REZOLSTA 800 mg + 150 mg - Film-coated tablet

REZOLSTA е показан, в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на инфекция, причинена от човешкия имунодефицитен вирус-1 (HIV-1) при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години, с тегло най-малко 25 kg.

Използването на REZOLSTA трябва да се ръководи от генотипно изследване (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

Лечението трябва да бъде започнато от медицински специалист с опит в лечението на HIV инфекция.

Дозировка

Възрастни и педиатрични пациенти с тегло най-малко 40 kg

Пациенти, на които не е прилагана антиретровирусна терапия (antiretroviral therapy, ART) Препоръчителната схема на прилагане е една таблетка 800 mg дарунавир/150 mg кобицистат веднъж дневно, приемана с храна.

Пациенти, на които е прилагана ART

Една таблетка 800 mg дарунавир/150 mg кобицистат веднъж дневно, приемана с храна, може да се прилага при пациенти с предишна експозиция на антиретровирусни лекарствени продукти, но без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (darunavir resistance associated mutations, DRV-RAMs)* и с плазмени нива на HIV-1 РНК < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките ≥ 100 клетки x 10⁶/l (вж. точка 4.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години с тегло най-малко 25 kg до под 40 kg

Пациенти, на които не е прилагана ART

Препоръчителната схема на прилагане е една таблетка 675 mg дарунавир/150 mg кобицистат веднъж дневно, приемана с храна.

Пациенти, на които е прилагана ART

Една таблетка 675 mg дарунавир/150 mg кобицистат веднъж дневно, приемана с храна, може да се прилага при пациенти с предишна експозиция на антиретровирусни лекарствени продукти, но без DRV-RAMs* и с плазмени нива на HIV-1 РНК < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките ≥ 100 клетки x 10⁶/l (вж. точка 4.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

При всички други пациенти, на които е прилагана ART или не е налично изследване за HIV-1 генотип, използването на REZOLSTA не е подходящо и трябва да се използва друга антиретровирусна схема. Направете справка с кратката характеристика на други антиретровирусни лекарствени продукти за информация относно дозирането.

Диспергиращи се таблетки

REZOLSTA се предлага и под формата на диспергиращи се таблетки от

600 mg дарунавир/90 mg кобицистат за педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години и с тегло най-малко 15 kg и под 25 kg.

Съвет при пропуснати дози

Ако REZOLSTA е пропусната в рамките на 12 часа от обичайното време за прием, пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат възможно най-скоро предписаната доза с храна. Ако са изминали повече от 12 часа след обичайното време за прием, пропуснатата доза не трябва да се приема и пациентът трябва да продължи по обичайната схема на приложение.

Ако пациентът повърне в рамките на 4 часа след приема на лекарството, възможно най-скоро трябва да приеме друга доза REZOLSTA с храна. Ако пациентът повърне след повече от 4 часа след приема на лекарството, не трябва да приема друга доза до следващото обичайно планирано време.

Специални популации

Старческа възраст

При тази популация е налична ограничена информация и затова REZOLSTA трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти над 65-годишна възраст (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Няма налични фармакокинетични данни относно използването на REZOLSTA при пациенти с чернодробно увреждане.

Дарунавир и кобицистат се метаболизират чрез чернодробната система. Отделни проучвания с дарунавир/ритонавир и кобицистат дават основание да се предположи, че не се налага корекция на дозата при пациенти с леко (клас А по класификацията на Child-Pugh) или умерено (клас B по класификацията на Child-Pugh) чернодробно увреждане, обаче, REZOLSTA трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти.

Няма налични данни относно употребата на дарунавир или кобицистат при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тежкото чернодробно увреждане може да доведе до повишаване на експозицията на дарунавир и/или кобицистат и до влошаване на профила на безопасност.

