CAMZYOS 2.5 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - CAMZYOS 2.5 mg
CAMZYOS е показан за лечението на симптоматична (клас II -III по Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA) обструктивна хипертрофична кардиомиопатия (obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM)) при възрастни пациенти (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с кардиомиопатия.
Преди започване на лечението фракцията на изтласкване на лявата камера (left ventricular ejection fraction, LVEF) на пациента трябва да бъде оценена чрез ехокардиография (вж. точка 4.4). Ако LVEF е < 55%, лечението не трябва да се започва.
Преди започване на лечението жените с детероден потенциал трябва да имат отрицателен тест за бременност (вж. точки 4.4. и 4.6).
Пациентите трябва да бъдат генотипизирани по отношение на цитохром P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19), за да се определи подходящата доза мавакамтен. Пациенти с фенотип на бавни CYP2C19 метаболизатори може да имат повишени експозиции на мавакамтен (до 3 пъти), които може да доведат до повишен риск от систолна дисфункция в сравнение с нормалните метаболизатори (вж. точки 4.4. и 5.2). Ако се получи, така че лечението започне преди определянето на CYP2C19 фенотипа, пациентите трябва да следват указанията за прилагане, които се отнасят за бавни метаболизатори (вижте фигури 1 и 3, и таблица 1), докато се определи CYP2C19 фенотипът.
Дозировка
Дозовият диапазон е от 2,5 mg до 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg или 15 mg).
Фенотип на бавен метаболизатор на CYP2C19
Препоръчителната начална доза е 2,5 mg перорално веднъж дневно. Максималната доза е 5 mg веднъж дневно. Пациентът трябва да бъде оценен за ранен клиничен отговор чрез градиент на налягането в изходния тракт на лява камера (left ventricular outflow tract, LVOT) с маневра Valsalva 4 и 8 седмици след започване на лечението (вж. фигура 1).
Фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз метаболизатор на CYP2C19 Препоръчителната начална доза е 5 mg перорално веднъж дневно. Максималната доза е 15 mg веднъж дневно. Пациентът трябва да бъде оценен за ранен клиничен отговор чрез градиента на LVOT с маневра Valsalva 4 и 8 седмици след започване на лечението (вж. фигура 2).
След постигане на индивидуализирана поддържаща доза с LVEF ≥ 55% пациентите трябва да бъдат оценени на всеки 6 месеца. За пациенти с LVEF 50 - < 55% независимо от градиента на LVOT с маневра Valsalva пациентите трябва да бъдат оценени на всеки 3 месеца (вж. фигура 3). Ако при някоя визита LVEF на пациента е < 50%, лечението трябва да се прекъсне за
4 седмици, докато LVEF не се възстанови до ≥ 50% (вж. фигура 4).
При пациентите с интеркурентно заболяване, като сериозна инфекция или аритмия (включително предсърдно мъждене или друга неконтролирана тахиаритмия), което може да наруши систолната функция, се препоръчва оценка на LVEF и не се препоръчват повишения на дозата до отзвучаване на интеркурентното заболяване (вж. точка 4.4).
Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти, при които не е наблюдаван отговор (напр. няма подобрение на симптомите, качеството на живота, способността за извършване на физически упражнения, градиента на LVOT) след 4 – 6 месеца при максималната поносима доза.
Фигура 1: Започване на лечение при фенотип бавен CYP2C19 метаболизатор
Седмица 12*
Седмица 4*
Седмица 8*
≥ 20 mmHg
Поддържане на 2,5 mg веднъж дневно
< 20 mmHg
Временно спиране на лечението
< 20 mmHg
≥ 20 mmHg
< 20 mmHg
Временно спиране на лечението
≥ 20 mmHg
2,5 mg веднъж дневно, да се започне само ако LVEF ≥ 55%
Вижте „Поддържаща фаза“ на фигура 3
Започване отново с 2,5 mg веднъж дневно
Градиента на LVOT с маневра Valsalva
-
Започване отново с 2,5 mg веднъж дневно, ако LVEF ≥ 50%.
-
Проверете отново клиничното състояние и градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на седмица 4 и поддържайте текущата доза за следващите
8 седмици, освен ако LVEF не е < 50%.
Градиента на LVOT с маневра Valsalva
Вижте „Поддържаща фаза“ на фигура 3
Поддържане на 2,5 mg веднъж дневно
* Прекъсване на лечението, ако при някоя визита LVEF е < 50%; подновяване на лечението след 4 седмици, ако LVEF ≥ 50% (вж. фигура 4).
LVEF = фракция на изтласкване на лява камера; LVOT = градиент на налягането в изходния тракт на лява камера
Фигура 2: Започване на лечението при фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз CYP2C19 метаболизатор*
Поддържане на 5 mg веднъж дневно
Вижте „Поддържаща фаза“ на фигура 3
Поддържане н 2,5 mg веднъж дневно
≥ 20 mmHg
≥ 20 mmHg
Поддържане на 5 mg веднъж дневно
≥ 20 mmHg
Намаляване до 2,5 mg веднъж дневно
< 20 mmHg
Временно спиране на лечението
< 20 mmHg
< 20 mmHg
Намаляване до 2,5 mg веднъж дневно
Седмица 4*
Седмица 8*
Седмица 12*
-
Започване отново с 2,5 mg веднъж дневно, ако LVEF ≥ 50%.
-
Проверете отново клиничното състояние, градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на седмица 4 и поддържайте текущата доза за следващите
8 седмици, освен ако LVEF не е < 50%.
Градиента на LVOT с маневра Valsalva
Градиента на LVOT с маневра Valsalva
5 mg веднъж дневно, да се започне само ако LVEF ≥ 55%
а
* Прекъсване на лечението, ако при някоя визита LVEF е < 50%; подновяване на лечението след 4 седмици, ако LVEF ≥ 50% (вж. фигура 4).
LVEF = фракция на изтласкване на лява камера; LVOT = градиент на налягането в изходния тракт на лява камера
Седмица 12 + последващи посещения
Вижте фигура 4.
LVEF < 50%
LVEF ≥ 55% и
Градиента на LVOT с маневра Valsalva ≥ 30 mmHg*
Текуща доза (Лечението не се спира временно)
LVEF ≥ 55% и
градиента на LVOT с маневра Valsalva < 30 mmHg
-
Поддържане на настоящата доза.
-
Проверете отново клиничното състояние, градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на всеки 6 месеца.
-
По време на първия 6-месечен цикъл проверете клиничното състояние след приблизително 3 месеца.
LVEF 50 – < 55%, независимо от градиента на LVOT с маневра Valsalva
Поддържане на настоящата доза и проследяване 3 месеца по-късно.
Фигура 3: Поддържаща фаза
-
Титриране до следващото по-високо дневно дозово ниво (mg):
2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg
-
Проверете отново клиничното състояние, градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на седмица 4 след увеличение на дозата и поддържайте текущата доза за следващите
8 седмици, освен ако LVEF не е < 50%.
