Trizivir 150 mg + 300 mg + 300 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Trizivir 150 mg / 300 mg / 300 mg
Trizivir е показан за лечение на възрастни пациенти, инфектирани с човешки имунодефицитен вирус (HIV) (вж. точки 4.4 и 5.1). Тази фиксирана комбинация замества трите съставки (абакавир, ламивудин и зидовудин), прилагани поотделно в подобни дози. Препоръчва се лечението да започне с абакавир, ламивудин и зидовудин поотделно през първите 6-8 седмици (вж. точка 4.4). Изборът на тази фиксирана комбинация трябва да се основава не само на потенциалните критерии за придържане към лечението, а основно на очакваните ефикасност и риск, свързани с трите нуклеозидни аналога.
Данните за ползата от лечението с Trizivir основно се базират на резултати от проучвания, проведени върху нелекувани пациенти или пациенти, с непрогресиращо заболяване, лекувани с антиретровирусни продукти за кратък период от време. При пациенти с високо вирусно натоварване (> 100 000 копия/ml) изборът на терапия изисква специално обсъждане (вж. точка 5.1).
Като цяло, вирусната супресия с тази тройна схема от нуклеозидни инхибитори може да е по-слаба от супресията с други комбинирани терапии, и най-вече схемите, които включват подсилени протеазни инхибитори или ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Поради това, приложението на Trizivir трябва да се има предвид само при определени обстоятелства (напр. туберкулозна ко-инфекция).
Преди започване на лечението с абакавир на всеки инфектиран с HIV пациент, независимо от расовия му произход, трябва да бъде направен скрининг за носителство на HLA-B*5701 алел (вж. точка 4.4). Абакавир не трябва да се използва при пациенти, за които е известно, че имат HLA-B*5701 алел.
Дозировка
Лечението с Trizivir трябва да бъде предписано от лекар с опит в контрола и лечението на HIV инфекцията.
Препоръчителната доза Trizivir при възрастни (на и над 18 години) е една таблетка два пъти дневно.
Trizivir може да се приема с или без храна.
В случай, че се налага прекратяване на лечението с някоя от активните съставки в Trizivir или е необходимо намаляване на дозата, могат да се прилагат продуктите, съдържащи абакавир, ламивудин и зидовудин поотделно.
Специални популации
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречна дисфункция не е необходима промяна в дозата на абакавир. При такива пациенти, обаче, се увеличават концентрациите на ламивудин и зидовудин поради намаления клирънс (вж. точка 4.4). Тъй като това може да наложи промяна в дозата, при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≤ 30 ml/min), се препоръчва приложение на лекарствени продукти, съдържащи абакавир, ламивудин и зидовудин поотделно. Повече информация лекарите могат да намерят в кратките характеристики на тези лекарствени продукти. Trizivir не трябва да бъде прилаган при пациенти с терминален стадий на бъбречно заболяване (вж. точки 4.3 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Абакавир се метаболизира главно в черния дроб. Няма клинични данни при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, затова не се препоръчва приложение на Trizivir, освен при доказана необходимост. При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh score 5-6) е необходимо внимателно проследяване, включително проследяване на плазмените нива на абакавир, ако е възможно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Старческа възраст
Понастоящем няма фармакокинетични данни при пациенти над 65-годишна възраст. Препоръчва се специално внимание при тази възрастова група, поради свързаните с възрастта промени, като намаляване на бъбречната функция и промени в хематологичните показатели.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Trizivir при юноши и деца не са установени. Няма налични данни.
Промени в дозата при пациенти с хематологични нежелани реакции
При стойности на хемоглобина под 9 g/dl или 5,59 mmol/l, или брой на неутрофилните гранулоцити под 1,0 × 109/l, може да се наложи промяна в дозата на зидовудин (вж. точки 4.3 и 4.4). Тъй като промяна в дозата на Trizivir е невъзможна, трябва да бъдат използвани лекарствени продукти, съдържащи абакавир, ламивудин и зидовудин поотделно. Повече информация лекарите могат да намерят в кратките характеристики на тези лекарствени продукти.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Вижте точки 4.4 и 4.8.
Пациенти с терминален стадий на бъбречно заболяване.
Поради активната съставка зидовудин, Trizivir е противопоказан при пациенти с абнормно нисък брой на неутрофилните гранулоцити (< 0,75 × 109/l) или абнормно ниски стойности на хемоглобина (< 7,5 g/dl или 4,65 mmol/l) (вж. точка 4.4).
В този раздел са включени специалните предупреждения и предпазни мерки, свързани с абакавир, ламивудин и зидовудин. Няма допълнителни предпазни мерки или предупреждения, свързани с комбинацията Trizivir.
Реакции на свръхчувствителност (вж. и точка 4.8)
Абакавир се свързва с риск от реакции на свръхчувствителност (вж. точка 4.8), характеризиращи се с треска и/или обрив с други симптоми, показващи мултиорганно засягане. Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност при абакавир, като някои от тях са били животозастрашаващи и в редки случаи с летален изход, при неправилно поведение.
Рискът за поява на реакции на свръхчувствителност към абакавир е голям при пациенти, чийто тест за HLA-B*5701 алел е положителен. Докладвани са, с по-ниска честота, реакции на свръхчувствителност към абакавир при пациенти, които не са носители на този алел.
По тази причина, винаги трябва да се спазва следното:
-
Преди започване на терапия HLA-B*5701 статусът винаги трябва да се документира.
-
Никога не трябва да се започва лечение с Trizivir при пациенти с положителен
HLA-B*5701 статус, както и при пациенти с отрицателен HLA-B*5701 статус, които са имали подозирана реакция на свръхчувствителност към абакавир при предшестваща схема на лечение с лекарствен продукт, съдържащ абакавир (напр.
Kivexa, Ziagen, Triumeq).
-
Ако се подозира реакция на свръхчувствителност, Trizivir трябва да се спре без отлагане, дори при отсъствие на HLA-B*5701 алел. Забавянето на спирането на лечението с Trizivir, след поява на свръхчувствителност, може да доведе до животозастрашаваща реакция.
-
След спиране на лечението с Trizivir поради подозирана реакция на свръхчувствителност, никога не трябва да се започва отново лечение с Trizivir или с друг лекарствен продукт, съдържащ абакавир (напр. Kivexa, Ziagen, Triumeq).
-
Повторно започване на лечението с лекарства, съдържащи абакавир след подозирана реакция на свръхчувствителност към абакавир, може да доведе до бързо възвръщане на симптомите в рамките на часове. Това повторение обикновено е по-тежко от първоначалната проява и може да включва животозастрашаващо понижаване на кръвното налягане и смърт.
-
С оглед да се избегне повторното започване на лечение с абакавир, пациентите, които са имали подозирана реакция на свръхчувствителност трябва да бъдат инструктирани да изхвърлят останалите им количества от Trizivir таблетки.
Клинично описание на реакциите на свръхчувствителност към абакавир
Реакциите на свръхчувствителност към абакавир са добре охарактеризирани по време на клинични проучвания и по време на постмаркетинговото проследяване. Симптомите
обикновено се появяват през първите шест седмици (медиана на времето на поява на заболяването 11 дни) след започване на лечението с абакавир, въпреки че тези реакции могат да настъпят по всяко време след започване на терапията.
Почти всички реакции на свръхчувствителност към абакавир включват треска и/или обрив. Други признаци и симптоми, които са наблюдавани като част от реакцията на свръхчувствителност към абакавир са описани подробно в точка 4.8 (Описание на избрани нежелани реакции), включително дихателни и стомашно-чревни симптоми. Важното е, че тези симптоми могат да доведат до объркване на диагнозата на реакциите на свръхчувствителност с респираторно заболяване (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроентерит.
Симптомите, свързани с реакция на свръхчувствителност, се влошават при продължаване на терапията и могат да бъдат животозастрашаващи. Тези симптоми обикновено отшумяват след прекъсване на лечението с абакавир.
