KAYFANDA 600 µg - Capsule, hard

Други лекарства за лечение на жлъчката Лекарства за лечение на жлъчка

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

KAYFANDA 600 µg - Capsule, hard

Лекарствена форма

Capsule, hard

Притежател на разрешението за употреба

Ipsen Pharma

Последно обновяване на КХП

11.07.2025 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - KAYFANDA 600 µg

Показания

KAYFANDA е показан за лечение на холестатичен пруритус при синдром на Alagille (ALGS) при пациенти на възраст 6 месеца или повече (вж. точки 4.4 и 5.1).

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне и наблюдава от лекари с опит в лечението на ALGS. Дозировка

Препоръчителната доза одевиксибат е 120 µg/kg, прилагана перорално веднъж дневно сутрин. Одевиксибат може да се приема със или без храна.

Таблица 1 показва количеството на активното вещество в дозова единица и броя на капсулите, които трябва да се прилагат ежедневно въз основа на телесното тегло за постигане на доза приблизително 120 µg/kg/ден при максимална дневна доза 7 200 µg на ден.

Таблица 1: Брой капсули одевиксибат, необходими за постигане на номиналната доза 120 µg/kg/ден

Телесно тегло (kg)	Обща доза µg	Брой капсули от 600 µg		Брой капсули от 1 200 µg
4 до < 7,5	600	1	или	Неприложимо
7,5 до < 12,5	1 200	2	или	1
12,5 до < 17,5	1 800	3	или	Неприложимо
17,5 до < 25,5	2 400	4	или	2
25,5 до < 35,5	3 600	6	или	3
35,5 до < 45,5	4 800	8	или	4
45,5 до < 55,5	6 000	10	или	5
≥ 55,5	7 200	12	или	6

Количеството на активното вещество в дозова единица/броят на капсулите с удебелен шрифт се препоръчва въз основа на прогнозното удобство за приложение. При необходимост, която и да е от четирите вида капсули може да се комбинира според нуждите за постигане на номиналната доза.

Понижаване на дозата

Понижаване на дозата до 40 µg/kg/ден може да се обмисли, ако възникнат проблеми с поносимостта (диария с продължителност ≥ 3 дни, считана за тежка или изискваща интравенозна хидратация (вж. точка 4.4)) при липса на други причини. След стабилизиране на състоянието на пациента дозата трябва да бъде повишена до 120 µg/kg/ден.

Таблица 2 показва количеството на активно вещество в дозова единица и броя на капсулите, които трябва да се прилагат ежедневно въз основа на телесното тегло за постигане на доза приблизително 40 µg/kg/ден.

Таблица 2: Брой капсули одевиксибат, необходими за постигане на номиналната доза 40 µg/kg/ден

Телесно тегло (kg)	Обща доза µg	Брой капсули от 200 µg		Брой капсули от 400 µg
4 до < 7,5	200	1	или	Неприложимо
7,5 до < 12,5	400	2	или	1
12,5 до < 17,5	600	3	или	Неприложимо
17,5 до < 25,5	800	4	или	2
25,5 до < 35,5	1 200	6	или	3
35,5 до < 45,5	1 600	8	или	4
45,5 до < 55,5	2 000	10	или	5
≥ 55,5	2 400	12	или	6

При пациенти, при които не може да се установи полза от лечението след 6 месеца непрекъснато ежедневно лечение с одевиксибат, трябва да се обмисли алтернативно лечение.

Пропуснати дози

Ако пропусне доза одевиксибат, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза възможно най- скоро, без да превишава една доза дневно.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане.

Няма налични клинични данни за употребата на одевиксибат при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), които се нуждаят от хемодиализа. Въпреки това, поради незначителната бъбречна екскреция, не се изисква намаляване на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата за пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точки 5.1 и 5.2).

Одевиксибат не е достатъчно проучен при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). Поради минимална абсорбция не се изисква промяна на дозата. Въпреки това, при пациенти с краен стадий на чернодробно заболяване или прогресия към декомпенсация се препоръчва внимателно наблюдение (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на одевиксибат при деца под 6-месечна възраст не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

KAYFANDA е за перорално приложение. Да се приема със или без храна сутрин (вж. точка 5.2).

По-големите капсули от 200 µg и 600 µg са предназначени да се отварят и поръсят върху храна или в течност, но могат да се поглъщат и цели.