-
По-нататъшно титриране е позволено след
3 месеца на лечение на сегашното дозово ниво, ако LVEF ≥ 55%. Проверете отново през седмица 4.
-
Максималната дневна доза е 15 mg.
За фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19: Максималната доза е 5 mg. Ако се титрира от 2,5 mg до 5 mg; проследяване 4 и 8 седмици по-късно.
LVEF = фракция на изтласкване на лява камера; LVOT = градиент на налягането в изходния тракт на лява камера
LVEF ≥ 50%
-
Започнете отново лечението при следващо по-ниско дневно (mg) дозово ниво.
-
5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg
-
Ако е прекъснато при 2,5 mg, започнете отново при 2,5 mg
-
-
Проверете отново клиничното състояние,градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на седмица 4 и поддържайте текущата доза за следващите 8 седмици, освен ако LVEF не е < 50%.
-
Следвайте фигура 3.
Спрете за постоянно лечението, ако два пъти LVEF < 50% при 2,5 mg дневно.
-
Прекъснете лечението.
-
Проверете отново параметрите на ехокардиографията на всеки 4 седмици, докато LVEF ≥ 50%.
LVEF < 50%
Фигура 4: Прекъсване на лечението при която и да е визита в клиниката, ако LVEF < 50%
LVEF = фракция на изтласкване на лява камера; LVOT = градиент на налягането в изходния тракт на лява камера
Промяна на дозата при съпътстващо прилагани лекарствени продукти
При съпътстващо лечение с инхибитори и индуктори на CYP2C19 или CYP3A4 трябва да се следват стъпките в таблица 1 (вж. също точка 4.5).
Таблица 1: Промяна на дозата мавакамтен при съпътстващо прилагани лекарствени продукти
| Съпътстващ лекарствен продукт | Фенотип на бавен CYP2C19 метаболизатор* | Фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз CYP2C19 метаболизатор |
| Инхибитори | ||
| Комбинирана употреба на силен инхибитор на CYP2C19 и силен инхибитор на CYP3A4 | Противопоказано (вж. точка 4.3) | Противопоказано (вж. точка 4.3) |
| Силен инхибитор на CYP2C19 | Без корекция на дозата (вж. точка 4.5). | Започване на мавакамтен в доза от 2,5 mg.Дозата трябва да се намали от 15 mg на 5 mg и от 10 mg и 5 mg на 2,5 mg или да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5). |
| Силен инхибитор на CYP3A4 | Противопоказано (вж. точка 4.3) | Без корекция на дозата (вж. точка 4.5). |
| Умерен инхибитор на CYP2C19 | Без корекция на дозата.Ако CYP2C19 фенотип все още не е определен:Не е необходимо коригиране на началната доза 2,5 mg.Дозата трябва да се намали от 5 mg на 2,5 mg или да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5). | Не е необходимо коригиране на началната доза 5 mg.Дозата трябва да се намали с едно дозово ниво или да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5). |
| Умерен или слаб инхибитор на CYP3A4 | Не е необходимо коригиране на началната доза 2,5 mg. Ако пациентите получават доза 5 mg мавакамтен, тяхната доза трябва да се намали до 2,5 mg (вж. точка 4.5). | Без корекция на дозата (вж. точка 4.5). |
| Индуктори | ||
| Прекратяване или намаляване на дозата на силен индуктор на CYP2C19 и силен индуктор на CYP3A4 | Дозата трябва да се намали с от 5 mg на 2,5 mg или временно да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5). | Дозата трябва да се намали с едно дозово ниво при доза 5 mg илипо-висока при преустановяване или намаляване на дозата на силни индуктори при прием на мавакамтен (вж. точка 4.5).Без корекция на дозата при прием на 2,5 mg. |
| Прекратяване или намаляване на дозата на умерен или слаб индуктор на CYP3A4 | Намаляване дозата на мавакамтен на 2,5 mg или да се направи пауза в лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5). | Без корекция на дозата (вж. точка 4.5). |
* включва пациенти, за които CYP2C19 фенотипът все още не е определен.
Пропуснати или отложени дози
Ако бъде пропусната доза, тя трябва да бъде приета възможно най-скоро и следващата планирана доза трябва да бъде приета по обичайното време на следващия ден. Не трябва да се приемат две дози на същия ден.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага корекция на стандартната доза и схема на титриране при пациенти на възраст 65 и повече години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на стандартната доза и схема на титриране при пациенти с леко (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m2) до умерено (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) бъбречно увреждане. Не може да се направи препоръка за дозиране при пациенти с тежко (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) бъбречно увреждане, тъй като мавакамтен не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Началната доза на мавакамтен трябва да бъде 2,5 mg при всички пациенти с леко (Child-Pugh клас A) и умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане, тъй като има вероятност експозицията на мавакамтен да се увеличи (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на мавакамтен при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Мавакамтен не трябва да се използва при деца на възраст под 12 години поради потенциални съображения относно безопасността.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Лекарството трябва да се приема перорално веднъж дневно със или без храна приблизително по същото време всеки ден. Капсулата трябва да се поглъща цяла с вода.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
По време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точки 4.6)
-
Съпътстващо лечение със силни инхибитори на CYP3A4 при пациенти, които са с фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19 и с неопределен CYP2C19 фенотип (вж. точки 4.5).
-
Съпътстващо лечение с комбинация от силен инхибитор на CYP2C19 и силен инхибитор на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Систолна дисфункция, дефинирана като симптоматична LVEF < 50%
Мавакамтен намалява LVEF и може да предизвика сърдечна недостатъчност поради систолна дисфункция, дефинирана като симптоматична LVEF < 50%. Пациентите със сериозно интеркурентно заболяване, като инфекция или аритмия (включително предсърдно мъждене или
друга неконтролирана тахиаритмия) или пациентите, подложени на голяма кардиологична хирургична интервенция, може да са с по-висок риск от систолна дисфункция и да прогресират до сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.2).
Риск от сърдечна недостатъчност или загуба на отговор към мавакамтен поради взаимодействия
Мавакамтен се метаболизира главно от CYP2C19 и в по-малка степен от CYP3A4 и основно от CYP3A4 при бавни CYP2C19 метаболизатори, което може да доведе до следните взаимодействия (вж. точка 4.5):
-
Започването на приложение или повишаването на дозата на силен или умерен инхибитор на CYP3A4 или какъвто и да е инхибитор на CYP2C19 може да повиши риска от сърдечна недостатъчност поради систолна дисфункция.
-
Спирането или понижаването на дозата на какъвто и да е инхибитор на CYP3A4 или CYP2C19 може да доведе до загуба на терапевтичен отговор към мавакамтен.
-
Започването на приложение на силен индуктор на CYP3A4 или на CYP2C19 може да доведе до загуба на терапевтичен отговор към мавакамтен.
-
Спирането на приложението на силен индуктор на CYP3A4 или на CYP2C19 може да повиши риска от сърдечна недостатъчност поради систолна дисфункция.