Пациенти, които са спрели лечението с абакавир поради причини, различни от симптоми на реакция на свръхчувствителност, рядко са имали животозастрашаващи реакции в рамките на часове след повторно започване на терапията с абакавир (вж. точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции). Повторното започване на лечението с абакавир при тези пациенти трябва да се осъществи в условия, където е налична медицинска помощ.
Лактатна ацидоза
При приложение на зидовудин са съобщавани случаи на лактатна ацидоза, придружена обикновено от хепатомегалия и чернодробна стеатоза. Ранните симптоми (симптоматична хиперлактатемия) включват доброкачествени симптоми от страна на гастроинтестиналния тракт (гадене, повръщане и коремна болка), неспецифично неразположение, загуба на апетит, загуба на тегло, респираторни симптоми (учестено и/или дълбоко дишане) или неврологични симптоми (включително двигателна слабост).
Лактатната ацидоза е свързана с висока смъртност и може да бъде придружена от панкреатит, чернодробна недостатъчност или бъбречна недостатъчност.
Лактатната ацидоза обикновено се наблюдава след няколко месеца лечение.
Лечението със зидовудин трябва да се прекрати при установяване на симптоматична хиперлактатемия и метаболитна/лактатна ацидоза, прогресивна хепатомегалия или бързо покачване на нивата на аминотрансферазите.
Зидовудин трябва да се прилага с повишено внимание при всички пациенти (особено при жени със затлъстяване) с хепатомегалия, хепатит или други известни рискови фактори за развитие на чернодробно заболяване и чернодробна стеатоза (включително някои лекарствени продукти и алкохол). Пациентите, коинфектирани с хепатит С и лекувани с алфа интерферон и рибавирин, могат да представляват група със специфичен риск.
Пациентите с повишен риск е необходимо да се проследяват внимателно.
Митохондриална дисфункция след експозиция in utero
Нуклеозидните и нуклеотидните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е по-изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните нежелани реакции, за които се съобщава, са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки
съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези открития трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеозидни и нуклеотидни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични находки. Тези открития не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.
Липоатрофия
Лечението със зидовудин се свързва със загуба на подкожна мастна тъкан, което се свързва с митохондриална токсичност. Честотата и тежестта на липоатрофията са свързани с кумулативната експозиция. Тази загуба на мастна тъкан, която е най-видима по лицето, крайниците и хълбоците, може да не е обратима при преминаване към терапия без зидовудин. Пациентите трябва да се оценяват редовно за признаци на липоатрофия по време на терапия със зидовудин и продукти, съдържащи зидовудин (Combivir и Trizivir). При съмнение за развитие на липоатрофия трябва да се назначи алтернативно лечение.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Хематологични нежелани реакции
Анемия, неутропения и левкопения (обикновено вследствие на неутропения) може да се очаква да се появят при пациенти, приемащи зидовудин. Тези реакции се наблюдават по-често при по-високи дози на зидовудин (1200-1500 mg/дневно) и при пациенти с беден костно-мозъчен резерв преди лечението, особено при напреднало HIV заболяване. Ето защо хематологичните параметри трябва да бъдат внимателно проследявани (вж. точка 4.3) при пациенти, лекувани с Trizivir. Тези хематологични реакции обикновено не се наблюдават при четири до шестседмична терапия. При пациенти с напреднало симптоматично HIV заболяване обикновено се препоръчва кръвните изследвания да бъдат извършвани най-малко на всеки две седмици през първите три месеца от лечението и най-малко веднъж месечно след това.
При пациенти с HIV заболяване в ранен стадий хематологичните нежелани реакции не са чести. В зависимост от цялостното състояние на пациента, кръвните изследвания могат да се правят по-рядко, например на всеки един до три месеца. При поява на тежка анемия или миелосупресия по време на лечението с Trizivir, или при пациенти с компрометирана костно-мозъчна функция, например хемоглобин < 9 g/dl (5,59 mmol/l) или брой неутрофили <1,0 x 109/l (вж. точка 4.2) може да се наложи допълнителна промяна в дозата на зидовудин. Тъй като промяна в дозата на Trizivir е невъзможна, трябва да бъдат използвани продуктите, съдържащи абакавир, ламивудин и зидовудин поотделно. Повече информация лекарите могат да намерят в кратките характеристики на тези лекарствени продукти.
Панкреатит
При пациенти, лекувани с абакавир, ламивудин и зидовудин има редки съобщения за панкреатит. Не може да се установи със сигурност причинно-следствена връзка с тези лекарствени продукти или със съществуващото HIV заболяване. При поява на клинични симптоми или лабораторни отклонения, подсказващи диагноза панкреатит, лечението с Trizivir трябва да бъде преустановено незабавно.
Чернодробно заболяване
В кратката характеристика на лекарствения продукт Zeffix е налична допълнителна информация за приложението на ламивудин при HBV. Тя е необходима, ако ламивудин се използва за лечение на HIV и инфекция с вируса на хепатит B (HBV) едновременно.
Безопасността и ефикасността на Trizivir при пациенти със съпътстващи значителни чернодробни увреждания не са установени. Trizivir не се препоръчва при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).
При пациенти с хроничен хепатит B или C, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия рискът за поява на тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции е повишен. В случай на едновременно противовирусно лечение на хепатит B или C, трябва да се имат предвид и кратките характеристики на съответните лекарствени продукти.
Ако лечението с Trizivir бъде преустановено при пациенти, ко-инфектирани с вируса на хепатит В, се препоръчва периодично проследяване на чернодробните функционални тестове и на маркерите за репликация на HBV, тъй като спирането на приема на ламивудин може да доведе до остра екзацербация на хепатита (вж. кратката характеристика на лекарствения продукт Zeffix).
Пациенти с вече съществуващо чернодробно нарушение, включително хроничен активен хепатит, имат повишена честота на патологични промени в чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия и трябва да бъдат проследявани според стандартната практика. Ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване при такива пациенти, трябва да се обмисли прекъсване или преустановяване на лечението.
Пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит В или С
Едновременната употреба на рибавирин и зидовудин не се препоръчва поради повишения риск от анемия (вж. точка 4.5).
Деца и юноши
Поради ограничените данни не се препоръчва приложение на Trizivir при деца или юноши. При тази група пациенти разпознаването на реакциите на свръхчувствителност е особено трудно.
Синдром на имунна реактивация
При НІV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) може да се появи възпалителна реакция в следствие на асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която да доведе до тежко клинично състояние или до влошаване на симптоматиката. Тези реакции са наблюдавани обикновено в рамките на първите няколко седмици или месеци след началото на CART. Такива примери са цитомегаловирусният ретинит, генерализираните и/или огнищните микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и да се започне лечение, когато е необходимо. При прояви на имунна реактивация се съобщава и за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Все пак, съобщаваното време на поява на заболяването е различно и може да е много месеци след започване на лечението.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV
заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Опортюнистични инфекции
Пациентите трябва да бъдат информирани, че Trizivir или всяка друга антиретровирусна терапия не лекува HIV инфекцията и че при тях могат да се развият опортюнистични инфекции и други усложнения на HIV инфекцията. Ето защо пациентите трябва да останат под непрекъснато клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на свързаните с HIV заболявания.
Сърдечносъдови събития
Въпреки че наличните данни от клинични и обсервационни проучвания с абакавир показват несъответствия между резултатите от отделните проучвания, няколко проучвания предполагат повишен риск от сърдечносъдови събития (особено инфаркт на миокарда) при пациенти, лекувани сабакавир. Затова, когато се предписва Trizivir, трябва да се предприемат мерки за свеждане до минимум на всички модифицируеми рискови фактори (напр. пушене, хипертония и хиперлипидемия).
Освен това, за лечението на пациенти, които са с висок сърдечносъдов риск, трябва да се обмислят терапевтични възможности, алтернативни на схемата, включваща абакавир.
