напр. силно главоболие, проблеми със зрението, сънливост и/или фокална слабост) по време на лечението с авапритиниб, трябва да прекъснат приема на авапритиниб и да информират незабавно своя медицински специалист. По преценка на лекаря въз основа на тежестта и клиничната картина може да се извърши образно изследване на мозъка чрез ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) или компютърна томография (КT).
При пациенти с наблюдавана интракраниална хеморагия по време на лечението с авапритиниб при всяко показание, независимо от степента на тежест, приемът на авапритиниб трябва да бъде окончателно прекратен (вж. точка 4.2).
Неоперабилен или метастатичен ГИСТ
Има съобщения за случаи на сериозна нежелана реакция – интракраниална хеморагия при пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ, получаващи авапритиниб (вж. точка 4.8). Точният механизъм е неизвестен.
Липсва опит от клинични проучвания с използване на авапритиниб при пациенти с мозъчни метастази.
Авансирала системна мастоцитоза
Има съобщения за случаи на сериозна нежелана реакция – интракраниална хеморагия при пациенти с AdvSM, получаващи авапритиниб (вж. точка 4.8). Точният механизъм е неизвестен. Честотата на интракраниална хеморагия е по-висока при пациенти с брой на тромбоцитите
<50 x 109/l и при пациенти с начална доза ≥300 mg.
Предвид горепосоченото трябва да се направи изследване на броя на тромбоцитите преди започване на терапията. Употребата на авапритиниб не е препоръчителна при пациенти с брой на тромбоцитите <50 x 109/l. След започване на лечението броят на тромбоцитите трябва да се проследява на всеки 2 седмици през първите 8 седмици независимо от броя на тромбоцитите на изходното ниво. След 8 седмици на лечение проследявайте броя на тромбоцитите на всеки 2 седмици (или по-често, ако е клинично показано), ако стойностите са по-ниски от 75 x 109/l; на всеки 4 седмици, ако стойностите са между 75 и 100 x 109/l, и когато е клинично показано, ако стойностите са по-високи от 100 x 109/l.
Когато броят на тромбоцитите е <50 x 109/l, временно прекъснете авапритиниб. Може да се наложи да се предприемат мерки за поддържане на броя на тромбоцитите в норма и трябва да се спазва препоръчителната корекция на дозата според Таблица 2 (вж. точка 4.2).
Тромбоцитопенията като цяло е обратима чрез намаляване или прекъсване на авапритиниб в клиничните проучвания. Максималната доза при пациенти с AdvSM не трябва да надвишава 200 mg веднъж дневно.
Когнитивни ефекти
Когнитивни ефекти като нарушение на паметта, когнитивно разстройство, състояние на обърканост и енцефалопатия могат да възникнат при пациенти, получаващи авапритиниб (вж. точка 4.8). Механизмът на когнитивните ефекти не е известен.
Препоръчва се пациентите с ГИСТ или AdvSM да бъдат клинично проследявани за признаци и симптоми на когнитивни събития като ново или засилено влошаване на паметта, обърканост и/или затруднения в когнитивното функциониране. Пациентите с ГИСТ или AdvSM трябва да
уведомят незабавно своя медицински специалист, ако се появят нови или влошаващи се когнитивни симптоми.
При пациенти с ГИСТ или AdvSM с наблюдавани когнитивни ефекти, свързани с лечението с авапритиниб, трябва да се спазва препоръчителната корекция на дозата в Таблица 2 (вж. точка 4.2). В клинични проучвания, проведени при пациенти с ГИСТ и AdvSM, при намаляване или прекъсване на дозата настъпва подобрение на когнитивните ефекти степен ≥2 в сравнение с неприлагането на мерки.
При пациенти с ISM когнитивните ефекти могат да бъдат един от симптомите на заболяването. Пациентите с ISM трябва да уведомят своя медицински специалист, ако получат нови или влошаващи се когнитивни симптоми.
Задържане на течности
Съобщава се за случаи на задържане на течности, включително тежки случаи на локализиран оток (лицев, периорбитален, периферен оток и/или плеврален излив) или генерализирани отоци, като най-ниската категория по честота е „чести“ при пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ, които приемат авапритиниб. Други локализирани отоци (ларингеален оток и/или перикарден излив) се съобщават като „нечести“ (вж. точка 4.8).
При пациенти с AdvSM се наблюдават локализиран (лицев, периорбитален, периферен, белодробен оток, перикарден и/или плеврален излив) или генерализиран оток и асцит най-малко с категория по честота „чести“ (вж. точка 4.8). Други локализирани отоци (ларингеален оток) се съобщават като „нечести“.
Поради това се препоръчва пациентите с ГИСТ или AdvSM да бъдат оценявани за тези нежелани реакции, включително редовна оценка на теглото и респираторните симптоми. Трябва да се изследват внимателно за неочаквано бързо наддаване на тегло или респираторни симптоми, които показват задържане на течности, и да се предприемат подходящи поддържащи грижи и терапевтични мерки, например диуретици. При пациенти с ГИСТ или AdvSM с асцит е препоръчително да се оцени етиологията му.
При пациенти с ISM се съобщава за локализирани (периферни, лицеви) отоци с категория на честота най-малко „чести“ (вж. точка 4.8).
Удължаване на QT интервала
Наблюдавано е удължаване на QT интервала при пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ и AdvSM, лекувани с авапритиниб в клинични проучвания (вж. точка 4.8 и 5.1).
Удължаването на QT интервала може да индуцира повишен риск от вентрикуларни аритмии, включително torsade de pointes.
Авапритиниб трябва да се използва внимателно при пациенти с GIST или AdvSM с известно удължаване на QT интервала или с риск от удължаване на QT интервала (напр. поради съпътстващи лекарствени продукти, съществуващо сърдечно заболяване и/или електролитни нарушения). Трябва да се избягва съпътстващо приложение със силни или умерени инхибитори на СУР3А4 поради повишен риск от нежелани реакции, включително удължаване на QT интервала и свързаните с това аритмии (вж. точка 4.5). Ако не може да се избегне съпътстващото приложение на умерени инхибитори на CYP3A4, вижте точка 4.2 за указания за корекция на дозата.
При пациенти с ГИСТ или AdvSM трябва да се има предвид оценяване на QT интервала чрез електрокардиограма (ЕКГ), ако авапритиниб се приема едновременно с лекарствени продукти, които могат да удължават QT интервала.
При пациенти с ISM трябва да се има предвид оценяването на QT интервала чрез ЕКГ, особено при пациенти със съпътстващи фактори, които могат да удължават QT интервала (напр. възраст, съществуващи нарушения на сърдечния ритъм и т.н.).
Стомашно-чревни нарушения
Диария, гадене и повръщане са най-често съобщаваните стомашно-чревни нежелани реакции при пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ и AdvSM (вж. точка 4.8). Пациенти с ГИСТ или AdvSM с диария, гадене и повръщане трябва да бъдат оценявани, за да се изключат свързани с болестта етиологии. Поддържащите грижи при стомашно-чревни нежелани реакции, изискващи лечение, могат да включват лекарствени продукти с антиеметични, антидиарични или антиацидни свойства.
Статусът по отношение на хидратацията на пациентите с ГИСТ или AdvSM, които получат стомашно-чревни нежелани реакции, трябва да се следи внимателно и пациентите да се лекуват според стандартната клинична практика.
Лабораторни изследвания
Лечението с авапритиниб при пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ и AdvSM е свързано с анемия, неутропения и/или тромбоцитопения. По време на лечението с авапритиниб трябва редовно да се прави пълна кръвна картина при пациенти с ГИСТ или AdvSM. Вижте също интракраниални хеморагии по-горе в тази точка и в точка 4.8.
Лечението с авапритиниб при пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ и AdvSM е свързано с повишение на билирубина и чернодробните трансаминази (вж. точка 4.8).
Чернодробната функция (трансаминази и билирубин) трябва да се следи редовно при пациенти, с ГИСТ или AdvSM, получаващи авапритиниб.
Инхибитори и индуктори на CYP3A4
Трябва да се избягва едновременното приложение със силни или умерени инхибитори на CYP3A, тъй като това може да повиши плазмената концентрация на авапритиниб (вж. точки 4.2 и 4.5).
Трябва да се избягва едновременното приложение със силни или умерени индуктори на CYP3A, тъй като това може да понижи плазмените концентрации на авапритиниб (вж. точка 4.5).
Реакция на фоточувствителност
Излагането на пряка слънчева светлина трябва да се избягва или свежда до минимум поради риска от фототоксичност, свързан с авапритиниб. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да прилагат мерки като защитно облекло и слънцезащитни продукти с висок фактор на слънцезащита (sun protection factor, SPF).