Преди започване и по време на лечението с мавакамтен трябва да се вземе предвид потенциалът за взаимодействия, включително с лекарствени продукти, отпускани без рецепта (като омепразол или езомепразол).
-
Съпътстващо лечение със силни инхибитори на CYP3A4 при пациенти, които са с фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19 и с неопределен CYP2C19 фенотип е противопоказано (вж. точка 4.3).
-
Съпътстващо лечение с комбинация от силен инхибитор на CYP2C19 и силен инхибитор на CYP3A4 е противопоказано (вж. точка 4.3)
-
Възможно е да е необходима корекция на дозата на мавакамтен и/или внимателно наблюдение при пациенти, при които се започва или прекратява съпътстващо лечение с лекарствени продукти, които са инхибитори или индуктори на CYP2C19 или CYP3A4 или се променя дозата им (вж. точки 4.5).
Съпътстваща употреба на средства с отрицателен инотропен ефект
Безопасността на съпътстващата употреба на мавакамтен с дизопирамид или употребата на мавакамтен при пациенти, приемащи бета-блокери в комбинация с верапамил или дилтиазем, не е установена. Поради това пациентите трябва да се наблюдават внимателно, когато съпътстващо се приемат тези лекарствени продукти (вж. точка 4.5).
Ембриофетална токсичност
На базата на проучвания при животни се предполага, че мавакамтен предизвиква ембриофетална токсичност, когато се прилага при бременни жени (вж. точка 5.3). Поради риска за фетуса CAMZYOS е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция. Преди започване на лечение жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за този риск за фетуса, трябва да имат отрицателен тест за бременност и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за 6 месеца след прекратяване на лечението (вж. точки 4.6).
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Фармакодинамични взаимодействия
Ако при пациент, получаващ мавакамтен се започне лечение с ново средство с отрицателен инотропен ефект или ако дозата на средство с отрицателен инотропен ефект бъде повишена, трябва да се осигури внимателно медицинско наблюдение на LVEF до постигане на установени дози и клиничен отговор (вж. точки 4.4).
Фармакокинетични взаимодействия
Ефект на други лекарствени продукти върху мавакамтен
При междинни, нормални, бързи и ултрабързи метаболизатори на CYP2C19, мавакамтен се метаболизира главно от CYP2C19 и в по-малка степен от CYP3A4. При бавните CYP2C19 метаболизатори метаболизмът е главно чрез CYP3A4 (вж. точка 5.2). По този начин инхибиторите/индукторите на CYP2C19 и инхибиторите/индукторите на CYP3A4 могат да повлияят клирънса на мавакамтен и да увеличат/намалят плазмената концентрация на мавакамтен, като това ще зависи от CYP2C19 фенотипа.
Всички клинични проучвания за лекарствени взаимодействия включват главно нормални метаболизатори на CYP2C19 като не са включвани бавни CYP2C19 метаболизатори в оценката на лекарствените взаимодействия и затова ефектът от едновременното приложение на инхибитори на CYP2C19 и CYP3A4 с мавакамтен при бавни CYP2C19 метаболизатори не е напълно известен.
Препоръки за промяна на дозата и/или допълнително наблюдение на пациенти, започващи, преустановяващи лечение или променящи дозата на съпътстващо прилагани лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP2C19 или CYP3A4 или индуктори на CYP2C19 или CYP3A4, са дадени в таблица 2.
Силни инхибитори на CYP2C19 плюс силни инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на мавакамтен с комбинация от силен инхибитор на CYP2C19 и силен инхибитор на CYP3A4 е противопоказано (вж. точка 4.3).
Инхибитори на CYP2C19
Ефектът на умерен и силен инхибитор на CYP2C19 върху ФК на мавакамтен не е изследван в клинично проучване за лекарствени взаимодействия. Ефектът от приложение на силен инхибитор на CYP2C19 (напр. тиклопидин) ще бъде подобен на този, който се получава при бавни CYP2C19 метаболизатори (вж. таблица 1).
Едновременното приложение на мавакамтен със слаб инхибитор на CYP2C19 (омепразол) води до повишение с 48% на AUCinf на мавакамтен без да има ефект върху Cmax при нормални метаболизатори на CYP2C19.
Не се препоръчва приложението на инхибитор на CYP2C19 (като омепразол или езомепразол) да бъде с прекъсване (вж. точка 4.4).
Инхибитори на CYP3A4
Ефектът на силни инхибитори на CYP3A4 върху ФК на мавакамтен не е изследван в клинично проучване за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“. Едновременното приложение на мавакамтен със силен инхибитор на CYP3A4 (итраконазол) при нормални метаболизатори на CYP2C19 се очаква да доведе до повишение на плазмената концентрация на мавакамтен до 59% и 40% съответно на AUC0-24 и Cmax.
Едновременното приложение на мавакамтен с умерен инхибитор на CYP3A4 (верапамил) при нормални метаболизатори на CYP2C19 води до повишение на плазмената концентрация на
мавакамтен от 16% и 52% съответно на AUCinf и Cmax. Тази промяна не се счита за клинично значима.
Индуктори на CYP2C19 и CYP3A4
Не са провеждани клинични проучвания за взаимодействия за изследване на ефекта от съпътстващо приложение със силен индуктор на CYP3A4 и CYP2C19. Едновременното приложение на мавакамтен със силен индуктор както на CYP2C19, така и на CYP3A4 (напр. рифампицин) се очаква значително да повлияе върху фармакокинетиката (ФК) на мавакамтен и да намали ефикасността, затова едновременното приложение със силни индуктори както на CYP2C19, така и на CYP3A4 не се препоръчва. При прекратяване на едновременното лечение със силен индуктор на CYP2C19 или CYP3A4, трябва да се обмисли извършване на по-чести клинични оценки и дозата на мавакамтен трябва да бъде намалена (вж. точка 4.2).