Приложение при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане
При пациенти с креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min, приемащи Trizivir, може да има 1,6 до 3,3 пъти по-висока експозиция на ламивудин (AUC) в сравнение с пациенти с креатининов клирънс ≥ 50 ml/min. Няма данни относно безопасността от рандомизирани, контролирани изпитвания, сравняващи Trizivir с отделните му съставки при пациенти с креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min, които получават ламивудин с адаптирана доза. В
оригиналното изпитване за разрешаване за употреба на ламивудин в комбинация със зидовудин по-високата експозиция на ламивудин е била свързана с по-висока честота на хематологична токсичност (неутропения и анемия), въпреки че прекратяване поради неутропения или анемия се е наложило при < 1% от участниците за всяка от тях. Може да възникнат други свързани с ламивудин нежелани събития (като стомашно-чревни и чернодробни нарушения).
Пациенти с постоянен креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min, които получават Trizivir, трябва да бъдат проследявани за свързани с ламивудина нежелани събития, особено хематологична токсичност. Ако се развие нова или се влоши съществуваща неутропения или анемия, корекция на дозата на ламивудин е показана според продуктовата информация на лекарствения продукт, като тази корекция на дозата не може да се постигне с Trizivir. Приемът на Trizivir трябва да се прекрати и отделните съставки трябва да се използват за изграждане на схемата на лечение.
Лекарствени взаимодействия
Данните за ефикасност и безопасност на Trizivir, приеман едновременно с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) или с протеазни инхибитори (protease inhibitors, PIs), засега са недостатъчни (вж.точка 5.1).
Trizivir не трябва да се приема с други лекарствени продукти, съдържащи ламивудин или емтрицитабин.
Едновременната употреба на ставудин и зидовудин трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Не се препоръчва комбиниране на ламивудин с кладрибин (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на дозова единица, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Trizivir съдържа абакавир, ламивудин и зидовудин и всички взаимодействия, установени при тях поотделно могат да бъдат наблюдавани при Trizivir. Клинични проучвания са показали, че няма клинично значими взаимодействия между абакавир, ламивудин или зидовудин.
Абакавир се метаболизира от UDP-глюкуронилтрансферазните (UGT) ензими и алкохол дехидрогеназата; едновременното приложение с индуктори или инхибитори на UGT ензимите или със съединения, които се елиминират чрез алкохол дехидрогеназа, може да промени експозицията на абакавир. Зидовудин се метаболизира основно от UGT ензимите.
Едновременното приложение с индуктори или инхибитори на UGT ензимите може да промени експозицията на зидовудин. Ламивудин се елиминира през бъбреците. Активната бъбречна екскреция на ламивудин в урината се медиира от транспортери на органични катиони (OCT). Едновременното приложение на ламивудин с инхибитори на OCT може да повиши експозицията на ламивудин.
Абакавир, ламивудин и зидвудин не се метаболизират значимо от цитохром P450 ензимите (каквито са CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), нито индуцират тази ензимна система.
Ламивудин и зидовудин не инхибират цитохром P450 ензимите. Абакавир показва ограничен потенциал за инхибиране на метаболизма, медииран от CYP3A4, и е показано in vitro, че не инхибира CYP2C9 или CYP 2D6 ензимите. Проучвания in vitro показват, че абакавир има потенциал да инхибира цитохром P450 1A1 (CYP1A1). Поради това, има малка вероятност за взаимодействия с антиретровирусни протеазни инхибитори, ненуклеозиди и други лекарствени продукти, които се метаболизират от основни ензими на Р450 системата.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Даденият по-долу списък не трябва да се приема за изчерпателен, но е представителен за проучваните класове.
| Лекарства по терапевтична област | Взаимодействие Промяна на среднатагеометрична стойност (%) (възможен механизъм) | Препоръка относно едновременен прием |
| АНТИРЕТРОВИРУСНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Диданозин/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Диданозин/Ламивудин | Няма проучвания за лекарственивзаимодействия. | |
| Диданозин/Зидовудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Ставудин/Абакавир | Няма проучвания за лекарственивзаимодействия. | Не се препоръчва комбиниране. |
| Ставудин/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Ставудин/Зидовудин | In vitro антагонизмът на анти-HIV активността между ставудин и зидовудин може да доведе до намалена ефикасност на дветелекарства. | |
| ПРОТИВОИНФЕКЦИОЗНИ ПРОДУКТИ | ||
| Атоваквон/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Тъй като наличните данни са ограничени, клиничната значимост не е известна. |
| Атоваквон/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Атоваквон/Зидовудин (750 mgдва пъти дневно схрана/200 mg три пъти дневно) | Зидовудин AUC ↑35%Атоваквон AUC ↔ | |
| Кларитромицин/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Отделно приложение на Trizivir и кларитромицин с интервал от най-малко 2 часа. |
| Кларитромицин/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Кларитромицин/ Зидовудин(500 mg два пътидневно/100 mg на всеки 4 часа) | Зидовудин AUC ↓12% | |
| Триметоприм/сулфаметоксазол(Ко-тримоксазол)/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Не е необходимо коригиране на дозата на Trizivir, освен ако пациентът няма бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).Когато се налага едновременно приложение с ко-тримоксазол, пациентите трябва да се проследяват клинично. Високи дози триметоприм/сулфаметоксазол за лечение на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP), и за токсоплазмоза не са проучвани и трябва да сеизбягват. |
| Триметоприм/сулфаметоксазол (Ко-тримоксазол)/Ламивудин (160 mg/800 mg веднъж дневно за 5 дни/300 mg еднократна доза) | Ламивудин: AUC ↑ 40% Триметоприм: ↔ Сулфаметоксазол: ↔(инхибиране на транспортера на органични катиони) | |
| Триметоприм/сулфаметоксазол (Ко-тримоксазол)/Зидовудин (160mg/800mg веднъж дневно за 5 дни/300mg еднократна доза) | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| ПРОТИВОГЪБИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Флуконазол/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Тъй като са налични само ограничени данни, клиничната значимост не е известна. Да се следи за признаци на токсичност на зидовудин (вж. точка 4.8). |
| Флуконазол/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Флуконазол/Зидовудин(400 mg веднъж дневно/200 mgтри пъти дневно) | Зидовудин AUC ↑74%(инхибиране на UGT) | |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | ||
| Рифампицин/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия.Потенциал за слабо понижаване на плазмените концентрации наабакавир чрез индукция на UGT. | Няма достатъчно данни, за да се препоръча коригиране на дозата. |
| Рифампицин/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Няма достатъчно данни, за да се препоръча коригиране на дозата. |
| Рифампицин/Зидовудин(600 mg веднъж дневно/200 mg три пъти дневно) | Зидовудин AUC ↓48%(индукция на UGT) | |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Фенобарбитал/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия.Потенциал за слабо понижаванена плазмените концентрации на абакавир чрез индукция на UGT. | Няма достатъчно данни, за да се препоръча коригиране на дозата. |
| Фенобарбитал/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Фенобарбитал/Зидовудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия.Потенциал за слабо понижаване на плазмените концентрации на зидовудин поради индукция наUGT. | |
| Фенитоин/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия.Потенциал за слабо понижаване на плазмените концентрации наабакавир чрез индукция на UGT. | Няма достатъчно данни, за да се препоръча коригиране на дозата.Да се проследяват концентрациите на фенитоин. |
| Фенитоин/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Фенитоин/Зидовудин | Фенитоин AUC ↑↓ | |
| Валпроева киселина/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Тъй като наличните данни са ограничени, клиничната значимост не е известна.Да се проследява за признаци на токсичност на зидовудин (вж. точка 4.8). |