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Активни вещества, които могат да имат ефект върху авапритиниб
Силни и умерени инхибитори на CYP3A
Едновременното приложение на авапритиниб със силен инхибитор на CYP3A повишава плазмените концентрации на авапритиниб и може да доведе до увеличение на нежеланите
реакции. Едновременното приложение на итраконазол (200 mg два пъти дневно в Ден 1, последвано от 200 mg веднъж дневно в продължение на 13 дни) с единична доза 200 mg авапритиниб на Ден 4 при здрави участници, повишава Cmax 1,4 пъти и AUC0-inf 4,2 пъти спрямо доза 200 mg авапритиниб, прилаган самостоятелно.
Трябва да се избягва съпътстващото приложение на авапритиниб със силни или умерени инхибитори на CYP3A (като антимикотици, включително кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; някои макролиди като еритромицин, кларитромицин и телитромицин; активни вещества за лечение на инфекции с човешки имунодефицитен вирус/синдром на придобита имунна недостатъчност (HIV/СПИН) като кобицистат, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; както и кониваптан за хипонатриемия и боцепревир за лечение на хепатит), включително грейпфрут или сок от грейпфрут). Ако не може да се избегне съпътстващото приложение с умерен инхибитор на CYP3A, началната доза на авапритиниб трябва да бъде намалена от 300 mg на 100 mg перорално веднъж дневно при пациенти с ГИСТ и от 200 mg на 50 mg перорално веднъж дневно при пациенти с AdvSM. При пациенти с ISM трябва да се избягва съпътстващата употреба на авапритиниб със силни или умерени инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.2 и 4.4).
Силни и умерени индуктори на CYP3A
Едновременното приложение на авапритиниб със силен индуктор на CYP3A намалява плазмените концентрации на авапритиниб и може да доведе до намаляване на ефикасността на авапритиниб. Едновременното приложение на рифампицин (600 mg веднъж дневно в продължение на 18 дни) с единична доза 400 mg авапритиниб в Ден 9 при здрави участници повишава Cmax със 74% и AUC0-inf с 92% спрямо доза 400 mg авапритиниб, прилаган самостоятелно.
Едновременното приложение на авапритиниб със силни и умерени индуктори на CYP3A (напр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон, босентан, ефавиренц, етравирин, модафинил, дабрафениб, нафцилин или Hypericum perforatum, известен също като жълт кантарион) трябва да се избягва.
Ефект на авапритиниб върху други активни вещества
Едновременното приложение на авапритиниб 300 mg веднъж дневно с перорален мидазолам повишава AUC и Cmax на мидазолам съответно с 51% и 20%. Тези резултати показват, че авапритиниб 300 mg веднъж дневно е слаб инхибитор на CYP3A. Физиологично обосновани фармакокинетични симулации прогнозират, че авапритиниб не е инхибитор на CYP3A в дози от 200 mg веднъж дневно и по-ниски. Следователно трябва да се подхожда с повишено внимание при едновременно приложение на авапритиниб 300 mg веднъж дневно със субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс, тъй като плазмените им концентрации могат да се повишат.
Авапритиниб е инхибитор на P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K и BSEP in vitro. Поради това авапритиниб има потенциала да промени концентрациите на прилаганите едновременно субстрати на тези транспортери.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че авапритиниб може да причини увреждане на плода (вж. точка 5.3).
Статусът по отношение на бременност при жените с репродуктивен потенциал трябва да бъде проверен преди започване на лечение с AYVAKYT.
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за 6 седмици след последната доза AYVAKYT. Мъжете, чиито партньорки са с детероден потенциал, трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 2 седмици след последната доза AYVAKYT.
Пациентките трябва да бъдат посъветвани да се свържат незабавно със своя медицински специалист, ако забременеят или ако имат съмнение за бременност, докато приемат AYVAKYT.
Бременност
Липсват данни от употребата на авапритиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
AYVAKYT не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Ако AYVAKYT се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема AYVAKYT, тя трябва да бъде уведомена за потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали авапритиниб/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с AYVAKYT и в продължение на
2 седмици след последната доза. Фертилитет
Липсват данни за ефекта на AYVAKYT върху фертилитета при хора. На базата на неклинични находки при животни фертилитетът на мъжете и на жените може да бъде увреден от лечението с авапритиниб (вж. точка 5.3).
AYVAKYT може да причини нежелани реакции като когнитивни ефекти, които могат да повлияят способността за шофиране и работа с машини.
Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциала за нежелани реакции, които засягат способността им да се концентрират и реагират. Пациентите, които получат такива нежелани реакции, трябва да внимават особено при шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Базата данни за безопасност включва общо 585 пациенти с ГИСТ (всички дози), от които
550 пациенти са получавали авапритиниб при начална доза 300 mg или 400 mg, 193 пациенти, включени в проучвания за AdvSM (всички дози), от които 126 пациенти, получавали авапритиниб при начална доза 200 mg, и 246 пациенти с ISM (дози 25 mg – 100 mg), от които 141 пациенти са получавали авапритиниб при препоръчителната доза 25 mg в Част 2, основната част на проучването PIONEER (вж. точка 5.1).
Неоперабилен или метастатичен ГИСТ
Най-честите нежелани реакции от всякаква степен по време на лечение с авапритиниб при начална доза 300 mg или 400 mg са гадене (45%), умора (40%), анемия (39%), периорбитален
оток (33%), оток на лицето (27%), хипербилирубинемия (28%), диария (26%), повръщане (24%), периферен оток (23%), увеличено сълзене (22%), намален апетит (21%) и нарушение на паметта (20%).
Сериозни нежелани реакции са наблюдавани при 23% от пациентите, приемащи авапритиниб. Най-честите сериозни нежелани реакции по време на лечението с авапритиниб са анемия (6%) и плеврален излив (1%).
Най-честите нежелани реакции, водещи до окончателно прекратяване на лечението, са умора, енцефалопатия и интракраниална хеморагия (<1% за всяка). Нежеланите реакции, водещи до намаляване на дозата, включват анемия, умора, понижен брой неутрофили, повишен билирубин в кръвта, нарушение на паметта, когнитивно разстройство, периорбитален оток, гадене и оток на лицето.
Авансирала системна мастоцитоза
Най-честите нежелани реакции от всякаква степен по време на лечение с авапритиниб с начална доза 200 mg са периорбитален оток (38%), тромбоцитопения (37%), периферен оток (33%) и анемия (22%).
Сериозни нежелани реакции се проявяват при 12% от пациентите, получаващи авапритиниб. Най-честите сериозни нежелани реакции по време на лечение с авапритиниб са субдурален хематом (2%), анемия (2%) и хеморагия (2%).
При пациенти с AdvSM, лекувани с 200 mg, 7,1% са имали нежелани реакции, довели до окончателно преустановяване на лечението. При двама пациенти (1,6%) е имало субдурален хематом. При един пациент е имало когнитивно разстройство, депресивно настроение, диария, нарушение на вниманието, понижен хемоглобин, промяна в цвета на косата, намалено либидо, гадене, неутропения, преждевременна менопауза и тромбоцитопения (0,8% за всеки симптом). Нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата, включват тромбоцитопения, неутропения, периорбитален оток, когнитивно разстройство, периферен оток, намален брой тромбоцити, намален брой неутрофили, анемия, астения, умора, артралгия, повишаване на алкалната фосфатаза в кръвта, повишен билирубин в кръвта и понижен брой на белите кръвни клетки.
Индолентна системна мастоцитоза
В Част 2 от PIONEER най-честата нежелана реакция по време на лечението с авапритиниб в препоръчителната доза 25 mg е периферен оток (12%). Общо взето мнозинството съобщавани нежелани реакции „оток“ са степен 1 (94% за периферен оток, 90% за лицев оток); никоя не е степен ≥3 или водеща до спиране на лечението.
Няма сериозни нежелани реакции или нежелани реакции с летален изход при 141 пациенти, получаващи авапритиниб в препоръчителната доза 25 mg в Част 2 от PIONEER. Спиране на лечението поради нежелани реакции има при <1% от пациентите, които получават авапритиниб.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции при ≥1% от пациентите с ГИСТ, които са съобщавани при клинични проучвания, са изброени по-долу (Таблица 3) според системо-органната класификация на MedDRA и по честота, с изключение на нежеланите реакции, изброени в точка 4.4, които са включени независимо от честотата. При пациенти с AdvSM съобщаваните в клинични проучвания нежелани реакции при ≥3% от пациентите са посочени по-долу (Таблица 4). При пациентите с ISM нежеланите реакции, които се съобщават в Част 2 от проучването PIONEER при ≥5% от пациентите, са дадени в Таблица 5.