Следователно REZOLSTA не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по класификацията на Child-Pugh) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Установено е, че кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на потискане на тубулната секреция на креатинина. Лечение с REZOLSTA не трябва да се започва при пациенти с креатининов клирънс под 70 ml/min, ако за някой от прилаганите едновременно лекарствени продукти (напр. емтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил (като фумарат, фосфат или сукцинат) или адефовир дипивоксил) се налага корекция на дозата на базата на креатининовия клирънс (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Въз основа на много ограниченото бъбречно елиминиране на кобицистат и дарунавир не се изискват специални предпазни мерки или адаптиране на дозата на REZOLSTA при пациенти с бъбречно увреждане. Дарунавир, кобицистат или в комбинация не са проучвани при пациенти на диализа, и затова не може да се направи препоръка за тези пациенти (вж. точка 5.2).

За повече информация вижте кратката характеристика на продукта за кобицистат. Педиатрична популация

Дарунавир в комбинация с кобицистат не трябва да се прилага при педиатрични пациенти под

3-годишна възраст поради съображения за безопасност, свързани с токсичност и смъртност, наблюдавани при ювенилни плъхове, третирани с дарунавир до 23- до 26-дневна възраст (вж. точка 5.3).

Бременност и след раждане

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точки 4.4 и 5.2). Затова тази комбинация не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с REZOLSTA, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.4 и 4.6). Дарунавир/ритонавир може да се счита за алтернатива.

Начин на приложение

Перорално приложение

За да се гарантира прилагане на цялата доза дарунавир и кобицистат, таблетката трябва да се поглъща цяла.

Пациентите трябва да се инструктират да приемат REZOLSTA до 30 минути след като приключат с храненето (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

Възрастни и педиатрични пациенти с тегло най-малко 40 kg

При пациентите, които не могат да глътнат цяла таблетка 800 mg/150 mg, таблетката може да се раздели на две части с помощта на резец за таблетки. Всяко парче трябва да се приеме веднага след разделянето, за да се осигури приемането на цялата доза.

Педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години с тегло най-малко 25 kg до под 40 kg При пациентите, които не могат да глътнат цяла таблетка 675 mg/150 mg, таблетката с делителна черта може да се раздели на две части на ръка. Всяко парче трябва да се приеме веднага след разделянето, за да се осигури приемането на цялата доза.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по класификацията на Child-Pugh).

Едновременното приложение със силни индуктори на CYP3A като изброените по-долу лекарствени продукти поради възможността за загуба на терапевтичен ефект (вж. точка 4.5):

• карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин

• рифампицин

• лопинавир/ритонавир

• жълт кантарион (Hypericum perforatum).

  Едновременното приложение с лекарствените продукти изброени по-долу поради възможността за сериозни и/или животозастрашаващи нежелани реакции (вж. точка 4.5):

• алфузозин

• амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин

• астемизол, терфенадин

• колхицин, когато се използва при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане (вж. точка 4.5)

• рифампицин

• производни на моравото рогче (напр. дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин, метилергоновин)

• цизаприд

• дапоксетин

• домперидон

• налоксегол

• луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (вж. точка 4.5)

• елбасвир/гразопревир

• триазолам, мидазолам, приложен перорално (за предпазните мерки при парентерално приложение на мидазолам, вж. точка 4.5)

• силденафил - когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония, аванафил

• симвастатин, ловастатин и ломитапид (вж. точка 4.5)

• тикагрелор.

Препоръчва се редовно оценяване на вирусологичния отговор. В случай на липса или загуба на вирусологичен отговор трябва да се извърши изследване за резистентност.

Дарунавир се свързва предимно с α1-кисел гликопротеин. Това свързване с протеина е зависимо от концентрацията, показателно за насищане на връзката. Затова не може да се изключи протеиново изместване от лекарствени продукти, които се свързват във висока степен с

α1-киселия гликопротеин (вж. точка 4.5). Пациенти, на които е прилагана ART

REZOLSTA не трябва да се използва при пациенти с предходно лечение, с една или повече DRV-RAMs или с HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетките

< 100 клетки x 10⁶/l (вж. точка 4.2).