| Валпроева киселина/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Валпроева киселина/Зидовудин(250 mg или 500 mg три пътидневно/100 mg три пъти дневно ) | Зидовудин AUC ↑80% (инхибиране на UGT) | |
| АНТИХИСТАМИНИ (АНТАГОНИСТИ НА H2 ХИСТАМИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ) | ||
| Ранитидин/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Ранитидин/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия.Клинично значими взаимодействия са малко вероятни. Ранитидин се елиминира самочастично от бъбречната система за транспорт на органични катиони. | |
| Ранитидин/Зидовудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Циметидин/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Циметидин/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия.Клинично значими взаимодействия са малко вероятни. Циметидин се елиминира само частично от бъбречната система затранспорт на органични катиони. | |
| Циметидин/Зидовудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| ЦИТОТОКСИЧНИ СРЕДСТВА | |||
| Кладрибин/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия.In vitro ламивудин инхибира вътреклетъчното фосфорилиране на кладрибин. Това води до потенциален риск от загуба на ефикасността на кладрибин при комбиниране в клинични условия. Някои клинични данни също са в подкрепа на възможно взаимодействие между ламивудин и кладрибин. | Поради това, не се препоръчва едновременното приложение на ламивудин и кладрибин (вж. точка 4.4). | |
| ОПИОИДИ | |||
| Метадон/Aбакавир(40 до 90 mg веднъж дневно за 14 дни/600 mg еднократна доза, последвана от 600 mg двапъти дневно за 14 дни) | Абакавир: AUC ↔Cmax ↓35%Метадон: CL/F ↑22% | Клиничната значимост не е ясна поради ограниченото количество налични данни.Да се проследява за признаци на токсичност на зидовудин (вж. точка 4.8).Малко вероятно е да се налага коригиране на дозата при по-голяма част от пациентите; понякога може да се наложиобратно титриране на дозата на метадона. | |
| Метадон/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | ||
| Метадон/Зидовудин(30 до 90 mg веднъж дневно/200 mg на всеки 4 часа) | Зидовудин AUC ↑43% Метадон AUC ↔ | ||
| РЕТИНОИДИ | |||
| Ретиноидни съединения(напр. изотретиноин)/Абакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия.Възможни са взаимодействия, поради общия път на елиминиране чрез алкохолдехидрогеназа. | Няма достатъчно данни, за да се препоръча коригиране на дозата. | |
| Ретиноидни съединения(напр.изотретиноин)/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | ||
| Ретиноидни съединения(напр.изотретиноин)/Зидовудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | ||
| УРИКОЗУРИЧНИ СРЕДСТВА | |||
| Пробенецид/Aбакавир | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | Клиничната значимост не е ясна поради ограниченото количество налични данни.Да се проследява за признаци на токсичност на зидовудин (вж. точка 4.8). | |
| Пробенецид/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | ||
| Пробенецид/Зидовудин (500 mg четири пъти дневно/2 mg/kg три пъти дневно) | Зидовудин AUC ↑106%(инхибиране на UGT) | ||
| ДРУГИ | |||
| Етанол/Aбакавир(0,7 g/kg еднократнадоза/600 mg еднократна доза) | Абакавир: AUC ↑ 41% Етанол: AUC ↔(Инхибиране на алкохол дехидрогеназата) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Етанол/Ламивудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Eтанол/Зидовудин | Няма проучвания за лекарствени взаимодействия. | |
| Разтвор на сорбитол (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/Ламивудин | Единична доза ламивудин перорален разтвор 300 mgЛамивудин:AUC ↓ 14%; 32%; 36%Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. | Когато е възможно трябва да се избягва продължително едновременно приложение на Trizivir с лекарствени продукти, съдържащи сорбитол или други осмотично-действащи поливалентни алкохоли или алкохоли, производни на монозахариди (напр. ксилитол, манитол, лактитол, малтитол). Когато продължително едновременно приложение не може да се избегне, трябва да се обмисли по-често проследяване навирусния товар на HIV-1. |
| Риоцигуат/Абакавир | Риоцигуат ↑Абакавир инхибира CYP1A1 in vitro. Съпътстващото приложение на единична дозариоцигуат (0,5 mg) при пациенти с ХИВ, приемащи комбинацията абакавир/долутегравир/ламивудин (600 mg/50 mg/300 mg веднъж дневно), води до приблизително три пъти по-висока AUC(0-∞) на риоцигуат в сравнение с историческа AUC(0-∞) на риоцигуат, съобщена при здрави участници. | Може да се наложи намаляване на дозата на риоцигуат. Консултирайте се с кратката характеристика на продукта на риоцигуат за препоръки за дозиране. |
Съкращения: ↑=повишаване; ↓=понижаване; ↔ = без значима промяна; AUC=площ под кривата концентрация спрямо време; Cmax=максимална наблюдавана концентрация; CL/F=привиден перорален клирънс (apparent oral clearance)
Съобщава се за екзацербация на анемия, дължаща се на рибавирин, когато зидовудин е част от схема, използвана за лечение на HIV, въпреки че точният механизъм не е изяснен.
Едновременната употреба на рибавирин и зидовудин не се препоръчва поради увеличения риск от анемия (вж. точка 4.4). Ако това вече е факт, трябва да се обмисли замяна на зидовудин в комбинираната AРT схема. Това е особено важно при пациенти с анамнеза за анемия, индуцирана от зидовудин.
Рискът от развитие на нежелани лекарствени реакции към зидовудин нараства при едновременно лечение, особено при остро лечение, с потенциално нефротоксични или миелосупресивни лекарствени продукти (напр. системно приложен пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон,
винкристин, винбластин и доксорубицин) (вж. точка 4.8). При необходимост от едновременен прием на Trizivir с някои от тези лекарствени продукти, трябва да се полагат допълнителни грижи за проследяване на бъбречната функция и хематологичните параметри, и ако е необходимо дозата на някои от тях трябва да бъде намалена.
Ограничените данни от клинични проучвания не показват значимо повишаване на риска от нежелани лекарствени реакции към зидовудин при едновременното му приложение с ко-тримоксазол (виж информацията по-горе относно взаимодействието между ламивудин и ко-тримоксазол), пентамидин аерозoл, пириметамин и ацикловир при дозите, използвани за профилактика.
Бременност
Като общо правило, когато се решава да се използват антиретровирусни средства за лечение на инфекция с HIV при бременни жени и съответно за намаляване на риска от вертикална трансмисия на HIV на новороденото, под внимание трябва да се вземат данните при животни, както и клиничния опит при бременни жени. В този случай зидовудин, прилаган при бременни жени с последващо лечение на новородените кърмачета, е показал намаляване на честотата на предаване на НIV от майката на плода. Няма данни за употреба на Trizivir по време на бременност. Умерено количество данни от бременни жени, приемащи отделните активни вещества абакавир, ламивудин и зидовудин в комбинация, не показват малформативна токсичност (повече от 300 случая на експозиция през първия триместър). Голям количество данни от бременни жени, които приемат ламивудин или зидовудин, не показват малформативна токсичност (по повече от 3000 случая на експозиция през първия триместър за всяко лекарство, от които над 2000 случая са включвали експозиция и на двете активни вещества – ламивуди и зидовудин). Умерено количество данни (повече от 600 случая през първия триместър) не показват малформативна токсичност за абакавир. Рискът за малформативна токсичност при хора е малък въз основа на споменатия голям обем данни.
Активните съставки на Trizivir могат да инхибират клетъчната ДНК репликация, като в едно проучване при животни е показано, че зидовудин е трансплацентарен карциноген, а абакавир е показал карциногенност при животински модели (вж. точка 5.3). Клиничната значимост на тези открития не е известна.
Като предпазна мярка се предпочита да се избягва приложението на Trizivir през първия триместър.
За пациенти с ко-инфекция с хепатит, които са на лечение с ламвиудин-съдържащ продукт като Trizivir, и забременеят в последствие, трябва да се внимава за възможността за рецидив на хепатита при спиране на приема на ламивудин.
Митохондриална дисфункция
In vitro и in vivo е установено, че нуклеозидните и нуклеотидните аналози причиняват различно по степен митохондриално увреждане. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV-негативни кърмачета, които са били изложени in utero и/или след раждането на нуклеозидни аналози (вж. точка 4.4).
Кърмене
Абакавир и неговите метаболити се екскретират в млякото на лактиращи плъхове. Абакавир също така се екскретира в кърмата.