По-малките капсули от 400 µg и 1 200 µg са предназначени за поглъщане цели, но могат да се отварят и поръсят върху храна или в течност.

Ако капсулата трябва да се поглъща цяла, пациентът трябва да бъде инструктиран да я приеме с чаша вода сутрин.

Приложение с меки храни

За да се отворят капсулите и да се поръсят върху мека храна, пациентът/лицето, полагащо грижи трябва да бъде инструктиран(о):

да постави малко количество (30 ml/2 супени лъжици) мека храна (кисело мляко, пюре от ябълки, овесена каша, пюре от банани, пюре от моркови, пудинг с вкус на шоколад или мляко с ориз) в купа. Храната трябва да е със стайна температура или по-студена.
да хване капсулата хоризонтално в двата края, да завърти в противоположни посоки и да издърпа настрани, за да се изсипят пелетите в купата с мека храна. Капсулите трябва да бъдат внимателно изтръскани, за да е сигурно, че са изсипани всички пелети.
да повтори предишната стъпка, ако дозата изисква повече от една капсула.
да смеси внимателно пелетите с лъжичка с меката храна.
да приложи цялата доза веднага след смесване. Сместа да не се съхранява за употреба по- късно.
да изпие чаша вода след приемането на дозата.
да изхвърли всички празни капсули.

Приложение с течности (изисква използване на спринцовка за перорални форми)

За да се отворят капсулите и да се поръсят в течност, пациентът/лицето, полагащо грижи трябва да бъде инструктиран(о):
да хване капсулата хоризонтално в двата края, да завърти в противоположни посоки и да издърпа настрани, за да се изсипят пелетите в малка смесителна чашка. Капсулите трябва да бъдат внимателно изтръскани, за да e сигурно, че са изсипани всички пелети.
да повтори предишната стъпка, ако дозата изисква повече от една капсула.
да добави 1 чаена лъжичка (5 ml) подходяща за възрастта течност (напр. кърма, адаптирано мляко за кърмачета или вода). Да остави пелетите в течността за приблизително 5 минути, за да могат да се овлажнят напълно (пелетите няма да се разтворят).
след 5 минути да постави върха на спринцовката за перорални форми изцяло в смесителната чашка, да издърпа бавно буталото на спринцовката, за да изтегли сместа от течност/пелети в спринцовката, внимателно да натисне буталото отново, за да върне сместа от течност/пелети обратно в смесителната чашка. Да повтори това 2 до 3 пъти, за да е сигурно, че пелетите са смесени напълно с течността (пелетите няма да се разтворят).
да изтегли цялото съдържание в спринцовката, като издърпа буталото.
да постави върха на спринцовката в предната част на устата на детето, между езика и вътрешната страна на бузата, и след това внимателно да натисне буталото, за да изпръска сместа от течност/пелети между езика и вътрешната страна на бузата. Да не изпръсква течността/пелетите в задната част на гърлото на детето, защото това може да причини запушване или задавяне.
ако остане смес от пелети/течност в смесителната чашка, да повтаря предишната стъпка, докато цялата доза бъде приложена. Сместа не трябва да се съхранява за употреба по- късно.
да даде кърма, адаптирано мляко или друга подходяща течност след дозата.
да изхвърли всички празни капсули.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предупреждения

Ентерохепатална циркулация

Механизмът на действие на одевиксибат изисква запазена ентерохепатална циркулация на жлъчни киселини и запазен транспорт на жлъчни соли в жлъчните каналчета. Състояния, лекарствени продукти или хирургични процедури, които нарушават стомашно-чревната

перисталтика или ентерохепаталната циркулация на жлъчни киселини, включително транспорта на жлъчни соли в жлъчните каналчета, могат да намалят ефикасността на одевиксибат.

Диария

Най-често съобщаваната нежелана реакция при прием на одевиксибат е диарията. Диарията може да доведе до дехидратация. Пациентите трябва да се наблюдават редовно, за да се гарантира подходяща хидратация по време на епизоди на диария (вж. точка 4.8). При персистираща диария може да се наложи прекъсване или прекратяване на лечението.

Чернодробно наблюдение

Наблюдавано е повишение на нивата на аспартат аминотрансфераза (AST), аланин аминотрансфераза (ALT), гама-глутамилтрансфераза (GGT) и билирубин при пациенти, получаващи одевиксибат (вж. точка 4.8). Чернодробните функционални показатели трябва да се проследяват преди започване и по време на лечението с одевиксибат.