Комбинации с оптимизирани основни схеми (optimized background regimen, OBR), различни от

≥ 2 нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), не са проучени в тази популация. Няма достатъчно налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B (вж. точка 5.1).

Бременност

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на втория и третия триместър води до ниска експозиция на дарунавир с намаляване нивата на Cmin с около 90% (вж. точка 5.2). Нивото на кобицистат намалява и е възможно да не бъде постигнато достатъчно потенциране.

Значително понижената експозиция на дарунавир може да доведе до вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекцията от майката на детето. Затова тази комбинация не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с REZOLSTA, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.6).

Дарунавир, приложен с ниска доза ритонавир, може да се счита за алтернатива. Старческа възраст

Тъй като за употребата на REZOLSTA при пациенти на възраст 65 години и повече е налична ограничена информация, се изисква повишено внимание, като трябва да се има предвид по-голямата честота на понижена чернодробна функция и съпътстващи заболявания или друга терапия (вж. точки 4.2 и 5.2).

Тежки кожни реакции

В хода на програмата за клинично разработване на дарунавир/ритонавир (N=3 063) при 0,4% от пациентите се съобщава за тежки кожни реакции, които може да са придружени с треска и/или повишаване на стойностите на трансаминазите. В редки случаи (< 0,1%) се съобщава за лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) и синдром на Stevens-Johnson, а по време на постмаркетинговия опит се съобщава за токсична епидермална некролиза и остра генерализирана екзантемна пустулоза. Лечението с REZOLSTA трябва да бъде незабавно преустановено, в случай че се появят признаци или симптоми на тежки кожни реакции. Те може да включват, но без да се ограничават до тежък обрив или обрив, придружен с треска, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устната кухина, конюнктивит, хепатит и/или еозинофилия.

Обриви се появяват по-често при пациенти, на които е прилагано лечение и които получават терапевтични схеми, съдържащи дарунавир/ритонавир + ралтегравир, в сравнение с пациенти, получаващи дарунавир/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без дарунавир/ритонавир (вж. точка 4.8).

Алергия към сулфонамиди

Дарунавир съдържа сулфонамидна група. REZOLSTA трябва да се използва внимателно при пациенти с известна алергия към сулфонамиди.

Хепатотоксичност

При употребата на дарунавир/ритонавир се съобщава за случаи на лекарствено индуциран хепатит (например остър хепатит, цитолитичен хепатит). В хода на програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,5% от пациентите, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия с дарунавир/ритонавир, се съобщава за случаи на хепатит. При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, включително и хроничен активен хепатит В или С, има повишен риск от нарушена чернодробна функция, в това число тежки и потенциално летални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна

терапия за хепатит В или С, моля, прочетете съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.

Преди започване на терапия с REZOLSTA трябва да се проведат подходящи лабораторни изследвания и пациентите трябва да се проследяват по време на лечението. Трябва да се предвиди засилено проследяване на стойностите на AST/ALT, при пациенти с установен хроничен хепатит, цироза или при пациенти, чиито стойности на трансаминазите са завишени преди лечението, особено през първите няколко месеца от лечението.

Ако има данни за поява на ново или влошаване на съществуващо чернодробно заболяване (включително клинично значимо повишаване на стойностите на чернодробните ензими и/или симптоми като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, болезненост на черния дроб, хепатомегалия) трябва да се вземе своевременно решение за прекъсване или прекратяване на лечението.

Пациенти със съпътстващи заболявания

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на дарунавир и/или кобицистат не са установени при пациенти с тежки подлежащи чернодробни нарушения. Следователно REZOLSTA е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради повишаването на плазмените концентрации на несвързания дарунавир, REZOLSTA трябва да се използва внимателно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Установено е, че кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на потискане на тубулната секреция на креатинина. Този ефект върху серумния креатинин, водещ до понижаване на изчисления кретининов клирънс, трябва да се има предвид, когато REZOLSTA се прилага при пациенти, при които изчисленият креатининов клирънс се използва като насока за лечението, включително за адаптиране на дозите на едновременно прилагани лекарствени продукти. За повече информация вижте кратката характеристика на продукта за кобицистат.