Въз основа на данни за повече от 200 двойки майка/дете, лекувани за HIV, серумните концентрации на ламивудин при кърмачета на майки, лекувани за HIV, са много ниски (< 4% от серумните концентрации при майката) и прогресивно намаляват до неустановими нива, когато
кърмачетата достигнат 24-седмична възраст. Липсват данни за безопасност на абакавир и ламивудин при приложение при бебета под тримесечна възраст.
След прием на единична доза от 200 mg зидовудин при жени, инфектирани с HIV, средната концентрация на зидовудин в кърмата е подобна на тази в серума.
Препоръчва се майки, инфектирани с HIV, да не кърмят, за да се избегне предаване на HIV на кърмачето.
Фертилитет
Проучвания при животни показват, че нито абакавир, ламивудин или зидовудин влияят по някакъв начин на фертилитета (вж. точка 5.3). Установено е, че при мъжете зидовудин не повлиява броя, морфологията и подвижността на сперматозоидите.
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид клиничното състояние на пациента и профила на безопасност на Trizivir.
Обобщение на профила на безопасност
Нежелани реакции са съобщавани при самостоятелно приложение на абакавир, ламивудин и зидовудин или в комбинация за лечение на HIV инфекция. Тъй като Trizivir съдържа абакавир, ламивудин и зидовудин, могат да се очакват нежелани реакции, свързани с тези съставки.
Табличен списък на нежеланите реакции, съобщавани при отделните вещества
Нежеланите реакции, съобщавани при абакавир, ламивудин и зидовудин са представени в Таблица 1. Те са представени според системо-органен клас и абсолютната честота. Честотите се дефинират като много чести (> 1/10), чести (> 1/100 до < 1/10), нечести (> 1/1 000 до < 1/100), редки (> 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). Трябва да се внимава да се елиминира възможност за реакция на свръхчувствителност, ако е налице някой от тези симптоми.
Таблица 1: Съобщавани нежелани реакции към отделните съставки на Trizivir
| Абакавир | Ламивудин | Зидовудин |
| ВАЖНО: За информация относно свръхчувствителност към абакавир виж информацията по-долу в Описание на избрани нежелани реакцииСвръхчувствителност към абакавир | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Нечести: неутропения, анемия (и двете понякога тежки), тромбоцитопения Много редки: изолирана аплазия на червените кръвни клетки | Чести: анемия, неутропения и левкопенияНечести: тромбоцитопения и панцитопения с костномозъчна хипоплазия Редки: изолирана аплазия на червените кръвни клетки Много редки: апластичнаанемия | |
| Нарушения на имунната система | ||
| Чести: свръхчувствителност | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||
| Чести: анорексияМного редки: лактатна ацидоза | Много редки: лактатна ацидоза | Редки: анорексия, лактатна ацидоза при отсъствие на хипоксемия |
| Психиатрични нарушения | ||
| Редки: тревожност, депресия | ||
| Нарушения на нервната система | ||
| Чести: главоболие | Чести: главоболие, безсъние Много редки: периферна невропатия (парестезия) | Много чести: главоболиеЧести: световъртежРедки: безсъние, парестезия, сънливост, загуба наконцентрация, гърчове |
| Сърдечни нарушения | ||
| Редки: кардиомиопатия | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||
| Чести: кашлица, симптоми от страна на носа | Нечести: диспнеяРедки: кашлица | |
| Абакавир | Ламивудин | Зидовудин |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Чести: гадене, повръщане, диарияРедки: панкреатит | Чести: гадене, повръщане, коремна болка, диария Редки: повишаване нивата на серумната амилаза, панкреатит | Много чести: Гадене Чести: повръщане, коремна болка и диарияНечести: метеоризъмРедки: пигментация на лигавицата на устната кухина, вкусови нарушения, диспепсия, панкреатит |
| Хепато-билиарни нарушения | ||
| Нечести: временно повишаване на стойностите на чернодробните ензими (AST, ALT)Редки: хепатит | Чести: повишаване на стойностите на чернодробните ензими и билирубина в кръвта Редки: чернодробни нарушения като тежка хепатомегалия със стеатоза | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Чести: обрив (без системни симптоми)Много редки: erythema multiforme, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза | Чести: обрив, алопеция | Нечести: обрив и сърбеж Редки: пигментация на ноктите и кожата, уртикария и потене |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||
| Чести: артралгия, мускулни нарушенияРедки: рабдомиолиза | Чести: миалгияНечести: миопатия | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||
| Редки: често уриниране | ||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | ||
| Редки: гинекомастия | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Чести: повишена температура, сънливост, умора | Чести: умора, неразположение, повишена температура | Чести: неразположение Нечести: повишена температура, генерализирана болка и астенияРедки: студени тръпки, гръдна болка и грипоподобен синдром |
Много от нежеланите реакции, изброени в таблицата, настъпват често (гадене, повръщане, диария, повишена температура, сънливост, обрив) при пациенти със свръхчувствителност към абакавир. По тази причина, пациенти с някои от тези симптоми трябва внимателно да се оценяват за наличие на свръхчувствителност (вж. точка 4.4). Много рядко са съобщавани случаи на еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза, при които свръхчувствителност към абакавир не може да бъде изключена. В такива случаи приемът на лекарствени продукти, съдържащи абакавир трябва да се преустанови напълно.
Описание на избрани нежелани реакции
Свръхчувствителност към абакавир
Признаците и симптомите на реакцията на свръхчувствителност са изброени по-долу. Те са установени от клинични проучвания или постмаркетингово наблюдение. Реакциите, които са докладвани при най-малко 10% от пациентите с реакция на свръхчувствителност са с удебелен текст.
Почти всички пациенти, развиващи реакции на свръхчувствителност, като част от синдрома имат повишена температура и/или обрив (обикновено макулопапулозен или уртикариален), все пак реакции са настъпвали и без обрив или повишена температура. Други ключови симптоми включват стомашно-чревни, респираторни или конституционални симптоми като сънливост и общо неразположение.
| Кожа | Обрив (обикновено макулопапулозен или уртикариален) |
| Стомашно-чревен тракт | Гадене, повръщане, диария, коремна болка, язви в устата |
| Респираторен тракт | Диспнея, кашлица, възпалено гърло, респираторен дистрес синдром при възрастни, дихателна недостатъчност |
| Разни | Повишена температура, летаргия, общо неразположение, оток, лимфаденопатия, хипотензия, конюнктивит, анафилаксия |
| Неврологични/Психиатрични | Главоболие, парестезия |
| Хематологични | Лимфопения |
| Черен дроб/панкреас | Повишени стойности на чернодробните функционални показатели, хепатит, чернодробна недостатъчност |
| Мускуло-скелетни | Миалгия, рядко миозит, артралгия, повишени нива на креатин фосфокиназата |
| Урологични | Повишени нива на креатинин, бъбречна недостатъчност |
Симптомите, свързани с реакцията на свръхчувствителност, се влошават с продължаване на терапията, като може да са животозастрашаващи, а в редки случаи са били летални.
Възобновяване на лечението с абакавир, след реакция на свръхчувствителност към абакавир, води до ново бързо развитие на симптомите в рамките на няколко часа. При повторна поява на реакция на свръхчувствителност, симптомите обикновено са по-тежко изявени от първоначалните и могат да включват животозастрашаваща хипотония и смърт. Подобни реакции са настъпвали рядко, след възобновяване на лечението с абакавир при пациенти, които са имали само един от ключовите симптоми на свръхчувствителност (вж. по-долу) преди спирането на лечението с абакавир; и в много редки случаи също са наблюдавани при пациенти, които са възобновили терапията без предхождащи симптоми на реакция на свръхчувствителност (т.е. пациенти, които в миналото са имали поносимост към абакавир).
Хематологични нежелани реакции, свързани със зидовудин
Анемия, неутропения и левкопения се наблюдават по-често при по-високи дози (1 200-1 500 mg/дневно) и при пациенти с напреднало HIV заболяване (особено с беден костно-
мозъчен резерв преди лечението) и особено при пациенти с брой на CD4 клетки под 100/mm3. Може да се наложи намаляване на дозата или прекратяване на терапията (вж. точка 4.4). За овладяване на анемията могат да бъдат необходими кръвопреливания.