Честотата е определена с помощта на следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).
При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозност.
Неоперабилен или метастатичен ГИСТ
Таблица 3. Нежелани реакции, съобщени в клинични проучвания при пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ, лекувани с авапритиниб
| Системо-органен клас/категорияпо честота | Нежелани реакции | Всички степени% | Степени≥3% |
| Инфекции и инфестации | |||
| Чести | Конюнктивит | 2,0 | - |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | |||
| Нечести | Туморна хеморагия | 0,2 | 0,2 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Много чести | АнемияПонижен брой на белите кръвни клетки Понижен брой неутрофили | 39,614,015,8 | 20,43,18,9 |
| Чести | ТромбоцитопенияПонижен брой лимфоцити | 8,44,7 | 0,92,2 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Много чести | Намален апетит | 21,1 | 0,5 |
| Чести | Хипофосфатемия Хипокалиемия Хипомагнеземия Хипонатремия Дехидратация ХипоалбуминемияХипокалциемия | 8,96,03,81,31,82,42,2 | 2,50,90,40,70,5-0,4 |
| Психични нарушения | |||
| Чести | Състояние на обърканост ДепресияТревожност Безсъние | 4,74,21,83,8 | 0,50,4-- |
| Нарушения на нервната система | |||
| Много чести | Нарушение на паметта Когнитивно разстройство ЗамаяностВлияние върху вкуса | 22,711,810,512,7 | 0,90,90,2- |
| Чести | Интракраниална хеморагия1 Психическо увреждане2 Периферна невропатия СънливостАфазия Хипокинезия ГлавоболиеНарушение на равновесието Говорно нарушениеТремор | 1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2 | 1,10,70,4--0,20,2--0,2 |
| Нечести | Енцефалопатия | 0,9 | 0,5 |
| Нарушения на очите | |||
| Много чести | Повишено сълзене | 22,2 | - |
| Чести | Очна хеморагия3 | 1,1 | - |
| Системо-органен клас/категория по честота | Нежелани реакции | Всички степени% | Степени≥3% |
| Замъглено зрение Конюнктивална хеморагияФотофобия | 2,92,41,6 | --- | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |||
| Чести | Вертиго | 2,4 | - |
| Сърдечни нарушения | |||
| Нечести | Перикарден излив | 0,9 | 0,2 |
| Съдови нарушения | |||
| Чести | Хипертония | 3,3 | 1,1 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Чести | Плеврален излив ДиспнеяЗапушване на носа Кашлица | 6,06,01,52,2 | 0,90,7-- |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Много чести | Коремна болка Повръщане ДиарияГадене СухотаГастроезофагеална рефлуксна болест | 10,924,226,445,110,912,9 | 1,10,72,71,50,20,5 |
| Чести | Стомашно-чревна хеморагия4 АсцитЗапек Дисфагия Стоматит ФлатуленцияХиперсаливация | 2,27,55,82,42,41,61,5 | 1,61,3-0,4--- |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Много чести | Хипербилирубинемия | 27,5 | 5,8 |
| Нечести | Чернодробна хеморагия | 0,2 | 0,2 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Много чести | Промени в цвета на косата Обрив | 15,312,7 | 0,21,6 |
| Чести | Синдром на палмаро-плантарна еритродисестезияРеакция на фоточувствителност Хипопигментация на кожата СърбежАлопеция | 1,31,11,12,99,6 | ----- |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Чести | Миалгия Артралгия Болка в гърбаМускулни спазми | 2,01,81,11,6 | ---- |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |||
| Чести | Остро бъбречно уврежданеПовишен креатинин в кръвта Хематурия | 2,04,41,1 | 0,9-- |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Много чести | Оток5 Умора | 70,239,6 | 4,75,3 |
| Чести | Астения | 7,8 | 1,6 |
| Системо-органен клас/категория по честота | Нежелани реакции | Всички степени% | Степени≥3% |
| Пирексия НеразположениеУсещане за студ | 1,82,52,9 | 0,20,2- | |
| Изследвания | |||
| Много чести | Повишени трансаминази | 12,4 | 0,9 |
| Чести | Удължен QT интервал на електрокардиограма Повишена креатинфосфокиназа в кръвта Намалено теглоУвеличено теглоУвеличена лактатдехидрогеназа в кръвта | 2,03,37,54,71,3 | 0,20,4-0,2- |
1 Интракраниална хеморагия (включително церебрална хеморагия, интракраниална хеморагия, субдурален хематом, церебрален хематом)
2 Психическо увреждане (включително нарушение на вниманието, психическо увреждане, промени в психичното състояние, деменция)
3 Очна хеморагия (включително кръвоизлив в окото, кръвоизлив в ретината, кръвоизлив в стъкловидното тяло)
4 Стомашно-чревна хеморагия (включително стомашна хеморагия, стомашно-чревна хеморагия, хеморагия в горните отдели на стомашно-чревния тракт, ректална хеморагия, мелена)
5 Оток (включително периорбитален оток, периферен оток, оток на лицето, оток на клепачите, задържане на течности, генерализиран оток, орбитален оток, оток на окото, оток, периферно подуване, подуване на лицето, подуване на очите, конюнктивален оток, ларингеален оток, локализиран оток, подуване на устните)-: не са съобщени нежелани реакции степен ≥3
Авансирала системна мастоцитоза
Таблица 4. Нежелани реакции, съобщавани в клинични проучвания при пациенти с авансирала системна мастоцитоза, лекувани с авапритиниб с начална доза 200 mg
| Системо-органенклас/категория по честота | Нежелани реакции | Всички степени% | Степени≥3% |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Много чести | Тромбоцитопения* | 46,8 | 23,0 |
| Анемия* | 23,0 | 11,9 | |
| Неутропения* | 21,4 | 19,0 | |
| Чести | Левкопения* | 8,7 | 2,4 |
| Психични нарушения | |||
| Чести | Състояние на обърканост | 1,6 | - |
| Нарушения на нервната система | |||
| Много чести | Влияние върху вкуса* | 15,9 | 0,8 |
| Когнитивно разстройство | 11,9 | 1,6 | |
| Чести | Главоболие | 7,9 | - |
| Нарушение на паметта* | 5,6 | - | |
| Замаяност | 5,6 | - | |
| Периферна невропатия1 | 4,8 | - | |
| Интракраниална хеморагия2 | 2,4 | 0,8 | |
| Нарушения на очите | |||
| Чести | Повишено сълзене | 6,3 | - |
| Сърдечни нарушения | |||
| Нечести | Перикарден излив | 0,8 | - |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Системо-органен клас/категорияпо честота | Нежелани реакции | Всички степени% | Степени≥3% |
| Чести | Кървене от носа | 5,6 | - |
| Плеврален излив | 2,4 | - | |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Много чести | Диария | 14,3 | 1,6 |
| Гадене | 12,7 | - | |
| Чести | Повръщане* | 8,7 | 0,8 |
| Гастроезофагеална рефлуксна болест * | 4,8 | - | |
| Асцит* | 4,0 | 0,8 | |
| Сухота* | 4,0 | - | |
| Запек | 3,2 | - | |
| Коремна болка* | 3,2 | - | |
| Стомашно-чревна хеморагия3 | 2,4 | 1,6 | |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Чести | Хипербилирубинемия* | 7,9 | 0,8 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Много чести | Промени в цвета на косата | 15,1 | - |
| Чести | Обрив* | 7,9 | 0,8 |
| Алопеция | 7,1 | - | |
| Нечести | Реакция на фоточувствителност | 0,8 | - |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |||
| Нечести | Остро бъбречно увреждане* | 0,8 | - |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Чести | Артралгия | 4,8 | 0,8 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Много чести | Оток4 | 69,8 | 4,8 |
| Умора* | 18,3 | 2,4 | |
| Чести | Болка | 3,2 | - |
| Изследвания | |||
| Чести | Увеличено тегло | 6,3 | - |
| Повишена алкална фосфатаза в кръвта | 4,8 | 1,6 | |
| Повишени трансаминази* | 4,8 | - | |
| Удължен QT интервал на електрокардиограма | 1,6 | 0,8 | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Чести | Контузия | 3,2 | - |
1 Периферна невропатия (включително парестезия, периферна невропатия, хипоестезия)
2 Интракраниална хеморагия (включително интракраниална хеморагия, субдурален хематом)
3 Стомашно-чревна хеморагия (включително стомашна хеморагия, стомашно-чревна хеморагия, мелена)
4 Оток (включително периорбитален оток, периферен оток, оток на лицето, оток на клепачите, задържане на течности, генерализиран оток, оток, периферно подуване, подуване на лицето, подуване на очите, конюктивален оток, ларингеален оток, локализиран оток)
* Включва сборни термини за сходни медицински понятия.