Таблица 2: Промяна на дозата/мониториране на мавакамтен при употреба на съпътстващо прилагани лекарствени продукти
| Съпътстващо прилаган лекарствен продукт | Фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19 фенотип* | Фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз метаболизатор на CYP2C19 |
| Инхибитори | ||
| Комбинирана употреба на силен инхибитор на CYP2C19 и силен инхибитор на CYP3A4 | Противопоказано (вж. точка 4.3) | Противопоказано (вж. точка 4.3) |
| Силен инхибитор на CYP2C19 (напр. тиклопидин, флуконазол, флувоксамин) | Без корекция на дозата. Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). | Започване на мавакамтен в доза от 2,5 mg.Дозата трябва да се намали от 15 mg на 5 mg и от 10 mg и 5 mg на 2,5 mg или да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg.Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). |
| Силен инхибитор на CYP3A4 (напр. кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, ритонавир, кобицистат, церитиниб, иделализиб, тукатиниб) | Противопоказано (вж. точка 4.3) | Без корекция на дозата. Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). |
| Умерен инхибитор на CYP2C19 (напр. флуконазол, флуоксетин, омепразола) | Без корекция на дозата. Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране. Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клиничната оценка (вж. точка 4.2). | Не е необходимо коригиране на началната доза 5 mg.Започване или повишаване на дозата на умерен инхибитор, докато се провежда лечението с мавакамтен: Дозата трябва да се намали с едно дозово ниво или да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg. Мониторирайте LVEF 4 седмици по-късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). |
| Съпътстващо прилаган лекарствен продукт | Фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19 фенотип* | Фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз метаболизатор на CYP2C19 |
| Умерен инхибитор на CYP3A4 (напр. еритромицин, сок от грейпфрут, верапамил, дилтиазем) | Ако приемате лекарство при започване на мавакамтен, не е необходимо коригиране на началната доза 2,5 mg.Започване или повишаване на дозата на умерен инхибитор, докато се провежда лечението с мавакамтен: Ако пациентите получават доза 5 mg мавакамтен, тяхната доза трябва да се намали до 2,5 mg или при прием на 2,5 mg да се преустанови лечението за 4 седмици.Наблюдавайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). | Без корекция на дозата. Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). |
| Слаб инхибитор на CYP2C19 (напр. циметидин, циталопрам, омепразола, езомепразол) | Без корекция на дозата. Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране. Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клиничната оценка (вж. точка 4.2). | Започване или повишаване на дозата на слаб инхибитор докато се провежда лечението с мавакамтен: Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране. Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клиничната оценка (вж. точка 4.2). |
| Слаб инхибитор на CYP3A4 (напр. циметидин, езомепразол, омепразол, пантопразол) | Ако приемате лекарство при започване на мавакамтен, не е необходимо коригиране на началната доза 2,5 mg.Започване или повишаване на дозата на слаб инхибитор докато се провежда лечението с мавакамтен: Ако пациентите получават доза 5 mg мавакамтен, тяхната доза трябва да се намали до 2,5 mg или при прием на 2,5 mg да се преустанови лечението за 4 седмици.Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). | Започване или повишаване на дозата на слаб инхибитор докато се провежда лечението с мавакамтен: Без корекция на дозата.Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране. Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клиничната оценка (вж. точка 4.2). |
| Съпътстващо прилаган лекарствен продукт | Фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19 фенотип* | Фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз метаболизатор на CYP2C19 |
| Индуктори | ||
| Силен индуктор на CYP2C19 и силен индуктор на CYP3A4 (напр. рифампицин, апалутамид, ензалутамид, митотан, фенитоин, карбамазепин, ефавиренц, жълт кантарион) | Започване или повишаване на дозата на силни индуктори докато се провежда лечението с мавакамтен: Наблюдавайте градиента на LVOT и LVEF 4 седмици по-късно.Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клинична оценка и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). | Започване или повишаване на дозата на силни индуктори докато се провежда лечението с мавакамтен: Наблюдавайте градиента на LVOT и LVEF 4 седмици по-късно.Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клинична оценка и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). |
| Умерен или слаб индуктор на CYP2C19 (напр. летермовир, норетиндрон, преднизон) | Без корекция на дозата. Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране. Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клиничната оценка (вж. точка 4.2). | Започване на приложение на умерен или слаб индуктор докато се провежда лечението с мавакамтен: Наблюдавайте градиента на LVOT и LVEF 4 седмици по-късно.Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клинична оценка и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). |
| Съпътстващо прилаган лекарствен продукт | Фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19 фенотип* | Фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз метаболизатор на CYP2C19 |
| Умерен или слаб индуктор на CYP3A4 (напр. фенобарбитал, примидон) | Започване или повишаване на дозата на умерени или слаби индуктори, докато се провежда лечението с мавакамтен:Наблюдавайте градиента на LVOT и LVEF 4 седмици по-късно.Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клинична оценка и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране (вж. точка 4.2). | Без корекция на дозата. Мониторирайте LVEF 4 седмици по- късно и след това възобновете наблюдението на пациента и схемата на титриране. Коригирайте дозата на мавакамтен въз основа на клиничната оценка (вж. точка 4.2). |
* Включва пациенти, за които CYP2C19 фенотипът все още не е определен.
а Омепразол се счита за слаб инхибитор на CYP2C19 при доза 20 mg веднъж дневно и умерен инхибитор на CYP2C19 при обща дневна доза 40 mg.
Ефект на мавакамтен върху други лекарствени продукти
In vitro данните за мавакамтен предполагат потенциално индуциране на CYP3A4. Едновременното приложение на 17-дневен курс с мавакамтен при клинично значими експозиции при нормални, бързи и ултрабързи метаболизатори на CYP2C19 не понижава експозицията на етинил естрадиол и норетиндрон, които са съставки на типичните перорални контрацептиви и субстрати за CYP3A4. Освен това едновременното приложение на 16-дневен курс с мавакамтен при нормални метаболизатори на CYP2C19, при клинично значими експозиции, води до 13% понижаване на плазмената концентрация на мидазолам. Тази промяна не се счита за клинично значима.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
CAMZYOS е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.3). Поради това преди започване на лечение при жени с детероден потенциал трябва да бъде получен отрицателен резултат от тест за бременност и да бъде предоставена информация относно сериозния риск за фетуса. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на
6 месеца след прекратяване на CAMZYOS, тъй като са необходими приблизително
5 полуживота (приблизително 45 дни за нормални метаболизатори на CYP2C19 и 115 дни за бавни CYP2C19 метаболизатори), за да се елиминира мавакамтен от организма след прекратяване на лечението (вж. точки 5.2).
При спиране на лечението с мавакамтен с цел планиране на бременност трябва да се вземе предвид възможно възобновяване на обструкцията на LVOT и тежестта на симптомите (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват данни от употребата на мавакамтен при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Подозира се, че мавакамтен предизвиква ембриофетална токсичност, когато се прилага по време на бременност. Следователно CAMZYOS е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.4). Ако пациентка забременее, приемът на мавакамтен трябва да се преустанови. Трябва да се предостави медицински съвет във връзка с риска от вредни ефекти за фетуса, свързани с лечението, и трябва да бъдат извършвани ултразвукови изследвания.
Кърмене
Не е известно дали мавакамтен или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Липсва информация относно екскретирането на мавакамтен или неговите метаболити в млякото при животни (вж. точка 5.3). Поради това, че не са известни нежеланите ефекти на мавакамтен при кърмени новородени/кърмачета, жените не трябва да кърмят по време на лечение с мавакамтен.
Фертилитет
Липсват данни за фертилитета при хора относно мавакамтен. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на мъжкия или женския фертилитет (вж. точка 5.3).
Мавакамтен повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. По време на употребата на мавакамтен може да се получи замаяност. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, ако изпитат замаяност.
Обобщение на профила за безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при мавакамтен са замаяност (17%), диспнея (12%), систолна дисфункция (5%) и синкоп (5%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при пациентите, лекувани с мавакамтен в две проучвания фаза 3 (EXPLORER-HCM и VALOR-HCM), са представени в таблицата по-долу. Общо
179 пациенти получават дневна доза от 2,5 mg, 5 mg, 10 mg или 15 mg мавакамтен. Медианата на продължителността на лечението при пациентите, получаващи мавакамтен, е 30,1 седмици (диапазон: от 1,6 до 40,3 седмици).