Честотата на неутропения е била по-висока при тези пациенти, при които броят на неутрофилните гранулоцити, стойностите на хемоглобина и серумния витамин В12 са били ниски в началото на терапията със зидовудин.
Лактатна ацидоза
При лечение със зидовудин са съобщавани случаи на лактатна ацидоза, понякога фатална, придружена обикновено с тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза (вж. точка 4.4).
Липоатрофия
Лечението със зидовудин се свързва със загуба на подкожна мастна тъкан, което е най-видимо по лицето, крайниците и хълбоците. Пациентите, приемащи Trizivir, трябва редовно да бъдат преглеждани и питани за признаци на липоатрофия. Ако се установи развитие на липоатрофия, лечението с Trizivir не трябва да се продължава (вж. точка 4.4).
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Синдром на имунна реактивация
При НІV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) може да се появи възпалителна реакция в следствие на асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени. При прояви на имунна реактивация се съобщава и за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Все пак, съобщаваното време на поява на заболяването е различно и може да е много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Остеонекроза
Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V
Има ограничен опит с предозиране на Trizivir. Не са установени специфични симптоми след остро предозиране с абакавир, зидовудин или ламивудин извън изброените като нежелани реакции.
При предозиране пациентите трябва да се наблюдават за прояви на токсичност (вж. точка 4.8) и ако е необходимо да се назначи стандартна поддържаща терапия. Тъй като ламивудин може да бъде отстранен чрез диализа, за лечение на предозирането може да се използва продължителна хемодиализа, въпреки че това не е проучвано. Вероятно хемодиализата и перитонеалната диализа имат малък ефект върху елиминирането на зидовудин, но ускоряват елиминирането на неговия глюкурониден метаболит. Не е установено дали абакавир може да се отстрани чрез перитонеална диализа или хемодиализа.
Фармакологични свойства - Trizivir 150 mg / 300 mg / 300 mg
Фармакотерапевтична група
Антивирусни средства за системно приложение, антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации. ATC код: J05A R04.
Механизъм на действие
Абакавир, ламивудин и зидовудин са нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза и мощни селективни инхибитори на HIV-1 и HIV-2. И трите лекарствени продукта се метаболизират последователно от вътреклетъчните кинази до съответния 5'-трифосфат (ТФ). Ламивудин-ТФ, карбовир-ТФ (активната трифосфатна форма на абакавир) и зидовудин-ТФ са субстрати и конкурентни инхибитори на ензима обратна транскриптаза (ОТ) на HIV. Тяхното основно антивирусно действие, обаче, е чрез включване на монофосфатната форма във
вирусната ДНК верига, което води до нейното прекъсване. Трифосфатите на абакавир, ламивудин и зидовудин проявяват значително по-слаб афинитет към ДНК полимеразите на клетката-гостоприемник.
Не са наблюдавани антагонистични ефекти in vitro с ламивудин и други проучвани антиретровирусни средства (абакавир, диданозин и невирапин). Не са наблюдавани антагонистични ефекти in vitro със зидовудин и други проучвани антиретровирусни средства (диданозин и алфа интерферон). Антивирусната активност на абакавир в клетъчна култура не се антагонизира в комбинация с нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) диданозин, емтрицитабин, ставудин или тенофовир, ненуклеозидния инхибитор на обратната транскриптаза (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) невирапин или протеазния инхибитор (protease inhibitor, PI) ампренавир.
In vitro резистентност
Резистентността на HIV-1 към ламивудин включва развитието на M184I или по-често M184V
аминокиселинна промяна близо до активното място на вирусната обратна транскриптаза.
Резистентни към абакавир изолати от HIV-1 са селектирани in vitro и са свързани със специфични генотипни промени в ОТ кодоновата област (кодони M184V, K65R, L74V и Y115F). Вирусната резистентност към абакавир се развива относително бавно in vitro и изисква множествени мутации за достигане на клинично релевантно нарастване на EC50 в сравнение с дивия тип вирус.
In vivo резистентност (пациенти, които не са били подлагани на терапия)
Вариантите M184V или M184I се появяват при HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани с антиретровирусна терапия, включваща ламивудин. Повечето пациенти с наблюдаван вирусен неуспех при схема на лечение, съдържаща абакавир, в основно клинично изпитване с Combivir (комбинация от ламивудин и зидовудин във фиксирани дози) са показали или липса на промени от началното ниво (15 %), свързани с нуклеозидния инхибитор на обратната транскриптаза, или само M184V или M184I селекция (78 %). Общата селекционна честота за M184V или M184I е била висока (85 %), а селекция на L74V, K65R и Y115F не е наблюдавана (вж. таблицата).
Наблюдавани са и тимидин аналогови мутации (TAM), селектирани от зидовудин (8 %).
| Лечение | Абакавир + Combivir |
| Брой лекувани лица | 282 |
| Брой вирусни неуспехи | 43 |
| Брой генотипи „на лечение“ | 40 (100 %) |
| K65R | 0 |
| L74V | 0 |
| Y115F | 0 |
| M184V/I | 34 (85 %) |
| Tимидин аналогови мутации1 | 3 (8 %) |
1. брой лица с ≥ 1 тимидин аналогови мутации.
Тимидин аналогови мутации може да бъдат селектирани, когато тимидиновите аналози са свързани с абакавир. В един метаанализ от шест клинични изпитвания, тимидин аналогови мутации не са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир без зидовудин (0/127), но са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир и тимидиновия аналог зидовудин (22/86, 26 %). В допълнение на това, селекцията на L74V и K65R е намалена при
едновременно приложение със зидовудин (K65R: без зидовудин: 13/127, 10 %; със зидовудин: 1/86, 1 %; L74V: без зидовудин: 51/127, 40 %; със зидовудин: 2/86, 2 %).
In vivo резистентност (Пациенти, които са били подлагани на терапия)
Вариантите M184V или M184I се появяват при HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани с антиретровирусна терапия, включваща ламивудин, и водят до развитие на високостепенна резистентност към ламивудин. In vitro данните насочват към предположението, че продължаването на приема на ламивудин като част от антиретровирусния режим, въпреки развитието на M184V може да осигури остатъчна антиретровирусна активност (вероятно поради увреждане на състоянието на вируса). Клиничното значение на тези находки не е установено. Всъщност, наличните клинични данни са много ограничени и правят невъзможно всяко надеждно заключение по този въпрос. Във всеки случай започването на терапия с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), към която има чувствителност, трябва винаги да бъде предпочитано пред поддържането на лечението с ламивудин. Затова поддържането на лечението с ламивудин, въпреки появата на M184V мутация трябва да се обмисля само при случаи, когато няма други активни NRTI.По подобен начин наличието на тимидин аналогови мутации води до развитие на резистентност към зидовудин.