Лечение с REZOLSTA не трябва да се започва при пациенти с креатининов клирънс под

70 ml/min, когато се прилага едновременно с едно или повече средства, изскващи корекция на дозата на базата на креатининовия клирънс (напр. емтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил (като фумарат, фосфат или сукцинат) или адефовир дипивоксил) (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

Няма специални предупреждения или необходимост от адаптиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като дарунавир и кобицистат се свързват във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е те да бъдат отстранени в значителна степен при хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точки 4.2 и 5.2).

В момента няма достатъчно данни, за да се установи дали едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и кобицистат се свързва с по-голям риск от бъбречни нежелани реакции в сравнение със схеми, които включват тенофовир дизопроксил без кобицистат.

Пациенти с хемофилия

Има съобщения за увеличено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартроза при пациенти с хемофилия тип А и тип В и лекувани с HIV протеазни инхибитори. При някои пациенти е даван допълнително фактор VІІІ. При повече от половината от съобщаваните случаи лечението с HIV протеазни инхибитори е продължено или е започнато отново, ако е било прекъснато. Предполага се съществуването на причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Затова пациентите с хемофилия, трябва да бъдат предупредени за вероятността от увеличено кървене.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се смята за многофакторна (включително употребата на кортикостероиди, консумацията на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесната маса), случаи на остеонекроза са съобщавани особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (CART). Пациентите трябва да се посъветват да потърсят лекарска консултация, ако изпитват ставни болки, скованост на ставите или затруднения при движение.

Възпалителен синдром при имунно възстановяване (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност към момента на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или резидуални опортюнистични патогени, която да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено, подобни реакции са наблюдавани в рамките на първите седмици или месеци след началото на комбинирана антиретровирусна терапия. Съответни примери са ретинит, причинен от цитомегаловирус, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (по-рано известна като Pneumocystis carinii). Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и, ако е необходимо, да бъде назначено лечение. В допълнение, реактивиране на херпес симплекс и херпес зостер е наблюдавано в клинични проучвания с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир.

В условията на имунно възстановяване сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, съобщеното време до настъпването им е по-променливо и тези събития може да се развият много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.8).

Взаимодействие с лекарствени продукти

Животозастрашаващи и летални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A и P-гликопротеин (P-gp) (вж. точка 4.5).

REZOLSTA не трябва да се използва в комбинация с друго антиретровирусно средство, за което е необходим фармакокинетичен енхансер, тъй като не са установени препоръки за дозировката в такава комбинация. REZOLSTA не трябва да се използва едновременно с продукти, съдържащи ритонавир или схеми, съдържащи ритонавир или кобицистат.

За разлика от ритонавир, кобицистат не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. При преминаване от ритонавир като фармакокинетичен енхансер на кобицистат е необходимо повишено внимание през първите две седмици на лечение с REZOLSTA, особено ако дозите на съпътстващо прилаганите лекарствени продукти са били титрирани или адаптирани по време на употребата на ритонавир като фармакокинетичен енхансер.

Помощни вещества

REZOLSTA съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Тъй като REZOLSTA съдържа дарунавир и кобицистат, взаимодействия, които са установени с дарунавир (в комбинация с кобицистат или с ниска доза ритонавир) или с кобицистат, определят взаимодействията, които може да възникнат при употребата на REZOLSTA. Проучванията за взаимодействията с дарунавир/кобицистат, дарунавир/ритонавир и с кобицистат са провеждани само при възрастни.