Нежеланите реакции, включени в таблица 3, са изброени по системо-органен клас по MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната честота и сериозност. Освен това съответната категория по честота за всяка нежелана реакция се определя, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (от ≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).
Таблица 3: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на нервната система | Замаяност | Много чести |
| Синкоп | Чести | |
| Сърдечни нарушения | Систолна дисфункцияa | Чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея | Много чести |
a Дефинирани като LVEF < 50% със или без симптоми.
Описание на избрани нежелани реакции
Систолна дисфункция
В клинични проучвания фаза 3 при 5% (9/179) от пациентите в групата с мавакамтен се наблюдават обратими понижения на LVEF < 50% (медиана 45%: диапазон: 35-49%), докато са на лечение. При 56% (5/9) от тези пациенти пониженията са наблюдавани без други клинични прояви. При всички пациенти, лекувани с мавакамтен, LVEF се възстановява след прекъсването му и те завършват проучваното лечение (вж. точка 4.4).
Диспнея
В клинични проучвания фаза 3 случаи на диспнея се съобщават при 12,3% от пациентите на лечение с мавакамтен в сравнение с 8,7% от пациентите на плацебо. В проучването EXPLORER-HCM повечето (67%) от събитията на диспнея са съобщени след прекратяване на мавакамтен, като медианата на времето до поява е 2 седмици (диапазон: 0,1-4,9 седмици) след последната доза.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът при хора с предозиране с мавакамтен е ограничен. Мавакамтен е прилаган като единична доза до 144 mg при пациенти с HCM. При тази доза е съобщена една сериозна нежелана реакция на вазовагална реакция, хипотония и асистолия, продължаваща 38 секунди. При здрави участници дози до 25 mg са прилагани за период до 25 дни. Намаление на LVEF с 20% или по-голямо е наблюдавано при 3 от 8 участници, лекувани при дозово ниво от 25 mg. Систолната дисфункция е най-вероятният резултат от предозиране на мавакамтен. Ако е необходимо прилагне на лечение след предозиране с мавакамтен, мерките се състоят от прекратяване на лечението с него, както и медицински поддържащи мерки за поддържане на хемодинамичния статус (напр. започване на инотропна поддръжка с адренергични средства), включително внимателно наблюдение на жизнените показатели и LVEF, и конторл на клиничния статус на пациента.
При здрави участници, които не са приемали храна и напитки през нощта, прилагането на активен въглен 2 часа (приблизително tmax) след приемането на доза 15 mg мавакамтен понижава абсорбцията според изразеното чрез AUC0-72 с 20%. Приложението на активен въглен 6 часа след дозата мавакамтен не оказва ефект върху абсорбцията. Следователно ранното приложение (преди или възможно най-скоро след tmax) на активен въглен може да се обмисли при лечението на предозиране или случайно поглъщане на мавакамтен. При нахранване активният въглен все още може да бъде ефективен 2 часа след прием на доза мавакамтен поради забавянето на tmax (вж. точка 5.2).
Фармакологични свойства - CAMZYOS 2.5 mg
Фармакотерапевтична група: Лечение на сърдечни заболявания, други кардиологични препарати, ATC код: C01EB24
Механизъм на действие
Мавакамтен е селективен, алостеричен и обратим инхибитор на сърдечния миозин. Мавакамтен модулира броя на миозиновите глави, които могат да достигнат в състояние, осигуряващо енергия. Това намалява (или нормализира при HCM) вероятността от формиране на кръстосани мостови връзки, генериращи енергия по време на систола и остатъчна диастола. Мавакамтен също така измества общата популация от миозинови нишки по посока на пестене на енергия, но то е използваемо свръхрелаксирано състояние. Прекомерното формиране на кръстосани мостове и дисрегулацията в свръхрелаксираното състояние на миозина са механистични отличителни белези на HCM, което може да доведе до свръхсъкратимост, нарушена релаксация, прекомерна консумация на енергия и стрес на миокардната стена. При пациенти с HCM инхибирането на сърдечния миозин с мавакамтен нормализира съкратимостта, намалява динамичната обструкция на LVOT и подобрява налягането, необходимо за пълненето на сърцето.
Фармакодинамични ефекти
LVEF
В проучването EXPLORER-HCM средната (SD) LVEF в покой е 74% (6) на изходното ниво в двете терапевтични рамена, намалението на средната абсолютна промяна спрямо изходното ниво на LVEF е -4% (95% CI: -5,3, -2,5) в рамото с мавакамтен и 0% (95% CI: -1,2; 1,0) в рамото на плацебо в рамките на 30-седмичния период на лечение. В седмица 38 след 8-седмично прекъсване на мавакамтен средната LVEF е сходна с тази на изходното ниво в двете терапевтични рамена.
Обструкция на LVOT
В проучването EXPLORER-HCM пациентите постигат намаления на средния градиент в LVOT в покой и при провокация (Valsalva) до седмица 4, като то се запазва в хода на 30-седмичната продължителност на проучването. В седмица 30 средната промяна от изходното ниво на градиенти на LVOT в покой и при Valsalva са съответно -39 (95% CI: -44,0, -33,2) mmHg
и -49 (95% CI: -55,4, -43,0) mmHg в рамото с мавакамтен и
съответно -6 (95% CI: -10,5, -0,5) mmHg и -12 (95% CI: -17,6, -6,6) mmHg в рамото на плацебо. В седмица 38 след 8-седмичен период на очистване от мавакамтен средните градиенти на LVEF и LVOT са сходни с изходните в двете терапевтични рамена.
Кардиологична електрофизиология
При HCM QT интервалът може да е присъщо удължен поради подлежащото заболяване, във връзка с вентрикуларна стимулация или във връзка с лекарствени продукти с потенциал за удължаване на QT, които често се използват в популацията с HCM. Анализът експозиция/отговор в рамките на всички клинични проучвания при пациенти с HCM показва зависимо от концентрацията понижаване на QTcF интервала при мавакамтен. Средната плацебо-коригирана промяна от изходното ниво при пациенти с oHCM е -8,7 ms (горна и долна граница на 90% CI съответно -6,7 ms и -10,8 ms) при медиана на Cmax в стационарно състояние от 452 ng/ml. При пациентите с по-дълъг QTcF интервал на изходното ниво има тенденция да се наблюдава най-голямо намаление.
В съответствие с неклиничните находки при здрави сърца, в едно клинично проучване при здрави участници поддържаната при супратерапевтични нива експозиция на мавакамтен,
водеща до изразено потискане на систолната функция, се свързва с удължаване на QTc
(< 20 ms). Не са наблюдавани остри промени на QTc при сравними (или по-високи) експозиции след единични дози. Тези неклинични находки при здрави сърца се отдават на адаптивен отговор към механичните/функционални промени на сърцето (изразено механично потискане на LV), възникващо в отговор на инхибиране на миозина в сърца с нормална физиология и съкратимост на LV.