Клинично значимо намаляване на чувствителността към абакавир е установено при клинични изолати от пациенти с неконтролирана вирусна репликация, които преди това са лекувани с други нуклеозидни инхибитори и са резистентни към тях. В един метаанализ от пет клинични изпитвания, при които за интензифициране на лечението е прибавен абакавир, от 166 пациенти 123 (74 %) са имали M184V/I, 50 (30 %) са имали T215Y/F, 45 (27 %) са имали M41L, 30 (18 %) са имали K70R и 25 (15 %) са имали D67N. K65R не е открита, а L74V и Y115F са наблюдавани нечесто (≤ 3 %). Моделирането на вероятното влияние на генотипа чрез логистична регресия (нагласено спрямо основните плазмени нива на HIV-1 РНК [вирусна РНК], броят на CD4+ клетките, броят и продължителността на предшестващите антиретровирусни лечения) е показало, че наличието на 3 или повече мутации, свързани с резистентност към нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, е свързано с намален отговор на Седмица 4 (p=0,015) или на 4 или повече мутации - на медианна седмица 24 (p≤0,012). Освен това, 69 инсерционен комплекс или Q151M мутация, обичайно срещан в комбинация с A62V, V75I, F77L и F116Y, водят до високо ниво на резистентност към абакавир.
| Мутация на обратната транскриптаза при започване на лечението | Седмица 4(n = 166) | ||
| n | Медианна промяна навРНК (log10 c/mL) | Процент с< 400 копия/mL вРНК | |
| Никаква | 15 | -0,96 | 40 % |
| Само M184V | 75 | -0,74 | 64 % |
| Всяка мутация, свързана с нуклеозидните инхибитори наобратната транскриптаза | 82 | -0,72 | 65 % |
| Всеки две мутации, свързани снуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза | 22 | -0,82 | 32 % |
| Всеки три мутации, свързани с нуклеозидните инхибитори наобратната транскриптаза | 19 | -0,30 | 5 % |
| Четири или повече мутации, свързани с нуклеозиднитеинхибитори на обратната транскриптаза | 28 | -0,07 | 11 % |
Фенотипна резистентност и кръстосана резистентност
Фенотипната резистентност към абакавир изисква M184V и поне една друга абакавир-селектирана мутация, или M184V с множествени тимидин аналогови мутации. При наличие само на мутациите M184V и M184I фенотипната кръстосана резистентност към други нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза е ограничена. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир запазват антиретровирусната си активност срещу такива варианти на HIV-1. Наличието на M184V с K65R предизвиква кръстосана резистентност между абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин, а M184V с L74V предизвиква кръстосана резистентност между абакавир, диданозин и ламивудин. Наличието на M184V с Y115F предизвиква кръстосана резистентност между абакавир и ламивудин. Уместната употреба на абакавир може да бъде направлявана чрез използване на настоящите препоръчвани алгоритми за резистентността.
Малко вероятно е съществуването на кръстосана резистентност между абакавир, ламивудин или зидовудин и антиретровирусни лекарства от други класове, напр. протеазни инхибитори или ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.
Клинична ефикасност и безопасност
Рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано клинично проучване сравнява комбинацията от абакавир, ламивудин и зидовудин с комбинацията от индинавир, ламивудин и зидовудин при нелекувани пациенти. Поради високото съотношение на преждевременно прекъсване (42% от пациентите са преустановили лечението до седмица 48), не може да бъде направено категорично заключение относно еквивалентността на лечебните схеми за 48 седмици. Въпреки че е наблюдаван подобен антивирусен ефект на схемите на лечение, включващи абакавир и индинавир по отношение на процента пациенти с неустановимо вирусно натоварване (≤ 400 копия/ml; включени в изпитването (ITT), 47% спрямо 49%; завършили изпитването (АT), 86% спрямо 94% съответно за комбинациите, включващи абакавир и индинавир), резултатите са в полза на комбинацията, включваща индинавир, особено по отношение на пациентите с високо вирусно натоварване (> 100 000 копия/ml изходно ниво; ITT, 46% спрямо 55%; АT, 84% спрямо 93% съответно за комбинацията, включваща абакавир и индинавир).
ACTG5095 е рандомизирано (1:1:1), двойно-сляпо, плацебо контролирано изпитване, проведено при 1 147 HIV-1 инфектирани възрастни, неприемали досега антиретровирусна терапия и сравняващо 3 режима: зидовудин (ZDV), ламивудин (3TC), абакавир (ABC), ефавиренц (EFV) срещу ZDV/3TC/EFV срещу ZDV/3TC/ABC. След средно проследяване от 32 седмици е установено, че тритерапията с трите нуклеозида ZDV/3TC/ABC е с по-лош вирусологичен отговор в сравнение с другите две рамена, независимо от изходното вирусно
натоварване (< или > 100 000 копия/ml), като 26% от лицата, приемащи ZDV/3TC/ABC, 16% от лицата, приемащи ZDV/3TC/EFV и 13% от лицата, приемащи четворната терапия са категоризирани като достигнали вирусологичен неуспех (HIV RNA > 200 копия/ml). На седмица 48 лицата с HIV RNA < 50 копия/ml са 63%, 80% и 86% съответно за терапевтичните рамена ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV и ZDV/3TC/ABC/EFV. По това време съветът, проследяващ данните и безопасността (Data Safety Monitoring Board) на проучването прекратява режима ZDV/3TC/ABC в проучването въз основа на по-голямата група пациенти с вирусологичен неуспех. Останалите рамена са продължени по заслепения начин. След средно проследяване от 144 седмици 25% от лицата, приемащи ZDV/3TC/ABC/EFV и 26% от лицата, приемащи ZDV/3TC/EFV са категоризирани като, достигнали вирусологичен неуспех. Не е установена значителна разлика във времето до първия вирусологичен неуспех (p=0.73, log-rank test) между двете рамена. При това изпитване, добавянето на ABC към ZDV/3TC/EFV не подобрява значително ефикасността.
| ZDV/3TC/ABC | ZDV/3TC/EFV | ZDV/3TC/ABC/EFV | ||
| Вирусологичен неуспех (HIV RNA> 200 копия/ml) | 32 седмици | 26% | 16% | 13% |
| 144 седмици | - | 26% | 25% | |
| Вирусологичен успех (48 седмици HIV RNA< 50 копия/ml) | 63% | 80% | 86% | |
В малко, продължаващо, отворено пилотно клинично проучване при пациенти, неприемали досега антиретровирусна терапия, лекувани с комбинация от абакавир, ламивудин, зидовудин и ефавиренц, процентът на пациентите с неоткриваемо вирусно натоварване (< 400 копия/ml) е бил около 90%, от които 80% с < 50 копия/ml след 24 седмици лечение.
Понастоящем липсват данни за приложение на Trizivir при пациенти, които са лекувани интензивно с антиретровирусни агенти, при пациенти, неповлияли се от други терапии или пациенти с напреднало заболяване (CD4 клетки < 50 клетки/mm3).
Степента на отговор към тази нуклеозидна комбинация при пациенти, които са лекувани интензивно с антиретровирусни агенти ще зависи от вида и продължителността на предишната терапия, която може да е селектирала HIV-1 варианти с кръстосана резистентност към абакавир, ламивудин и зидовудин.
Данните за ефикасност и безопасност на Trizivir, прилаган едновременно с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза или протеазни инхибитори, засега са недостатъчни.
Абсорбция
След перорален прием абакавир, ламивудин и зидовудин се резорбират бързо и в голяма степен в стомашно-чревния тракт. Абсолютната бионаличност при перорално приложение на абакавир, ламивудин и зидовудин при възрастни е около 83%, 80-85% и 60-70% съответно.
При фармакокинетично проучване с HIV-1 инфектирани пациенти, равновесните фармакокинетични параметри за абакавир, ламивудин и зидовудин са подобни, независимо дали се приема Trizivir или комбинация от зидовудин/ламивудин и абакавир и също са подобни на тези стойности, получени при проучването за биоеквивалентност на Trizivir върху здрави доброволци.
Проучване за биоеквивалентност сравнява Trizivir с абакавир 300 mg, ламивудин 150 mg и зидовдуин 300 mg, приети заедно. Проучван е също и ефектът на храната върху скоростта и степента на резорбцията. Установено е, че Trizivir е биоеквивалентен на абакавир 300 mg, ламивудин 150 mg и зидовудин 300 mg, приети като отделни таблетки по отношение на AUC0-∞ и Cmax. Храната намалява скоростта на резорбция на Trizivir (слабо снижаване на Cmax (средно 18-32 %) и повишаване на tmax(с около 1 час)), но не и степента на резорбция (AUC0-∞). Тези промени не се считат за клинично значими и затова не се препоръчват ограничения по отношение на храната по време на приема на Trizivir.