-: не се съобщават нежелани реакции
Индолентна системна мастоцитоза
Таблица 5. Нежелани реакции, съобщавани в клинични изпитвания при пациенти с индолентна системна мастоцитоза
| Системо-органен клас/ категория по честота | Нежелани реакции | Авапритиниб (25 mg веднъж дневно) + най-добрите поддържащи грижиВсички степени% | Степени ≥3% |
| Психични нарушения | |||
| Чести | Безсъние | 5,7 | - |
| Съдови нарушения | |||
| Чести | Зачервяване | 9,2 | 1,4 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Чести | Реакция на фоточувствителност | 2,8 | - |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Много чести | Периферен оток1 | 12,1 | - |
| Чести | Лицев оток | 7,1 | - |
| Изследвания | |||
| Чести | Повишена алкална фосфатаза в кръвта | 6,4 | 0,7 |
1Периферен оток (включително периферен оток и периферно подуване)
-: не се съобщават нежелани реакции Описание на избрани нежелани реакции
Интракраниална хеморагия
Неоперабилен или метастатичен ГИСТ
Интракраниална хеморагия е настъпила при 10 (1,7%) от 585-те пациенти с ГИСТ (всички дози) и при 9 (1,6%) от 550-те пациенти с ГИСТ, които са получавали авапритиниб при начална доза 300 mg или 400 mg веднъж дневно (вж. точка 4.4).
Събития на интракраниална хеморагия (всички степени) са настъпили в диапазона от 8 седмици до 84 седмици след започване на авапритиниб с медиана на времето до настъпване 22 седмици. Медианата на времето до подобрение и отзвучаване е 25 седмици за интракраниална хеморагия степен ≥2.
Авансирала системна мастоцитоза
Интракраниална хеморагия е настъпила при общо (независимо от причинно-следствената връзка) 4 (3,2%) от 126-те пациенти с AdvSM, които са получавали авапритиниб при начална доза 200 mg веднъж дневно независимо от броя на тромбоцитите преди началото на терапията. При 3 от тези 4 пациенти събитието е оценено като свързано с авапритиниб (2,4%). Рискът от събития на интракраниална хеморагия е по-висок при пациенти с брой на тромбоцитите
<50 x 109/l. Интракраниална хеморагия е настъпила при общо (независимо от причинно-следствената връзка) 3 (2,5%) от 121-те пациенти с AdvSM, които са получавали начална доза 200 mg веднъж дневно и са имали брой на тромбоцитите ≥50 х 109/l преди началото на терапията (вж. точка 4.4). При 2 от 3-мата пациенти събитието е оценено като свързано с авапритиниб (1,7%). От 126-те пациенти, лекувани с препоръчителната начална доза 200 mg веднъж дневно, 5 са имали брой на тромбоцитите <50 х 109/l преди началото на терапията, от които един пациент е получил интракраниална хеморагия.
Събития на интракраниална хеморагия (всички степени) са възникнали в диапазона между 12,0 седмици до 15,0 седмици след започване на авапритиниб при медиана на времето до появата 12,1 седмици.
В клинични проучвания с авапритиниб, честотата на интракраниална хеморагия е по-висока при пациентите, които са получавали начална доза ≥300 mg веднъж дневно, в сравнение с пациентите, които са получавали препоръчителната начална доза 200 mg веднъж дневно. От 50-те пациенти, получавали начална доза ≥300 mg веднъж дневно, при 8 (16,0%) е настъпило събитие (независимо от причинно-следствената връзка) на интракраниална хеморагия независимо от броя на тромбоцитите преди началото на терапията. При 6 от 8 пациенти събитието е оценено като свързано с авапритиниб (12,0%). От тези 50 пациенти 7 са имали брой на тромбоцитите <50 x 109/l преди началото на терапията, от тях 4 пациенти са получили интракраниална хеморагия, оценена като свързана с авапритиниб в 3 от 4 случая. Четирима от 43 пациенти с брой на тромбоцитите ≥50 x 109/l преди началото на терапията са получили интракраниална хеморагия, оценена като свързана с авапритиниб в 3 от 4 случая.
Летални случаи на интракраниална хеморагия са настъпили при по-малко от 1% от пациентите с AdvSM (всички дози).
Максималната доза при пациенти с AdvSM не трябва да надвишава 200 mg веднъж дневно.
Индолентна системна мастоцитоза
Не се съобщава за интракраниални хеморагии при 141 пациенти с ISM, получаващи 25 mg
авапритиниб по време на 24-седмичното продължение на Част 2 от проучването PIONEER.
Когнитивни ефекти
Широк спектър от когнитивни ефекти, които по принцип са обратими (с интервенция), могат да възникнат при пациенти, получаващи авапритиниб. Когнитивните ефекти се повлияват от прекъсване и/или намаляване на дозата, като 2,7% са довели до окончателно прекратяване на лечението с авапритиниб при пациенти с ГИСТ и AdvSM.
Неоперабилен или метастатичен ГИСТ
Когнитивни ефекти са настъпили при 194 (33%) от 585-те пациенти с ГИСТ (всички дози) и при 182 (33%) от 550-те пациенти с ГИСТ, които са получавали авапритиниб при начални дози 300 или 400 mg веднъж дневно (вж. точка 4.4). При пациентите, при които е имало събитие (всякаква степен), медианата на времето до настъпване е 8 седмици.
Повечето когнитивни ефекти са степен 1, като степен ≥2 се проявява при 11% от 550 пациенти. Сред пациентите, при които е имало когнитивен ефект степен ≥2 (повлияващ ежедневните дейности), медианата на времето до подобрение е 15 седмици.
Нарушение на паметта е настъпило при 20% от пациентите, <1% от тези събития са били степен 3. Когнитивно разстройство е настъпило при 12% от пациентите; <1% от тези събития са били степен 3. Състояние на обърканост е настъпило при 5% от пациентите; <1% от тези събития са били степен 3. Енцефалопатия е настъпила при <1% от пациентите; <1% от тези събития са били степен 3. Сериозни нежелани реакции – когнитивни ефекти, са съобщени при
9 от 585 (1,5%) от пациентите с ГИСТ (всички дози), от които 7 от 550 (1,3%) пациенти са наблюдавани в групата с ГИСТ, получаваща начална доза 300 или 400 mg веднъж дневно.
Като цяло при 1,3% от пациентите се е наложило окончателно прекратяване на приложението на авапритиниб поради когнитивен ефект.
Когнитивни ефекти са настъпили при 37% от пациентите на възраст ≥65 години, получаващи начална доза 300 или 400 mg веднъж дневно.
Авансирала системна мастоцитоза
Когнитивни ефекти са се появили при 51 (26%) от 193-те пациенти с AdvSM (всички дози) и при 23 (18%) от 126-те пациенти с AdvSM, които са получавали авапритиниб при начална доза 200 mg (вж. точка 4.4). При пациентите с AdvSM, лекувани с начална доза 200 mg, които са имали някакво събитие (всякаква степен), медианата на времето до появата е 12 седмици (диапазон: 0,1 седмици до 108,1 седмици).
Повечето когнитивни ефекти са степен 1, като степен ≥2 има при 7% от 126 пациенти, лекувани с начална доза 200 mg. Сред пациентите, които имат когнитивни ефекти степен ≥2 (повлияващи на дейности от ежедневието), медианата на времето до подобрение е 6 седмици.
При пациентите с AdvSM, лекувани с начална доза 200 mg, когнитивно разстройство се е появило при 12% от пациентите, нарушение на паметта – при 6% от пациентите и състояние на обърканост – при 2% от пациентите. Никое от тези събития не е степен 4.
Сериозни нежелани реакции, свързани с когнитивни ефекти се съобщават при 1 от 193 (<1%) пациенти с AdvSM (всички дози). Не са наблюдавани такива в групата с АdvSM, получаващи начална доза 200 mg веднъж дневно.
Общо при 1,6% от пациентите с AdvSM (всички дози) се е наложило окончателно прекратяване на приема на авапритиниб поради когнитивна нежелана реакция, при 8% е било нужно прекъсване на дозата, а при 9% съответно намаляване на дозата.