Лекарствени продукти, които може да се повлияят от дарунавир/кобицистат

Дарунавир е инхибитор на CYP3A, слаб инхибитор на CYP2D6 и инхибитор на P-gp. Кобицистат е инхибитор на механизъм, базиран на CYP3A, и слаб инхибитор на CYP2D6. Кобицистат инхибира транспортерите P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3. Не се очаква кобицистат да инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19. Не се очаква кобицистат да индуцира CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, или P-gp (MDR1). Едновременното приложение на дарунавир/кобицистат и лекарствени продукти, метаболизирани основно от CYP3A или транспортирани от P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3, може да доведе до повишена системна експозиция на тези лекарствени продукти, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции (вж. точка 4.3 или таблицата по-долу).

REZOLSTA не трябва да се прилага в комбинация с лекарствени продукти, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които увеличената системна експозиция е свързана със сериозни и/или животозастрашаващи събития (тесен терапевтичен индекс).

Едновременното приложение на REZOLSTA с лекарствени продукти, които имат активен(и) метаболит(и), образуван(и) чрез CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на тези активни метаболити, което може да доведе до загуба на терапевтичния им ефект. Тези взаимодействия са описани в таблицата на взаимодействията по-долу.

Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир/ кобицистат

Дарунавир и кобицистат се метаболизират от CYP3A. Очаква се, лекарствените продукти, които индуцират активността на CYP3A, да увеличат клирънса на дарунавир и кобицистат, което води до по-ниски плазмени концентрации на дарунавир и кобицистат (напр. ефавиренц, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, рифапентин, рифабутин, жълт кантарион) (вж. точка 4.3 и таблицата на взаимодействията по-долу).

Едновременното приложение на REZOLSTA с други лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да намали клирънса на дарунавир и кобицистат, което може да доведе до повишени плазмени концентрации на дарунавир и кобицистат (напр. азолови антимикотици като клотримазол). Тези взаимодействия са описани в таблицата за взаимодействията по-долу.

REZOLSTA не трябва да се използва едновременно с продукти или схеми, съдържащи ритонавир или кобицистат. REZOLSTA не трябва да се използва в комбинация с отделните компоненти на REZOLSTA (дарунавир или кобицистат). REZOLSTA не трябва да се използва в комбинация с друго антиретровирусно средство, за което е необходим фармакокинетичен енхансер, тъй като не са установени препоръки за дозировката в такава комбинация.

Таблица на взаимодействията

В таблицата по-долу са изброени очакваните взаимодействия между REZOLSTA и антиретровирусни и не-антиретровирусни лекарствени продукти, които се основават на установените взаимодействия с дарунавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат и с кобицистат.

Профилът на взаимодействие на дарунавир зависи от това дали ритонавир или кобицистат се използват като фармакокинетичен енхансер, следователно може да има различни препоръки за използването на дарунавир със съпътстващото лекарство. В таблицата по-долу е посочено, когато препоръките за REZOLSTA се различават от тези за дарунавир, потенциран с ниска доза ритонавир. Направете справка с кратката характеристика на продукта за PREZISTA за допълнителна информация.

Списъкът с примери на взаимодействия от типа лекарство-лекарство в Таблица 1 по-долу не е изчерпателен и следователно трябва да се направи справка с продуктовата информация на всички лекарствени продукти, които се прилагат едновременно с REZOLSTA, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и специфичните действия, които трябва да се предприемат по отношение на едновременното приложение.

Бременност

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания с дарунавир или кобицистат при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точка 5.2), което може да бъде свързано с повишен риск от неуспех на лечението и повишен риск от предаване на HIV на детето. Поради това тази комбинация не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с REZOLSTA, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.4).

Кърмене

Не е известно дали дарунавир или кобицистат се екскретират в кърмата. Проучвания при плъхове показват, че дарунавир се екскретира в млякото и при високи нива (1 000 mg/kg дневно) води до токсичност в потомството. Проучвания при животни показват, че кобицистат се екскретира в млякото.

Поради потенциала от нежелани реакции при кърмачета, жените трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако приемат REZOLSTA.

За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.