Клинична ефикасност и безопасност
EXPLORER-HCM
Ефикасността на мавакамтен е оценена в двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, с паралелни рамена, многоцентрово, международно проучване фаза 3, включващо
251 възрастни пациенти с NYHA клас II и III oHCM, LVEF ≥ 55% и LVOT пиков градиент
≥ 50 mmHg в покой, или с провокация към момента на диагностициране на oHCM и Valsalva LVOT градиент ≥ 30 mmHg при скрининга. По-голямата част от пациентите получават основно лечение за HCM, общо 96% в рамото с мавакамтен (бета-блокери 76%, блокери на калциевите антагонисти 20%) и 87% в рамото на плацебо (бета-блокери 74%, блокери на калциевите антагонисти 13%).
Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават начална доза 5 mg мавакамтен (123 пациенти) или съответстващо плацебо (128 пациенти) веднъж дневно за 30 седмици.
Дозата е коригирана периодично с цел оптимизиране на отговора на пациента (понижение на градиента на LVOT с маневра Valsalva), поддържане на LVEF ≥ 50% и също с оглед на плазмените концентрации на мавакамтен. В рамките на дозовия диапазон от 2,5 mg до 15 mg общо 60 пациенти са получили 5 mg и 40 пациенти са получили 10 mg. В хода на проучването 3 от 7 пациенти, получаващи мавакамтен, са с LVEF < 50% преди визитата в седмица 30 и временно прекъсват приема; 2 пациенти възобновяват лечението при същата доза, а при
1 пациент дозата е намалена от 10 mg на 5 mg.
Назначаването на лечението е стратифицирано по клас по NYHA (II или III), на изходно ниво, настоящо лечение с бета-блокери (да или не) и по тип ергометър (тренажор бягаща пътека или велоергометър), използван за оценката на пиковата консумация на кислород (pVO2).
Пациентите, които получават двойно основно лечение с бета-блокер и блокер на калциевите канали или дизопирамид, или ранолазин, са изключени. Пациентите с известно инфилтративно заболяване или такова, свързано с натрупване, предизвикващо сърдечна хипертрофия, която е сходна с oHCM, като болестта на Fabry, амилоидоза или синдром на Noonan с хипертрофия на LV, също са изключени.
Изходните демографски и болестни характеристики са балансирани между групите на мавакамтен и плацебо. Средната възраст е 59 години, 54% (мавакамтен) спрямо 65% (плацебо) са мъже, средният индекс на телесна маса (BMI) е 30 kg/m2, средната сърдечна честота е
63 удара в минута, средното кръвно налягане е 128/76 mmHg, а 90% са от европеидната раса. На изходното ниво приблизително 73% от рандомизираните участници са с NYHA клас II и 27% са с NYHA клас III. Средната LVEF е 74%, а средният Valsalva LVOT е 73 mmHg. 8% получават предходна терапия за редукция на септума, 75% получават бета блокери, 17% получават блокери на калциевите канали, 14% са с анамнеза за предсърдно мъждене, а 23% имат имплантируем кардиовертерен дефибрилатор (23%). В EXPLORER-HCM са включени 85 пациенти на възраст 65 и повече години, на 45 пациенти е прилаган мавакамтен.
Първичният измерител на резултата включва промяна в седмица 30 на способността за извършване на физически упражнения, измерена чрез pVO2, и симптоми, измерени чрез функционалната класификация по NYHA, дефинирана като подобрение на pVO2 с
≥ 1,5 ml/kg/min и подобрение на класа по NYHA с най-малко 1, ИЛИ подобрение на pVO2 с ≥ 3,0 ml/kg/min и отсъствие на влошаване на класа по NYHA.
По-голям дял от пациентите, лекувани с мавакамтен, постигат първичните и вторичните крайни точки в седмица 30 в сравнение с плацебо (вж. таблица 4).
Таблица 4: Анализ на първичните съставни и вторични крайни точки от проучването EXPLORER-HCM
| Мавакамтен N = 123 | Плацебо N = 128 | |
| Пациенти, постигащи първичната крайна точка в седмица 30, n (%) | 45 (37%) | 22 (17%) |
| Разлика в лечението* (95% CI) | 19,4 (8,67; 30,13) | |
| p-стойност | 0,0005 | |
| Промяна от изходното ниво на пиковия градиент на LVOT след физически упражнения в седмица 30, mmHg | N = 123 | N = 128 |
| Средно (SD) | -47 (40) | -10 (30) |
| Разлика в лечението* (95% CI) | -35 (-43; -28) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Промяна от изходното ниво до седмица 30 в pVO2, ml/kg/min | N = 123 | N = 128 |
| Средно (SD) | 1,4 (3) | -0,05 (3) |
| Разлика в лечението* (95% CI) | 1,4 (0,6; 2) | |
| p-стойност | < 0,0006 | |
| Пациенти с подобрение на класа по NYHA ≥ 1 в седмица 30 | N = 123 | N = 128 |
| N, (%) | 80 (65%) | 40 (31%) |
| Разлика в лечението (95% CI) | 34 (22; 45) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Промяна от изходното ниво до седмица 30 в KCCQ-23 CSS† | N = 92 | N = 88 |
| Средно (SD) | 14 (14) | 4 (14) |
| Разлика в лечението* (95% CI) | 9 (5; 13) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Изходно ниво | N = 99 | N = 97 |
| Средно (SD) | 71 (16) | 71 (19) |
| Промяна от изходното ниво до седмица 30 на скора по HCMSQ в домейна SoB‡ | N = 85 | N = 86 |
| Средно (SD) | -2,8 (2,7) | -0,9 (2,4) |
| Разлика в лечението* (95% CI) | -1,8 (-2,4; -1,2) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Изходно ниво | N = 108 | N = 109 |
| Средно (SD) | 4,9 (2,5) | 4,5 (3,2) |
* Разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати
† KCCQ-23 CSS = обобщен клиничен скор по въпросника за кардиомиопатии на Канзас сити-23 (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score). KCCQ-23 CSS е получен от общия скор на симптомите (Total Symptoms Score, TSS) и скора за физически ограничения (Physical Limitations, PL) по KCCQ-23. CSS варира от 0 до 100, като по-високите скорове показват по-добро здравословно състояние. Значителен терапевтичен ефект според KCCQ-23 CSS в полза на мавакамтен е наблюдаван първо на седмица 6, като той се запазва постоянен до седмица 30
‡ HCMSQ SoB = Въпросник за симптоми на хипертрофична кардиомиопатия по отношение на задух (Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath). Скорът за домейна на HCMSQ SoB измерва честотата и тежестта на задух. Скорът за домейна на HCMSQ SoB варира от 0 до 18, като по-ниските скорове представляват по-малко задух. Значителен терапевтичен ефект според HCMSQ SoB в полза на мавакамтен е наблюдаван за първи път на седмица 4 и се запазва постоянен до седмица 30
Изследвани са редица демографски характеристики, изходни характеристики на заболяването и съпътстващо прилагани лекарствени продукти на изходното ниво по отношение на тяхното влияние върху резултатите. Резултатите от първичния анализ са консистентни в полза на мавакамтен в рамките на всички анализирани подгрупи.