Когнитивни ефекти са настъпили при 20% от пациентите на възраст ≥65 години, получаващи начална доза 200 mg веднъж дневно.
Индолентна системна мастоцитоза
В Част 2 от проучването PIONEER когнитивни ефекти настъпват при 2,8% от пациентите с ISM, които получават 25 mg авапритиниб (вж. точка 4.4); всички когнитивни ефекти са степен 1 или 2. Като цяло при никой от пациентите, които получават авапритиниб в Част 2 от PIONEER, не е необходимо окончателно преустановяване на лечението поради когнитивни ефекти.
Анафилактични нежелани реакции
Индолентна системна мастоцитоза
Анафилаксията е честа клинична проява на ISM. В Част 2 от проучването PIONEER пациентите, които получават 25 mg авапритиниб, имат по-малко епизоди на анафилаксия във времето (5% по време на ~8-седмичния период на скрининг спрямо 1% по време на Част 2).
Старческа възраст
Неоперабилен или метастатичен ГИСТ
В NAVIGATOR и VOYAGER (N = 550) (вж. точка 5.1) 39% от пациентите са на възраст 65 и повече години, а 9% са на 75 години и по-възрастни. В сравнение с по-младите пациенти (<65) повече пациенти на възраст ≥65 години са съобщавали за нежелани реакции, които са довели до намаляване на дозата (55% спрямо 45%) и прекратяване на приложението (18% спрямо 4%).
Видовете съобщени нежелани реакции са сходни, независимо от възрастта. По-възрастните пациенти съобщават повече нежелани реакции степен 3 или по-висока в сравнение с по-младите пациенти (63% спрямо 50%).
Авансирала системна мастоцитоза
При пациенти, лекувани с 200 mg в EXPLORER и PATHFINDER (N=126) (вж. точка 5.1), 63% от пациентите са на възраст 65 години или по-възрастни, а 21% са на възраст 75 години и по-възрастни. В сравнение с по-младите пациенти (<65) повече пациенти на възраст ≥65 години съобщават нежелани реакции, които са довели до намаляване на дозата (62% спрямо 73%).
Подобен дял от пациентите съобщават нежелани реакции, довели до прекратяване на дозата
(9% спрямо 6%). Видовете съобщавани нежелани реакции са сходни, независимо от възрастта. По-възрастните пациенти съобщават повече нежелани реакции степен 3 или по-висока (63,3%) в сравнение с по-младите пациенти (53,2%).
Индолентна системна мастоцитоза
В Част 2 от PIONEER (N=141) (вж. точка 5.1) 9 (6%) пациенти са на възраст 65 или повече години, а 1 (<1%) пациент е на възраст 75 или повече години. Не са включени пациенти над 84-годишна възраст. Като цяло не се наблюдават значими различия по отношение на безопасността между пациентите ≥65 години и тези <65 години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Има ограничен опит със случаи на предозиране, съобщавани в клинични проучвания с авапритиниб. Максималната клинично проучена доза авапритиниб е 600 mg перорално веднъж дневно. Нежеланите реакции, наблюдавани при тази доза, съответстват на профила на безопасност при 300 mg или 400 mg веднъж дневно (вж. точка 4.8).
Овладяване
Няма известен антидот при предозиране на авапритиниб. В случай на съмнение за предозиране приложението на авапритиниб трябва да се прекъсне и да се назначат поддържащи грижи. Въз основа на големия обем на разпределение на авапритиниб и свързването му с протеините във висока степен, малко вероятно е диализата да доведе до значително отстраняване на авапритиниб.
Фармакологични свойства - AYVAKYT 50 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназен инхибитор, ATC код: L01EX18.
Механизъм на действие
Авапритиниб е киназа тип 1 инхибитор, който показва биохимична активност in vitro спрямо PDGFRA D842V и KIT D816V мутанти, свързани с резистентност към иматиниб, сунитиниб и регорафениб, с половин максимална инхибираща концентрация (IC50) съответно 0,24 nM и 0,27 nM, и по-голяма активност срещу клинично значимите KIT Exon, KIT Exon 11/17 и KIT Exon 17 мутанти, отколкото срещу KIT див тип ензим.
При клетъчни анализи авапритиниб инхибира автофосфорилирането на KIT D816V и PDGFRA D842V с IC50 съответно 4 nM и 30 nM. При клетъчни анализи авапритиниб инхибира пролиферацията в клетъчни линии на KIT мутанти, включително клетъчна линия на миша мастоцитома и клетъчна линия на човешка мастоцитна левкемия. Авапритиниб показва също и растежна инхибиторна активност в ксенографтски модел на миша мастоцитома с KIT Exon 17 мутация.
Фармакодинамични ефекти
Потенциал за удължаване на QT интервала
Способността на авапритиниб да удължава QT интервала е оценена при 27 пациенти, на които е прилаган авапритиниб при дози 300/400 mg (1,33 пъти дозата от 300 mg, препоръчителна за пациентите с ГИСТ, 12 до 16 пъти дозата от 25 mg препоръчителна за пациентите с ISM) веднъж дневно в открито проучване с едно рамо при пациенти с ГИСТ. Изчислената средна промяна от изходно ниво в QTcF интервала е 6,55 ms (90% доверителен интервал [ДИ]: 1,80 до 11,29) при наблюдаваната в стационарно състояние средно геометрична Сmax 899 ng/ml (12,8 пъти повече от средно геометричната Сmax за авапритиниб в стационарно състояние при доза
25 mg веднъж дневно при пациенти с ISM). Не е наблюдаван ефект върху сърдечната честота или сърдечната проводимост (PR, QRS и RR интервали).
Клинична ефикасност и безопасност
Клинични проучвания за неоперабилен или метастатичен ГИСТ
Ефикасността и безопасността на авапритиниб е оценена в многоцентрово, открито клинично проучване с едно рамо (BLU-285-1101; NAVIGATOR). В проучването са включени пациенти с потвърдена диагноза ГИСТ и функционален статус (performance status, PS) според Източната група по клинична онкология (Eastern Clinical Oncology Group, ECOG) от 0 до 2 (58% и 3% от пациентите са със статус по ECOG съответно 1 и 2). Общо 217 пациенти са получавали начална доза 300 mg или 400 mg веднъж дневно.
Ефикасността е оценена въз основа на общата степен на отговор (overall response rate, ORR) според критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) версия 1.1, модифицирани за пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ (mRECIST v 1.1), и продължителността на отговора (duration of response, DOR), оценена от заслепен независим централен преглед (Blinded Independent Central Review, BICR).
Освен това около 239 пациенти са получавали лечение с авапритиниб при съответната начална доза в текущо открито рандомизирано проучване фаза 3 (BLU-285-1303; VOYAGER), в което преживяемостта без прогресия (PFS) е основната крайна точка. Допълнително деветдесет и шест пациенти са получавали авапритиниб в това проучване след настъпване на прогресия на заболяването при контролното лечение с регорафениб (кръстосване). Към последната дата на заключване на базата данни 9 март 2020 г. средната продължителност на лечението е била
8,9 месеца при включените в това проучване пациенти с ГИСТ, при който е налична PDGFRA D842V мутация, което предоставя някои предварителни сравнителни данни за безопасност.
PDGFRA D842V мутация
Общо 38 пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ, при който има мутация PDGFRA D842V мутация, са включени и лекувани с авапритиниб при начална доза 300 mg или 400 mg веднъж дневно. В проучването NAVIGATOR при 71% от пациентите с неоперабилен или метастатичен ГИСТ, при който има PDGFRA D842V мутация, дозата е била намалена до
200 mg или 100 mg веднъж дневно по време на курса на лечение. Медианата на времето до намаляване на дозата е била 12 седмици. Пациентите с ГИСТ е трябвало да имат неоперабилно или метастатично заболяване и документирана PDGFRA D842V мутация, определена чрез локално наличен диагностичен тест. След 12 месеца 27 пациенти все още са били на лечение с авапритиниб, като 22% от пациентите получават 300 mg веднъж дневно, 37% получават 200 mg веднъж дневно и 41% получават 100 mg веднъж дневно.
Демографските данни на изходно ниво и характеристиките на заболяването са медиана на възрастта 64 години (диапазон: 29 до 90 години), 66% мъже, 66% бели, ECOG PS 0-2 (61% и 5% от пациентите са съответно със статус по ECOG 1 и 2), 97% имат метастатично заболяване, най-голямата таргетна лезия е >5 cm при 58%, 90% имат предшестваща хирургична резекция и медиана на броя на предходните линии на лечение с тирозинкиназа 1 инхибитори (диапазон: от 0 до 5).