Фертилитет

Няма данни при хора за ефекта на дарунавир или кобицистат върху фертилитета. Не се наблюдава ефект върху чифтосването или фертилитета при животни (вж. точка 5.3). Въз основа на проучвания при животни не се очаква ефект върху чифтосването или фертилитета с REZOLSTA.

REZOLSTA може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При някои пациенти, чиито лечебни схеми включват дарунавир, прилаган съвместно с кобицистат, се съобщава за замаяност и това трябва да се има предвид, когато се преценява способността на пациента да шофира или да работи с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на REZOLSTA се основава на наличните данни от клинични проучвания с дарунавир, потенциран с кобицистат или ритонавир, с кобицистат и от постмаркетинговите данни за дарунавир/ритонавир.

Тъй като REZOLSTA съдържа дарунавир и кобицистат, може да се очакват нежелани реакции, свързани с всяко едно от веществата.

Най-честите нежелани реакции, съобщени в сборните данни от проучване GS-US-216-130 фаза III и в рамото с REZOLSTA в проучване TMC114FD2HTX3001 фаза III, са диария (23%), гадене (17%), обрив (13%) и главоболие (10%). Сериозни нежелани реакции са били захарен

диабет, (лекарствена) свръхчувствителност, възпалителен синдром при имунно възстановяване, обрив, синдром на Stevens-Johnson и повръщане. Всички тези сериозни нежелани лекарствени реакции са наблюдавани при един (0,1%) пациент, с изключение на обрив при 4 (0,6%) пациенти.

Най-честите нежелани реакции, съобщени в хода на програмата за клинично разработване на дарунавир/ритонавир и като спонтанни съобщения, са диария, гадене, обрив, главоболие и повръщане. Най-честите сериозни реакции са остра бъбречна недостатъчност, инфаркт на

миокарда, възпалителен синдром при имунно възстановяване, тромбоцитопения, остеонекроза, диария, хепатит и пирексия.

В анализ на седмица 96 профилът на безопасност на дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, прилагани при нелекувани досега пациенти, е подобен на този, който се наблюдава при дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, прилагани при лекувани преди това пациенти, с изключение на гаденето, което се наблюдава по-често при нелекувани пациенти.

Гаденето преминава с лека интензивност. Таблица със списък на нежелани реакции

Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове (СОК) и категория по честота в Таблица 2. Във всяка категория по честота нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. В зависимост от категорията по честота, реакциите са определени както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

* Тези нежелани лекарствени реакции не са съобщени от опит при клинични проучвания с дарунавир/кобицистат, но са забелязани при лечение с дарунавир/ритонавир и може също да се очакват при лечение с дарунавир/кобицистат.

# Когато се вземат предвид и данните от клиничното изпитване DRV/COBI/емтрицитабин/тенофовир

алафенамид, синдром на Stevens-Johnson възниква рядко (при 1 от 2 551 участници), което съответства на програмата на клиничното изпитване DRV/rtv (вж. „Тежки кожни реакции“ в точка 4.4)

^§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.

Описание на избрани нежелани реакции

Обрив

В проведените клинични проучвания с дарунавир/ритонавир и дарунавир/кобицистат обривите са предимно леки до умерени, често се появяват през първите 4 седмици от лечението и изчезват с продължаване приема на лекарството (вж. точка 4.4). В сборните данни от проучване с едно рамо, изследващо дарунавир 800 mg веднъж дневно в комбинация с кобицистат 150 mg веднъж дневно и други антиретровирусни средства, и едно рамо в клинично изпитване, при което са прилагани REZOLSTA 800/150 mg веднъж дневно и други антиретровирусни средства, се установява, че 1,9% от пациентите са прекъснали лечението поради обрив.

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Нарушения на мускулно-скелетната система

Увеличена креатин фосфокиназа (CPK), миалгия, миозит и рядко рабдомиолиза се съобщават при употребата на HIV протеазни инхибитори, особено в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.

Съобщава се за случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължително приложение на комбинирана антиретровирусна терапия (CART). Честотата е неизвестна (вж. точка 4.4).