VALOR-HCM
Ефикасността на мавакамтен е оценена в двойносляпо, рандомизирано, 16-седмично плацебо-контролирано изпитване фаза 3 при 112 пациенти със симптоматична oHCM, които отговарят на критериите за терапия за редукция на септума (septal reduction therapy, SRT).
Пациентите с тежка симптоматична, неповлияваща се от лекарства oHCM и клас III/IV или клас II по NYHA със синкоп при усилие или състояние, близо до синкоп са включени в проучването. Изисква се пациентите да имат пиков градиент на LVOT ≥ 50 mmHg в покой или с провокация и LVEF ≥ 60%. Пациентите трябва да са били насочени или при тях активно да се обмисля SRT в рамките на последните 12 месеца и активно да са обмисляли планиране на процедурата.
Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават лечение с мавакамтен или плацебо веднъж дневно. Извършва се периодична корекция на дозата в рамките на дозовия диапазон от 2,5 mg до 15 mg с цел оптимизиране на отговора при пациента.
Изходните демографски и болестни характеристики са балансирани между мавакамтен и плацебо. Средната възраст е 60,3 години, 51% са мъже, средният BMI е 31 kg/m2, средната сърдечна честота е 64 удара в минута, средното кръвно налягане е 131/74 mmHg, а 89% са от европеидната раса. На изходното ниво приблизително 7% от рандомизираните участници са с NYHA клас II и 92% са с NYHA клас III. 46% са на монотерапия с бета-блокери, 15% са на монотерапия с блокери на калциевите канали, 33% са на смесена комбинация от бета-блокери и блокери на калциевите канали, а 20% са на дизопирамид самостоятелно или в комбинация с друго лечение. Във VALOR-HCM са включени 45 пациенти на възраст 65 и повече години,
24 пациенти получават мавакамтен.
Доказано е, че мавакамтен превъзхожда плацебо при постигане на първичната съставна крайна точка на седмица 16 (вж. таблица 5). Първичната крайна точка е съставна от
-
решение на пациента да продължи със SRT преди или на седмица 16 или
-
пациенти, които остават подходящи за SRT (градиент на LVOT от ≥ 50 mmHg и клас III-IV по NYHA, или клас II със синкоп при усилие или състояние, близко до синкоп) на седмица 16.
Терапевтичните ефекти на мавакамтен по отношение на обструкцията на LVOT, и върху функционалния капацитет, здравния статус и сърдечните биомаркери са оценени чрез промяната от изходното ниво до седмица 16 на градиента на LVOT след физически упражнения и чрез дела на пациентите с подобрение на класа по NYHA, KCCQ-23 CSS, NT-proBNP и сърдечния тропонин I. В проучването VALOR-HCM йерархичното тестване на вторичните крайни точки за ефикасност показват значително подобрение в групата на мавакамтен в сравнение с групата на плацебо (вж. таблица 5).
Таблица 5: Анализ на първичните съставни и вторичните крайни точки от проучването VALOR-HCM
| Мавакамтен N = 56 | Плацебо N = 56 | |
| Пациенти, постигащи първичната съставна крайна точка в седмица 16, n (%) | 10 (17,9) | 43 (76,8) |
| Разлика в лечението (95% CI) | 58,9 (44,0; 73,9) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Решение на пациента да продължи с SRT | 2 (3,6) | 2 (3,6) |
| Допустими за SRT въз основа на критериите в насоките | 8 (14,3) | 39 (69,6) |
| Статусът по отношение на SRT не може да бъде оценен (стойностие са приписани, така че да отговарят на първичната крайна точка) | 0 (0,0) | 2 (3,6) |
| Промяна от изходния пиков градиент на LVOT след физически упражнения в седмица 16, mmHg | N = 55 | N = 53 |
| Средно (SD) | -39,1 (36,5) | -1,8 (28,8) |
| Разлика в лечението* (95% CI) | -37,2 (-48,1, -26,2) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Пациенти с подобрение на NYHA клас ≥ 1 в седмица 16 | N = 55 | N = 53 |
| N, (%) | 35 (62,5%) | 12 (21,4%) |
| Разлика в лечението (95% CI) | 41,1 (24,5%, 57,7%) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Промяна от изходното ниво до седмица 16 в KCCQ-23 CSS† | N = 55 | N = 53 |
| Средно (SD) | 10,4 (16,1) | 1,8 (12,0) |
| Разлика в лечението* (95% CI) | 9,5 (4,9; 14,0) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Изходно ниво | N = 56 | N = 56 |
| средно (SD) | 69,5 (16,3) | 65,6 (19,9) |
| Промяна от изходното ниво до седмица 16 в NT-proBNP | N = 55 | N = 53 |
| ng/l съотношение на геометричните средни стойности | 0,35 | 1,13 |
| Съотношение на геометричните средни стойности мавакамтен/плацебо (95% CI) | 0,33 (0,27; 0,42) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Промяна от изходното ниво до седмица 16 на сърдечен тропонин I | N = 55 | N = 53 |
| ng/l съотношение на геометричните средни стойности | 0,50 | 1,03 |
| Съотношение на геометричните средни стойности мавакамтен/плацебо (95% CI) | 0,53 (0,41; 0,70) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
* Разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати
† KCCQ-23 CSS = обобщен клиничен скор по въпросника за кардиомиопатии на Канзас сити-23 (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score). KCCQ-23 CSS е получен от общия скор на симптомите (Total Symptoms Score, TSS) и скора за физически ограничения (Physical Limitations, PL) по KCCQ-23. CSS варира от 0 до 100, като по-високите скорове представят по-добро здравословно състояние.
В проучването VALOR-HCM вторичната крайна точка NT-proBNP на седмица 16 (вж.
таблица 5) показва трайно намаление от изходното ниво след лечение с мавакамтен в сравнение с плацебо, което е сходно с наблюдаваното в EXPLORER-HCM на седмица 30.
Експлораторният анализ на индекса на масата на лявата камера (LVMI) и индекса на обема на лявото предсърдие (LAVI) показва намаления при лекуваните с мавакамтен пациенти в сравнение с плацебо в EXPLORER-HCM и VALOR-HCM.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с CAMZYOS в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на HCM (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Мавакамтен се абсорбира бързо с медиана на tmax 1 час (диапазон: от 0,5 до 3 часа) след перорално приложение с изчислена перорална бионаличност приблизително 85% в рамките на клиничния дозов диапазон. Повишението на експозицията на мавакамтен по принцип е пропорционално на дозата след еднократни перорални дози мавакамтен веднъж дневно (от
2 mg до 48 mg).