При пациенти с повишени стойности на чернодробните функционални показатели и тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) трябва да се обмисли по-често проследяване.

Абсорбция на мастноразтворими витамини

При всички пациенти преди започване на лечение с одевиксибат се препоръчва оценка на нивата на мастноразтворимите витамини (fat-soluble vitamin, FSV) (витамини А, D, E) и международното нормализирано съотношение (INR) с последващо проследяване според стандартната клинична практика. Ако е диагностициран дефицит на FSV, трябва да се назначи допълнителна терапия.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Мастноразтворими витамини

В клинични изпитвания при някои пациенти, приемащи одевиксибат, са наблюдавани намалени нива на мастноразтворимите витамини. Нивата на мастноразтворимите витамини трябва да бъдат наблюдавани (вж. точка 4.4).

Взаимодействия, медиирани от транспортери

Одевиксибат е субстрат за ефлуксния транспортер P-гликопротеин (P-gp). При възрастни здрави участници едновременното приложение на мощния инхибитор на P-gp итраконазол увеличава плазмената експозиция на единична доза одевиксибат 7 200 µg с около 50-60 %. Това увеличение не се счита за клинично значимо. Не са установени други потенциално значими, медиирани от транспортерите взаимодействия in vitro (вж. точка 5.2).

Взаимодействия, медиирани от цитохром (CYP) P450

In vitro одевиксибат не индуцира CYP изоензимите (вж. точка 5.2).

При in vitro проучвания е доказано, че одевиксибат е инхибитор на CYP3A4/5 (вж. точка 5.2).

При възрастни здрави участници съпътстващата употреба на одевиксибат намалява площта под кривата концентрация-време (AUC) на перорален мидазолам (субстрат на CYP3A4) с 30 % и експозицията на 1-OH-мидазолам с по-малко от 20 %, което не се счита за клинично значимо.

Урзодезоксихолева киселина (ursodeoxycholic acid, UDCA) и рифампицин

Не са провеждани проучвания за взаимодействията с UDCA и рифампицин. Липофилни лекарствени продукти

В едно проучване за взаимодействията с липофилен комбиниран перорален контрацептив, съдържащ етинилестрадиол (ethinyl estradiol, EE) (0,03 mg) и левоноргестрел (levonorgestrel, LVN) (0,15 mg), проведено при възрастни здрави жени, съпътстващата употреба на одевиксибат не повлиява AUC на LVN и намалява AUC на EE със 17 %, което не се счита за клинично значимо. Проучвания за взаимодействията с други липофилни лекарствени продукти не са провеждани, затова не може да се изключи ефект върху абсорбцията на други мастноразтворими лекарствени продукти.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни пациенти. Не се очакват разлики между популацията на възрастните и педиатричната популация.

Бременност

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод на контрацепция, когато се лекуват с одевиксибат.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на одевиксибат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Oдевиксибат не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Кърмене

Не е известно дали одевиксибат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Няма достатъчно информация за екскрецията на одевиксибат в млякото при животни (вж. точка 5.3).

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови/да не се приложи терапията с одевиксибат, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за майката.

Фертилитет

Липсват данни за фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват преки или непреки ефекти върху фертилитета или репродукцията (вж. точка 5.3).

Шофиране

Одевиксибат не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваната нежелана реакция при пациентите с ALGS, лекувани с одевиксибат в клинични проучвания, е диария (36,5%). Други съобщавани нежелани реакции са коремна

болка (17,3%), леко до умерено повишение в чернодробните функционални показатели (комбинирана честота 17,3%), понижение на нивата на витамини D (13,5%) и Е (9,6%) и повръщане (5,8%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Таблица 3 показва нежеланите реакции, идентифицирани при пациенти с ALGS.

Нежеланите реакции са представени според системо-органен клас и групирани по честота.