Резултатите за ефикасност от проучване BLU-285-1101 (NAVIGATOR) за пациенти с ГИСТ, при който има PDGFRA D842V мутация, са обобщени в Таблица 6. Данните представляват медиана на продължителност на проследяване 26 месеца при всички пациенти с PDGFRA D842V мутация, които са били живи, медианата на общата преживяемост (overall survival, OS) не е постигната при 74% от живите пациенти. Медианата на преживяемост без прогресия е
24 месеца. Рентгенографско намаление на размерите на тумора се наблюдава при 98% от пациентите.
Таблица 6. Резултати за ефикасност за PDGFRA D842V мутация при пациенти с ГИСТ (проучване NAVIGATOR)
| Параметър за ефикасност | N = 38 |
| mRECIST 1,1 ORR1, (%) (95% ДИ) CRPR | 95 (82.3; 99,4)1382 |
| DOR (месеци) медиана (ДИ) | 22.1 (14.1, NE) |
Съкращения: ДИ= доверителен интервал; CR=пълен отговор; DOR = продължителност на отговора; mRECIST 1.1 = Критерии за оценка на отговора при солидни тумори версия 1.1, модифицирани за пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ; N = брой пациенти; NE = не може да се изчисли; ORR = обща степен на отговор; PR = частичен отговор
1 ORR се дефинира като пациенти, които са постигнали CR или PR (CR + PR)
При пациенти с PDGFRA D842V-мутантен ГИСТ, лекувани при начална доза 300 или 400 mg веднъж дневно, ORR е 95% въз основа на централната рентгенологична оценка по критериите на mRECIST v 1.1.
Въз основа на предварителните резултати от продължаващото изпитване фаза 3 BLU-285-1303 (VOYAGER) в една подгрупа от 13 пациенти с PDGFRA D842V мутация частичен отговор е съобщен при 3 от 7 пациенти в групата на авапритиниб (43% ORR) и при нито един от 6 пациенти в групата на регорафениб (0% ORR). Медианата на преживяемост без прогресия не е установима при пациентите с PDGFRA D842V мутации, рандомизирани на авапритиниб (95% ДИ: 9,7, NE) в сравнение с 4,5 месеца при пациентите, получаващи регорафениб (95% ДИ: 1,7, NE).
Клинични проучвания за авансирала системна мастоцитоза
Ефикасността и безопасността на авапритиниб е оценена в многоцентрово, открито проучване с едно рамо фаза 2 BLU-285-2202 (PATHFINDER). Подходящите за включване пациенти трябва да са с ECOG PS от 0 до 3. Пациенти с висок и много висок риск за AHN, като например АML или MDS с висок риск, и с малигнености, положителни за Филаделфийска хромозома, са изключени. Разрешени са палиативни и поддържащи терапии. Популацията, при която се оценява отговора според модифицираните критерии по IWG-MRT-ECNM, определени от централна комисия, включва пациенти с диагноза AdvSM, които са получили поне една доза авапритиниб, имали са поне 2 оценки на костния мозък след изходното ниво и са били в проучването за период от поне 24 седмици или са провели визитата за край на проучването.
Измерител на първичния резултат за ефикасност е честотата на общ отговор (ORR) съгласно модифицираните критерии по IWG-MRT-ECNM, определени от централната комисия.
От 107 пациенти, включени в проучването, 67 пациенти са имали поне една предходна системна терапия и са лекувани с начална доза 200 mg перорално веднъж дневно.
Оценката на първичната крайна точка за ефикасност се базира на общо 47 пациенти с AdvSM, оценяеми според модифицираните критерии за отговор по IWG-MRT-ECNM, включени в проучването, които са получили поне една предходна системна терапия и начална доза 200 mg
авапритиниб веднъж дневно, като преди това 78,7% от пациентите са получавали мидостаурин, 17,0% кладрибин, 14,9 % интерферон алфа, 10,6% хидроксикарбамид и 6,4% азацитидин. При тридесет и седем (79%) от 47-те пациенти с AdvSM, които са получавали поне една предходна системна терапия и начална доза 200 mg авапритиниб, е имало един или повече пъти намаляване на дозата по време на терапевтичния курс с медиана на времето до намаляване на дозата 6 седмици. Характеристиките на популацията в проучването са: медиана на възрастта 69 години (диапазон: 31 до 86 години), 70% мъже, 92% бели, ECOG PS 0-3 (съответно 66% и 34% от пациентите са с ECOG PS 0-1 и 2-3) и 89% са имали установима KIT D816V мутация.
Преди започване на лечението с авапритиниб медианата на инфилтрата на мастоцитите в костния мозък е 70%, медианата на нивото на серумна триптаза е 325 ng/ml и медианата на мутантната алелна фракция KIT D816V (MAF) е 26,2%.
Резултатите за ефикасност при пациенти с AdvSM, включени в проучването, които са получили поне една предходна системна терапия и начална доза 200 mg авапритиниб веднъж дневно, с медиана на продължителността на проследяване 12 месеца, са обобщени в Таблица 7.
Таблица 7. Резултати за ефикасност при пациенти с авансирала системна мастоцитоза, които са получили поне една предходна системна терапия в PATHFINDER
| Показател за ефикасност | Общо | ASM | SM-AHN | MCL |
| ORR1 по модифициран IWG-MRT-ECNM, n (%)(95% доверителен интервал)Отговор по категория съгласно модифициран IWG-MRT-ECNM, n (%)CRCRh PR CI | N = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9) | N = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0 | N = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10) | N = 104 (40)(12,2;73,8)003 (30)1 (10) |
| DOR2 (месеци), медиана (95% доверителен интервал) | N = 28 NR(NE, NE) | N = 5 NR(NE, NE) | N = 19 NR(NE, NE) | N = 4 NR(NE, NE) |
| Честота на DOR на месец 12, % | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Честота на DOR на месец 24, % | 85,6 | NE | 83,3 | NE |
| Време до постигане на отговор (месеци), медиана (мин., макс.) | N = 281,9(0,5; 12,2) | N = 52,3(1,8; 5,5) | N = 191,9(0,5; 5,5) | N = 43,6(1,7; 12,2) |
| Време до постигане на CR/CRh (месеци), медиана (мин., макс.) | N = 53,7(1,8; 14,8) | N = 22,8(1,8; 3,7) | N = 35,6(1,8; 14,8) | N = 0 NE |
Съкращения: CI=клинично подобрение; CR=пълна ремисия; CRh=пълна ремисия с частично възстановяване на стойностите на периферната кръв; DOR=продължителност на отговора;
NE=неподлежащо на оценка; NR=не е постигнато; ORR=честота на общ отговор; PR=частична ремисия
1 ORR според модифицирания IWG-MRT-ECNM се дефинира като пациенти, които са постигнали CR, CRh, PR или CI (CR + CRh + PR+CI)
2 Оценено от анализа по Kaplan-Meier
Сред пациентите, лекувани с авапритиниб с начална доза 200 mg веднъж дневно след поне една предходна системна терапия, 83,1% от пациентите имат ≥50% намаляване на мастоцитите в костния мозък като при 58,5% от пациентите има пълно елиминиране на натрупванията на мастоцити в костния мозък; 88,1% от пациентите имат ≥50% спад в серумната триптаза, от които при 49,3% има намаляване на серумната триптаза до <20 ng/ml; при 68,7% от пациентите има ≥50% намаляване на KIT D816V MAF в кръвта и при 60,0% от пациентите има ≥35% намаляване на обема на слезката от изходното ниво.
В поддържащо, многоцентрово, открито проучване с едно рамо фаза 1 BLU-285-2101 (EXPLORER) според критериите по mIWG-MRT-ECNM ORR е 73% (95% доверителен интервал: 39,0; 94,0) при 11 пациенти с AdvSM, които са получили поне една предходна системна терапия и начална доза 200 mg авапритиниб веднъж дневно.
Клинични проучвания при индолентна системна мастоцитоза
Ефикасността и безопасността на авапритиниб са оценени в проучването BLU-285-2203 (PIONEER) – рандомизирано, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване от 3 части, проведено при възрастни пациенти с ISM с умерено тежки до тежки симптоми, при които не се постига задоволителен контрол с най-добрите подкрепящи грижи. В Част 2 (основна част) пациентите са рандомизирани да получават авапритиниб в препоръчителната доза 25 mg перорално веднъж дневно заедно с най-добрите поддържащи грижи (141 пациенти) спрямо плацебо заедно с най-добрите поддържащи грижи (71 пациенти). Рандомизираният дял от проучването се състои от 24-седмичен период. Част 3 от проучването BLU-285-2203 продължава.