След единична доза 15 mg мавакамтен Cmax и AUCinf са 47% и с 241% по-високи при бавни CYP2C19 метаболизатори в сравнение с нормални метаболизатори. Средният полуживот е удължен при бавни CYP2C19 метаболизатори в сравнение с нормални метаболизатори (23 дни спрямо съответно 6 до 9 дни).
Интериндивидуалната ФК вариабилност е умерена, като коефициентът на вариация за експозицията е приблизително 30 - 50% за Cmax и AUC.
Храна с високо съдържание на мазнини и калории забавя абсорбцията, което води до медиана на tmax 4 часа (диапазон: от 0,5 до 8 часа) в състояние след прием на храна в сравнение с 1 час в състояние на гладно. Приложението по време на хранене води до 12% понижение на AUC0-inf, но това не се счита за клинично значимо. Мавакамтен може да се прилага със или без храна.
Тъй като мавакамтен се титрира въз основа на клиничния отговор (вж. точка 4.2), симулираните експозиции в стационарно състояние се обобщават, като се използва индивидуализирано дозиране по фенотип (вж. таблица 6).
Таблица 6: Симулирана концентрация в стационарно състояние по доза и CYP2C19 фенотип при пациенти, титрирани до ефект въз основа на LVOT и LVEF с маневра Valsalva
| Доза | Средна концентрация (ng/ml) | ||||
| Бавни метаболизатори | Междинни метаболизатори | Нормални метаболизатори | Бързи метаболизатори | Ултрабързи метаболизатори | |
| 2,5 mg | 451,9 | 274,0 | 204,9 | 211,3 | 188,3 |
| 5 mg | 664,9 | 397,8 | 295,4 | 311,5 | 300,5 |
Разпределение
В клинични проучвания свързването на мавакамтен с плазмените протеини е 97-98%. Съотношението на концентрацията в кръв/плазма е 0,79. Привидният обем на разпределение (Vd/F) варира от 114 l до 206 l. Не са провеждани специфични проучвания за оценка на разпределението на мавакамтен при хора, но данните са съответстват на голям обем на разпределение.
Въз основа на 10 участници от мъжки пол след прилагане до 28 дни, количеството на мавакамтен, разпределено в спермата, се счита за ниско.
Биотрансформация
Мавакамтен се метаболизира екстензивно, главно от CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) и CYP2C9 (7,6%), въз основа на in vitro реакции на фенотипизиране. Очаква се метаболизмът да протича и през трите пътя, и главно чрез CYP2C19 при междинни, нормални, бързи и ултрабързи метаболизатори на CYP2C19. В човешка плазма са открити три метаболита. Експозицията на най-разпространения метаболит MYK-1078 в човешка плазма е по-малко от 4% от експозицията на мавакамтен, а другите два метаболита са с експозиция, по-малка от 3% от експозицията на мавакамтен, което указва, че те ще имат минимален до никакъв ефект върху цялостната активност на мавакамтен. При бавни CYP2C19 метаболизатори мавакамтен се метаболизира основно чрез CYP3A4. Липсват налични данни за метаболитния профил при бавни CYP2C19 метаболизатори.
Ефект на мавакамтен върху други CYP ензими
Въз основа на предклиничните данни, за доза до 5 mg при бавни CYP2C19 метаболизатори и за доза до 15 mg при междинни до ултрабързи метаболизатори на CYP2C19, мавакамтен не е инхибитор на CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 или 3A4 при клинично значими концентрации.
Ефект на мавакамтен върху транспортери
In vitro данните указват, че мавакамтен не е инхибитор на основни ефлуксни транспортери (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 или MATE2-K) или основни ъптейк транспортери (транспортиращи органични аниони полипептиди [OATPs], транспортери на органични катиони [OCTs] или транспортери на органични аниони [OATs]) при терапевтични концентрации за доза до 5 mg при бавни CYP2C19 метаболизатори и за доза до 15 mg при междинни до ултрабързи метаболизатори на CYP2C19.
Елиминиране
Мавакамтен се очиства от плазмата предимно чрез метаболизъм посредством цитохром P450 ензими. Терминалният полуживот е 6-9 дни при нормални метаболизатори на CYP2C19 и 23 дни за бавни CYP2C19 метаболизатори.
Полуживотът се оценява на 6 дни за ултрабързи метаболизатори на CYP2C19, 8 дни за бързи метаболизатори на CYP2C19 и 10 дни за междинни метаболизатори на CYP2C19.
Лекарството кумулира с индекс на кумулиране около 2 пъти за Cmax и около 7 пъти за AUC при нормални метаболизатори на CYP2C19. Кумулирането зависи от метаболитния статус по отношение на CYP2C19, като то е най-значително при бавни CYP2C19 метаболизатори. В стационарно състояние съотношението пикова/най-ниска плазмена концентрация при прилагане веднъж дневно е приблизително 1,5.
След единична доза от 25 mg 14C-маркиран мавакамтен при нормални метаболизатори на CYP2C19, 7% и 85% от общата радиоактивност се възстановява съответно във фецеса и урината при нормални метаболизатори на CYP2C19. Непромененото активно вещество представлява приблизително 1% и 3% от приложената доза съответно във фецеса и урината.
CYP2C19 фенотип
Полиморфният CYP2C19 е основният ензим, участващ в метаболизма на мавакамтен. Индивид, носител на два алела с нормална функция, е нормален метаболизатор на CYP2C19 (напр. *1/*1). Индивид, носител на два нефункционални алела, е лош метаболизатор на CYP2C19 (напр.
*2/*2, *2/*3, *3/*3).
Разпространението на бавните CYP2C19 метаболизатори варира приблизително от 2% при европеидната до 18% при азиатската популация.
Линейност/нелинейност
Експозицията на мавакамтен се повишава приблизително пропорционално на дозата между
2 mg и 48 mg и се очаква да доведе до пропорционално на дозата увеличение на експозицията в терапевтичния диапазон от 2,5 mg до 5 mg при бавни CYP2C19 метаболизатори и 2,5 mg до
15 mg при междинни до ултрабързи метаболизатори на CYP2C19. Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във ФК на мавакамтен при използване на популационно ФК моделиране въз основа на възраст, пол, раса или етнически произход.
Чернодробно увреждане
Проведено е ФК проучване на единична доза при пациенти с леко (Child-Pugh клас A) или умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане, както и контролна група с нормална чернодробна функция. Експозициите на мавакамтен (AUC) се повишават 3,2 пъти и 1,8 пъти при пациентите със съответно леко и умерено увреждане в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Не е наблюдаван ефект на чернодробната функция върху Cmax, която съответства на липса на промяна на скоростта на абсорбция и/или обема на разпределение. Количеството мавакамтен, екскретирано в урината, във всичките 3 проучени групи е 3%. Не е провеждано специално ФК проучване при пациенти с тежко (Child-Pugh клас C) чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Приблизително 3% от дозата мавакамтен се екскретира с урината като основно вещество. Популационният ФК анализ, който обхваща стойността на eGFR, понижени до
29,5 ml/min/1,73 m2, не показва корелация между бъбречната функция и експозицията. Не е провеждано специално ФК проучване при пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2).