Възпалителен синдром при имунно възстановяване

При пациенти, инфектирани с вируса на HIV, с тежка имунна недостатъчност, в момента на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART), може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или резидуални опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче времето до настъпването им, което се съобщава, е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Кървене при пациенти с хемофилия

Има съобщения за увеличено спонтанно кървене при пациенти, страдащи от хемофилия, които получават антиретровирусни протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).

Понижение на изчисления креатининов клирънс

Установено е, че кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на инхибиране на тубулната секреция на креатинина. Повишението на серумния креатинин в резултат на инхибиращия ефект на кобицистат обикновено не надвишава 0,4 mg/dl.

Ефектът на кобицистат върху серумния креатинин е изследван в проучване фаза I при пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) и леко до умерено бъбречно увреждане (eGFR:50-79 ml/min, n = 18). Промяна в изчислената скорост на гломерулна филтрация, изчислена по метода на Cockcroft Gault (eGFRCG), спрямо изходното ниво се наблюдава в рамките на 7 дни след започване на лечението с кобицистат 150 mg при пациентите с нормална бъбречна функция (-9,9 ± 13,1 ml/min) и леко до умерено бъбречно увреждане (-11,9 ± 7,0 ml/min). Тези понижения на eGFRCG са обратими след прекратяване на приема на кобицистат и не повлияват действителната скорост на гломерулна филтрация, определена чрез клирънса на лекарството сонда йохексол.

В проучване фаза III с едно рамо (GS-US-216-130) се наблюдава намаление в eGFRCG на седмица 2, което остава стабилно до седмица 48. Средната промяна в eGFRCG от изходното ниво е –9,6 ml/min на седмица 2 и –9,6 ml/min на седмица 48. В рамото с REZOLSTA в клинично изпитване TMC114FD2HTX3001 фаза III средната промяна на eGFRCG от изходно ниво е -11,1 ml/min на седмица 48, а средната промяна на eGFRcystatin C от изходно ниво е

+2,9 ml/min/1,73 m² на седмица 48.

За повече информация вижте кратката характеристика на продукта за кобицистат. Педиатрична популация

Безопасността на дарунавир в комбинация с кобицистат е оценена в клинично изпитване

GS-US-216-0128 при юноши с вирусна супресия на възраст от 12 до под 18 години с тегло най-малко 40 kg (кохорта 1; N = 7), деца на възраст от 6 до под 12 години с тегло най-малко 25 kg до под 40 kg (кохорта 2; N = 8) и деца на възраст ≥ 3 години с тегло най-малко 15 kg до под 25 kg (кохорта 3; N = 11). Анализите на безопасността на ограничен брой участници в юношеска възраст и педиатрични участници на възраст най-малко 3 години в това проучване не установяват нови данни, свързани с безопасността в сравнение с известния профил на безопасност при възрастни пациенти.

Други специални популации

Пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит В и/или вируса на хепатит С

Налична е ограничена информация относно употребата на REZOLSTA при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B и/или C. От 1 968 лекувани преди това пациенти, получаващи дарунавир, прилаган едновременно с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, 236 са били коинфектирани с хепатит В или С. При коинфектираните пациенти има по-голяма вероятност за повишаване на чернодробните трансаминази на изходно ниво и по време на лечението, отколкото при пациентите без хроничен вирусен хепатит (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Опитът от остро предозиране с REZOLSTA или дарунавир в комбинация с кобицистат при хора е ограничен. Единични дози до 3 200 mg дарунавир под формата на перорален разтвор самостоятелно и до 1 600 mg дарунавир под форма на таблетки в комбинация с ритонавир, са прилагани на здрави доброволци без поява на неблагоприятни симптоматични ефекти.

Няма специфичен антидот при предозиране с REZOLSTA. Лечението на предозирането се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента.

Тъй като дарунавир и кобицистат се свързват във висока степен с плазмените протеини, е малко вероятно диализата да бъде от полза за значително отстраняване на активните вещества.