Първичната крайна точка в Част 2 е средна промяна от изходното ниво до Седмица 24 на общия скор за симптомите (total symptom score, TSS), измерена посредством Формуляра за оценка на симптомите при ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). ISM-SAF представлява инструмент за съобщавани от пациента резултати, съставен от въпросник с 12 точки, разработен конкретно за оценка на симптомите при пациенти с ISM. Съобщаваните от пациентите скорове за тежест за 11 симптома на ISM (болка в костите, коремна болка, гадене, пъпки, сърбеж, зачервяване, умора, замайване, „мозъчна мъгла“, главоболие, диария; 0=никакви; 10=възможно най-тежки) са обобщени за изчисление на TSS (диапазон 0-110), като най-високите скорове представляват по-голям симптомен товар. 12-тата точка от въпросника оценява броя епизоди с диария.
За целта на проучването включените пациенти трябва да имат общ скор на симптомите (total symptom score, TSS) 28 или по-висок при скрининга. Необходимо е пациентите да не са успели да постигнат задоволителен контрол на симптомите за 1 или повече симптоми на изходното ниво с най-малко 2 симптоматични терапии, включващи, но не само: H1 антихистамини, H2 антихистамини, инхибитори на протонната помпа, инхибитори на левкотриените, кромолин натрий, кортикостероиди или омализумаб.
Допълнителните съобщавани от пациентите основни вторични крайни точки за ефикасност са делът на лекувани с авапритиниб пациенти, постигащи ≥50% и ≥30% понижение от изходното ниво до края на Седмица 24 на TSS в сравнение с плацебо. Обективни измервания на мастоцитния товар също се съобщават като основни вторични крайни точки за ефикасност и включват дела на пациентите с ≥50% понижение от изходното ниво до края на Седмица 24 на серумна триптаза, алелна фракция KIT D816V на периферната кръв и на мастоцитите в костния мозък.
Характеристиките на популацията в проучването са: медиана на възрастта 51 години (диапазон: 18 до 79 години), 73% са жени, 80% от бялата раса и 94% имат KIT D816V мутация. На изходното ниво средната TSS е 50,93 (диапазон: 12,1 до 104,4), медианата на нивото на
серумната триптаза е 39,20 ng/ml (диапазон: 3,6 до 501,6 ng/ml), медианата на мутантната алелна фракция KIT D816V е 0,32% чрез дигитална дроплет полимеразно-верижна реакция (digital-droplet polymerase chain reaction, ddPCR), а медианата на инфилтрата на мастоцитите в костния мозък е 7%.
Мнозинството пациенти (99,5%) получават съпътстващо най-добрите поддържащи грижи на изходното ниво (медиана на 3 терапии). Най-честите терапии са H1 антихистамини (98,1%), H2 антихистамини (66%), инхибитори на левкотриените (34,9%) и кромолин натрий (32,1%).
Лечението с авапритиниб демонстрира статистически значими подобрения за всички първични и основните вторични крайни точки за ефикасност в сравнение с плацебо, както е обобщено в Таблица 8.
Таблица 8. Намаление на ISM-SAF TSS и измерванията на мастоцитния товар при пациенти с индолентна системна мастоцитоза в PIONEER на Седмица 24
| Параметър за ефикасност | AYVAKYT (25 mgведнъж дневно) + BSCN = 141 | Плацебо + BSCN = 71 | Едностраннаp-стойност |
| ISM-SAF TSS | |||
| Средна промяна на TSS | |||
| Промяна от изходното ниво (95% CI) | -15,58(-18,61; -12,55) | -9,15(-13,12; -5,18) | 0,003 |
| Разлика с плацебо | -6,43* | ||
| (95% CI) | (-10,90; -1,96) | ||
| % на пациентите, които постигат ≥50% намаление на TSS (95% CI) | 25(17,9; 32,8) | 10(4,1; 19,3) | 0,005 |
| % на пациентите, които постигат ≥30% намаление на TSS (95% CI) | 45(37,0; 54,0) | 30(19,3; 41,6) | 0,009 |
| Измервания на мастоцитния товар | |||
| % на пациентите с | N = 141 | N = 71 | |
| ≥50% намаление на серумната триптаза | 54 | 0 | <0,0001 |
| (95% CI) | (45,3; 62,3) | (0,0; 5,1) | |
| % на пациентите с | N = 118 | N = 63 | |
| ≥50% намаление на алелната фракция KIT D816V на периферната | 68(58,6; 76,1) | 6(1,8; 15,5) | <0,0001 |
| кръв или неоткриваема | |||
| (95% CI) | |||
| % на пациентите с≥50% намаление на мастоцитите в костния мозък или никакви агрегати (95% CI) | N = 10653(42,9; 62,6) | N = 5723(12,7; 35,8) | <0,0001 |
Съкращения: BSC=най-добри поддържащи грижи (best supportive care), CI=доверителен интервал (confidence interval), ISM-SAF=формуляр за оценка на симптомите на индолентна системна мастоцитоза, TSS=общ скор на симптомите (total symptom score)
* Намалението на TSS е резултат от средното намаление на всички индивидуални симптоми, които съставят ISM-SAF.
Дългосрочната ефикасност на авапритиниб е оценена в открито продължение на PIONEER при пациенти, получаващи 25 mg авапритиниб (Част 3). Като цяло 201 пациенти продължават от Част 2 в Част 3 от PIONEER. Лекуваните с авапритиниб пациенти от Част 2 продължават да съобщават за подобрения на TSS във времето до приблизително 48 седмици (Част 3 C7D1) от лечението със средна промяна от изходното ниво на TSS от -18,05 пункта (95% CI -21,55; - 14,56). Лекуваните с плацебо пациенти от Част 2, които получават авапритиниб в Част 3, съобщават значителни допълнителни намаления на TSS скоровете в рамките на първите
24 седмици от лечението (Част 3 C7D1) с обща средна промяна от изходното ниво на TSS от
-19,71 пункта (95% CI -24,32; -15,11), която включва допълнително намаление от 10,78 пункта от изходното ниво в Част 3 непосредствено преди продължаването на авапритиниб.
Популация в старческа възраст
Неоперабилен или метастатичен ГИСТ
Четиридесет и два процента от пациентите, които са получавали AYVAKYT при начална доза 300 mg и 400 mg веднъж дневно в NAVIGATOR, са били на 65 години или по-възрастни. Като цяло не са наблюдавани разлики в ефикасността в сравнение с по-младите пациенти. Има ограничени данни от употребата на авапритиниб при пациенти на 75 години или по-възрастни (8% (3 от 38)).
Авансирала системна мастоцитоза
От 47 пациенти, които са получавали AYVAKYT при начална доза 200 mg и които са имали поне една предходна системна терапия в PATHFINDER, 64% са 65 годишни или по-възрастни, докато 21% са на възраст 75 и повече години. Като цяло не са наблюдавани разлики по отношение на ефикасността между пациентите на ≥65 години и тези на <65 години.
Индолентна системна мастоцитоза
От всичките 141 пациенти с ISM, които получават AYVAKYT в Част 2 (основна част) от PIONEER, 9 (6%) пациенти са на 65 и повече години, а 1 (<1%) пациент е на 75 и
повече години. Не са включени пациенти над 84-годишна възраст. Като цяло не се наблюдават значими различия в ефикасността между пациентите на ≥65 години и тези на <65 години.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с AYVAKYT в една или повече подгрупи на педиатричната популация с рецидивирали/рефрактерни солидни тумори с KIT или PDGFRA мутации (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с AYVAKYT във всички подгрупи на педиатричната популация с мастоцитоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
След приложение на авапритиниб веднъж дневно стационарното състояние се достига до
15 дни.
Неоперабилен или метастатичен ГИСТ (300 mg перорално веднъж дневно)
След единична доза и многократно прилагане на авапритиниб системната експозиция на авапритиниб е пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 30 до 400 mg веднъж дневно при пациенти с неоперабилен или метастатичен ГИСТ. Средната геометрична стойност в стационарно състояние (CV%) на максималната концентрация (Cmax) и площта под кривата концентрация-време (AUC0-tau) на авапритиниб при 300 mg веднъж дневно е съответно
813 ng/ml (52%) и 15 400 h•ng/ml (48%). Средният геометричен индекс на кумулиране след
многократно прилагане е 3,1 до 4,6.