При прием на Trizivir в терапевтични дози (една таблетка два пъти дневно) стойностите на средното равновесно (CV) Cmax на абакавир, ламивудин и зидовудин в плазмата са съответно 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) и 1,56 µg/ml (83%). Съответстващите стойности за Cmin не могат да бъдат установени за абакавир и са 0,14 µg/ml (70%) за ламивудин и 0,01 µg/ml (64%) за зидовудин. Средните стойности (CV) на AUC за абакавир, ламивудин и зидовудин при дозов интервал от 12 часа са съответно 6,39 µg.h/ml (31%), 5,73 µg.h/ml (31%) и 1,50 µg.h/ml (47%).
Умерено увеличаване на Cmax (28%) е установено за зидовудин, приеман с ламивудин, но общата експозиция (AUC) не се повлиява значително. Зидовудин не влияе върху
фармакокинетиката на ламивудин. Установен е ефект на абакавир върху зидовудин (снижаване на Cmax с 20 %) и върху ламивудин (снижаване на Cmax с 35%).
Разпределение
В клинични проучвания след интравенозно приложение на абакавир, ламивудин и зидовудин средният приблизителен обем на разпределение е съответно 0,8, 1,3 и 1,6 l/kg. Ламивудин има линейна фармакокинетика над терапевтичния дозов обхват и се свързва слабо с основния плазмен протеин албумин (< 36 % серумен албумин in vitro). Зидовудин се свързва с плазмените протеини в 34% до 38%. In vitro проучвания за свързването на абакавир с плазмените протеини показват слабо до средно (~ 49%) протеинно свързване при лечение с терапевтични дози. Това показва слаба вероятност за конкурентни взаимодействия с други лекарствени продукти за мястото на свързване с плазмените протеини.
Не се очакват конкурентни взаимодействия за мястото на свързване с плазмените протеини при прием на Trizivir.
Данните показват, че абакавир, ламивудин и зидовудин преминават в централната нервна система и достигат цереброспиналната течност. Средните съотношения ликворна/серумна концентрация на ламивудин и зидовудин 2-4 часа след перорално приложение са съответно около 0,12 и 0,5. Действителната степен на преминаване на ламивудин в централната нервна система и връзката с клиничната му ефикасност не е изяснена.
Проучвания с абакавир показват съотношение между AUC в цереброспинална течност към плазма между 30 и 44%. При прием на абакавир в доза от 600 mg два пъти дневно са наблюдавани стойности на пиковите концентрации 9 пъти по-големи от IC50 на абакавир, т.е. 0,08 μg/ml или 0,26 μМ.
Биотрансформация
Метаболизирането на ламивудин е второстепенен път на елиминиране. Ламивудин се елиминира основно чрез бъбречна екскреция на непроменен ламивудин. Вероятността от метаболитни лекарствени взаимодействия с ламивудин е ниска поради малката степен на чернодробен метаболизъм (5-10%) и слабото свързване с плазмените протеини.
Основният метаболит на зидовудин в плазмата и урината е 5`-глюкуронидът, представляващ около 50-80 % от приложената доза, като той се елиминира чрез бъбречна екскреция. След интравенозно приложение на зидовудин е установен метаболит 3`-амино-3`-деокситимидин.
Абакавир се метаболизира основно в черния дроб, като около 2% от приетата доза се екскретира през бъбреците непроменена. Основните пътища на метаболизъм при човека са с участието на алкохолдехидрогеназа и чрез глюкурониране, като се образува 5`-карбоксилова киселина и 5`-глюкуронид, които представляват около 66% от дозата екскретирана в урината.
Елиминиране
Елиминационният полуживот на ламивудин е 18 до 19 часа. Средният системен клирънс на ламивудин е около 0,32 l/h/kg, с предимно бъбречно елиминиране (> 70 %) чрез системата на органичен катионен транспорт. Проучвания при пациенти с бъбречно увреждане показват, че бъбречната дисфункция повлиява елиминирането на ламивудин. При пациенти с креатининов клирънс ≤ 30 ml/min е необходимо дозата да бъде намалена (вж. точка 4.2).
В проучвания с интравенозно приложение на зидовудин средният терминален плазмен полуживот е бил 1,1 часа, а средният системен клирънс 1,6 l/h/kg. Бъбречният клирънс на зидовудин се очаква да бъде 0,34 l/h/kg и показва гломерулна филтрация и активна тубулна секреция чрез бъбреците. Концентрациите на зидовудин са повишени при пациенти с напреднала бъбречна недостатъчност.
Средното време на полуживот за абакавир е около 1,5 часа. Не се установява клинично значимо кумулиране след многократен перорален прием на 300 mg абакавир два пъти дневно.
Елиминирането на абакавир става главно чрез метаболизиране в черния дроб и последващо екскретиране на метаболитите основно в урината. Метаболитите и непромененият абакавир в урината представляват около 83% от приетата доза, а останалото количество се елиминира с фецеса.
Специални популации пациенти
Чернодробно увреждане
Съществуват фармакокинетични данни за абакавир, ламивудин и зидовудин самостоятелно. Ограничени данни при пациенти с цироза дават основание да се предполага кумулиране на зидовудин при пациенти с чернодробно увреждане поради намалено глюкурониране. Данни при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане показват, че фармакокинетиката на ламивудин не се променя значително от чернодробната дисфункция.
Абакавир се метаболизира главно в черния дроб. Фармакокинетиката на абакавир е проучена при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh score 5-6), приемали единична доза от 600 mg; медианата (диапазон) на стойността на AUC е 24,1 (10,4 до
54,8) ug.h/ml. Резултатите показват, че е налице средно (90%CI) увеличение от 1,89 пъти
[1,32; 2,70] на AUC на абакавир и 1,58 пъти [1,22; 2,04] на елиминационния полуживот. Не е възможно да се направи окончателна препоръка относно намаляване на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане поради значителна вариабилност на експозицията на абакавир при тази група пациенти. Въз основа на данните, получени с абакавир, Trizivir не се препоръчва при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Установеният елиминационен полуживот на ламивудин е от 5 до 7 часа. Средният системен клирънс на ламивудин е около 0,32 l/h/kg, предимно през бъбреците (> 70 %) чрез системата на органичен катионен транспорт. Проведени проучвания при пациенти с бъбречно увреждане показват, че бъбречната дисфункция влияе върху елиминирането на ламивудин.
При проучвания, проведени при интравенозно приложение на зидовудин е установен среден терминален плазмен полуживот 1,1 часа и среден системен клирънс 1,6 l/h/kg. Бъбречният клирънс на зидовудин се предполага да бъде 0,34 l/h/kg и показва гломерулна филтрация и активна тубулна секреция в бъбреците. При пациенти с напреднала бъбречна недостатъчност концентрациите на зидовудин са повишени.
Абакавир се метаболизира главно в черния дроб. Около 2 % от приетата доза абакавир се екскретира непроменена с урината. Фармакокинетиката на абакавир при пациенти в терминален стадий на бъбречно заболяване е подобна на тази при пациенти със запазена бъбречна функция и следователно не се налага намаляване на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Препоръчва се приложение на абакавир, ламивудин и зидовудин поотделно при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≤ 30 ml/min), тъй като може да се наложи промяна в дозата на ламивудин и зидовудин. Trizivir е противопоказан за употреба при пациенти с терминално бъбречно заболяване (вж. точка 4.3).
Пациенти в старческа възраст
Няма фармакокинетични данни при пациенти над 65 годишна възраст.
Фармацевтични данни - Trizivir 150 mg / 300 mg / 300 mg
Ядро на таблетката:
микрокристална целулоза,
натриев нишестен гликолат (тип А),
магнезиев стеарат.
Таблетна обвивка:
Опадрай зелено 03B11434, съдържащо: хипромелоза, титанов диоксид, полиетилен гликол, индиго кармин алуминиев лак, жълт железен оксид.
Trizivir таблетки са опаковани в непрозрачни бели PCTFE/PVC-Al блистерни опаковки, PVC/PCTFE/PVC-Al/хартия блистерни опаковки от фолио, защитени от отваряне от деца, съдържащи 60 таблетки или HDPE бутилки, защитени от отваряне от деца, съдържащи 60 таблетки.