Авансирала системна мастоцитоза (доза 200 mg веднъж дневно)
В стационарното състояние Cmax и AUC на авапритиниб се повишават пропорционално в дозовия диапазон от 30 mg до 400 mg веднъж дневно при пациенти с AdvSM. Средната геометрична стойност в стационарно състояние (CV%) на Cmax и AUC0-24 на авапритиниб при доза 200 mg веднъж дневно са съответно 377 ng/ml (62%) и 6600 h•ng/ml (54%). Средният геометричен индекс на кумулиране след многократно прилагане (30-400 mg) е 2,6 към 5,8.
Индолентна системна мастоцитоза (доза 25 mg веднъж дневно)
Cmax и AUC на авапритиниб се повишават пропорционално в дозовия диапазон от 25 mg до 100 mg веднъж дневно при пациенти с ISM. Средната геометрична стойност в стационарно състояние (CV%) на Cmax и AUC0-24 на авапритиниб при 25 mg веднъж дневно е съответно 70,2 ng/ml (47,8%) и 1330 h•ng/ml (49,5%). Средният геометричен коефициент на кумулиране след многократно прилагане е 3,59.
Абсорбция
След прилагане на единични перорални дози авапритиниб от 25 до 400 mg медианата на времето до достигане на пикова концентрация (Тmax) е в диапазона от 2 до 4 часа. Абсолютната бионаличност не е определена. Средната перорална бионаличност на авапритиниб при пациенти с ГИСТ и AdvSM на база популационни изчисления е съответно 16% и 47% % по-ниска в сравнение с тази при пациенти с ISM.
Ефект на храната
Сmax и AUCinf на авапритиниб нарастват съответно с 59% и 29% при здрави участници, на които е приложен авапритиниб след хранене с високо съдържание на мазнини (приблизително
909 калории, 58 грама въглехидрати, 56 грама мазнини и 43 грама протеини) в сравнение с Cmax и AUCinf след гладуване предишната нощ.
Разпределение
Авапритиниб се свързва 98,8% с човешките плазмени протеини in vitro и свързването не зависи от концентрацията. Съотношението кръв-плазма е 0,95. Привидният централен обем на разпределение на авапритиниб (Vss/F) на базата на популационни изчисления е 971 l при медиана на стойността за ниско телесно тегло 54 kg. Интериндивидуалната вариабилност на Vc/F е 50,1%.
Биотрансформация
In vitro проучвания доказват, че оксидативният метаболизъм на авапритиниб се медиира предимно чрез CYP3A4, CYP3A5 и в незначителна степен чрез CYP2C9. Относителното
участие на CYP2C9 и CYP3A в in vitro метаболизма на авапритиниб е съответно 15,1% и 84,9%. Образуването на глюкуронид М690 се катализира основно чрез UGT1A3.
След единична доза приблизително 310 mg (~100 μCi) [14С] авапритиниб при здрави индивиди основните метаболитни пътища са оксидиране, глюкуронидиране, оксидативно деаминиране и N-деалкилиране. Непромененият авапритиниб (49%) и метаболитите M690 (хидрокси глюкуронид; 35%) и M499 (оксидативно деаминиране; 14%) са основните циркулиращи радиоактивни компоненти. След перорално приложение на авапритиниб 300 mg веднъж дневно при пациенти AUC в стационарно състояние на съставните енантиомери M499, BLU111207 и BLU111208 са приблизително 35% и 42% от AUC на авапритиниб. При доза 25 mg веднъж дневно съотношението на метаболита към основното вещество за BLU111207 и BLU111208 е съответно 10,3% и 17,5%. В сравнение с авапритиниб (IC50 = 4 nM) енантиомерите BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) и BLU111208 (IC50 = 12,4 nM) са съответно с 10,5 и 3,1 пъти по-малка активност срещу KIT D816V in vitro.
In vitro проучвания показват, че авапритиниб е директен инхибитор на CYP3A4 и времезависим инхибитор на CYP3A4 в клинично значими концентрации (вж. точка 4.5). In vitro авапритиниб не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинично значими концентрации.
In vitro авапритиниб не индуцира CYP1A2 или CYP2B6 в клинично значими концентрации. Елиминиране
След единични дози AYVAKYT при пациенти с ГИСТ, AdvSM и ISM средният плазмен елиминационен полуживот на авапритиниб е съответно 32 до 57 часа, 20 до 39 часа и 38 до 45 часа.
Средният привиден клирънс (CL/F) на авапритиниб на базата на популационни изчисления е 16,9 l/h. При пациенти с AdvSM зависимият от времето CL/F в Ден 9 е намален до 39,4% в сравнение с ГИСТ и пациентите с ISM. Интериндивидуалната вариабилност на CL/F е 44,4%.
След единична перорална доза приблизително 310 mg (~100 μCi) [14C] авапритиниб при здрави участници 70% от радиоактивната доза се възстановява във фецеса и 18% се екскретира в урината. Непромененият авапритиниб съставлява 11% и 0,23% от приложената радиоактивна доза, екскретиран съответно във фекалиите и урината.
Ефекти на авапритиниб върху транспортните протеини
In vitro авапритиниб не е субстрат на P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K и BSEP в клинично значими концентрации.
Авапритиниб е инхибитор на P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K и BSEP in vitro (вж. точка 4.5). In vitro авапритиниб не инхибира OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2 в клинично значими концентрации.
Активни вещества, редуциращи стомашната киселинност
Не са провеждани клинични проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство. Въз основа на популационни и некомпартиментни фармакокинетични анализи ефектът на тези средства върху бионаличността на авапритиниб не е клинично значим.
Специални популации
Популационните фармакокинетични анализи показват, че възраст (18-90 години), телесно тегло (40-156 kg), пол и концентрация на албумин нямат ефект върху експозицията на авапритиниб. Съпътстващата употреба на инхибитори на протонната помпа (PPI) и бионаличността (F), както
и ниското телесно тегло и привидният централен обем на разпределение (Vc/F) са идентифицирани като статистически значими ковариати с влияние върху експозицията на авапритиниб. Ниското телесно тегло (30 kg до 80 kg) оказва слабо влияние върху Cmax в стационарно състояние (+/-5%), докато съпътстващата употреба на PPI води до ~19% намаление на AUC и Cmax. Тези минимални ефекти върху експозицията не са клинично значими предвид ФК вариабилност (>40% CV) и не се очаква да имат влияние върху ефикасността и безопасността. Не е установен значим ефект на расата върху фармакокинетиката на авапритиниб, въпреки че малкият брой участници чернокожи (N=27) и от азиатски произход (N=26) ограничава възможността да бъдат направени заключения на основание раса.
Чернодробно увреждане
Тъй като елиминирането през черния дроб е основен път на екскреция на авапритиниб, чернодробното увреждане може да доведе до повишени плазмени концентрации на авапритиниб. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ експозициите на авапритиниб са сходни между 72 пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин в горната граница на нормата [ГГН] и АСАТ >ГГН или общ билирубин >1 до 1,5 пъти над ГГН и всяка стойност на АСАТ), 13 пациенти с умерено чернодробно увреждане (общ билирубин >1,5 до 3,0 пъти горната граница на нормата и всяка стойност на АСАТ) и 402 пациенти с нормална чернодробна функция (общ билирубин и АСАТ в границите на нормата). В едно клинично проучване, изследващо ефекта на тежка степен на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на авапритиниб след приложение на единична перорална доза 100 mg авапритиниб, средната AUC на несвързаното вещество е 61% по-висока при участници с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) в сравнение със съответните здрави участници с нормална чернодробна функция. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане се препоръчва по-ниска начална доза (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ експозициите на авапритиниб са подобни при 136 пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr 60-89 ml/min), 52 пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr 30-59 ml/min) и 298 пациенти с нормална бъбречна функция (CLcr ≥90 ml/min), което предполага, че не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Фармакокинетиката на авапритиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr 15-29 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност (CLcr <15 ml/min) не е проучвана.
Фармацевтични данни - AYVAKYT 50 mg
Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Коповидон Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Обвивка на таблетката
Талк Макрогол 3350
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (Е171)
Печатно мастило(само за 100 mg, 200 mg и 300 mg филмирани таблетки)
Шеллак гланц 45% (20% естерифициран) в етанол Брилянтно синьо FCF (E133)
Титанов диоксид (E171) Черен железен оксид (E172) Пропиленгликол
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца капачка (полипропилен), индукционно запечатана с фолио (термоиндукционно уплътнение) и сушител в цилиндрично контейнерче.
Всяка картонена опаковка съдържа една бутилка с 30 филмирани таблетки.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C96.2: Злокачествен мастоклетъчен тумор