Честотата се дефинира като е използвана следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести

(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 3: Честота на нежеланите реакции, съобщени при пациенти с ALGS

Системо-органен клас поMedDRA	Честота	Нежелана реакция
Стомашно-чревни нарушения	Много чести	диариякоремна болка^а*
Стомашно-чревни нарушения	Чести	повръщане^*
Хепатобилиарни нарушения	Чести	хепатомегалия, повишена аланин аминотрансфераза^, повишена аспартат аминотрансфераза^, повишена гама- глутамилтрансфераза^,повишен билирубин в кръвта^
Нарушения на метаболизма и храненето	Много чести	дефицит на витамин D^*
Нарушения на метаболизма и храненето	Чести	дефицит на витамин E^*

аВключва болка в горната част на корема

*Вижте точка „ Описание на избрани нежелани реакции“

Описание на избрани нежелани реакции

Стомашно-чревни нежелани реакции

Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е диария, предимно лека до умерена по тежест и несериозна. При малък брой пациенти е било необходимо прекъсване на лечението и рехидратация поради диария (вж. точка 4.4). Други стомашно-чревни нежелани реакции са съобщения за коремна болка и повръщане, леки до умерени по тежест и в повечето случаи с ограничена продължителност.

Хепатобилиарни нарушения

Най-честите чернодробни нежелани реакции са повишаване на билирубина в кръвта, ALT, AST и GGT. Повечето от тези отклонения са леки по тежест и не са сериозни, а увеличенията не са показателни за чернодробно увреждане, предизвикано от лекарството. Наблюдаваните повишения в нивата на чернодробните ензими и билирубина се дължат на основната чернодробна патофизиология на ALGS, поради което се препоръчва проследяване на чернодробните функционални показатели (вж. точка 4.4).

Нарушения на метаболизма и храненето

Поради намаленото отделяне на жлъчни киселини в червата и риска от малабсорбция, педиатричните пациенти с ALGS с хронична холестаза са изложени на риск от дефицит на мастноразтворими витамини дори при допълнителен прием (вж. точка 4.4). При продължително лечение с одевиксибат се наблюдава понижение на нивата на витамините; повечето от тези пациенти са отговорили на подходяща допълваща терапия с витамини. Като цяло, малък брой пациенти са имали дефицит на мастноразтворими витамини, който е рефрактерен на

допълващата терапия. Тези събития са били с лек интензитет и не са довели до прекъсване или прекратяване на лечението с одевиксибат.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Предозирането може да доведе до симптоми, произтичащи от засилване на известните фармакодинамични ефекти на лекарствения продукт, основно диария.

Максималната доза, прилагана при здрави възрастни участници в клинични изпитвания, е одевиксибат 10 000 µg като единична доза без нежелани реакции.

В случай на предозиране пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприемат необходимите поддържащи мерки.

Фармакологични свойства - KAYFANDA 600 µg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на жлъчка и черен дроб, други лекарства за лечение на жлъчката, ATC код: A05AX05

Механизъм на действие

Одевиксибат е обратим, мощен, селективен инхибитор на транспортера на жлъчни киселини в илеума (IBAT).

Одевиксибат действа локално в дисталния илеум, за да намали обратното захващане на жлъчни киселини и да увеличи клирънса на жлъчните киселини през дебелото черво, намалявайки концентрацията на жлъчни киселини в серума. Степента на намаляване на жлъчните киселини в серума не корелира със системната фармакокинетика (ФК).

Клинична ефикасност

Ефикасността на одевиксибат при пациенти с ALGS е оценена в две изпитвания фаза 3. Проучване A4250-012 (ASSERT) е 24-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано изпитване, проведено при 52 пациенти с потвърдена диагноза ALGS. При рандомизацията пациентите са рандомизирани 2:1 да получават одевиксибат 120 µg/kg/ден или плацебо и са стратифицирани по възраст (< 10 години и ≥ 10 до < 18 години). Пациентите с ALT > 10 × горна граница на нормата (ULN) или общ билирубин > 15 × ULN при скрининга са изключени от изпитването ASSERT.

Пациентите, завършили изпитването ASSERT, отговарят на условията за включване в проучване A4250-015 (ASSERT-EXT), 72-седмично отворено продължаващо проучване. Резултатите са анализирани за ASSERT и обобщени за проучванията ASSERT и ASSERT-EXT, като представляват 96 седмици на лечение за пациентите, завършили лечение с одевиксибат и в двете проучвания.

Първичната крайна точка в ASSERT е промяната в скора за тежест на чесането от изходното ниво до месец 6 (седмици 21 до 24) въз основа на скора за най-силно чесане с използване на инструмент – резултат, съобщен от наблюдател (observer-reported outcome, ObsRO). Чесането е оценявано веднъж сутрин и веднъж вечер с помощта на 5-точкова скала (0-4).

Средната промяна спрямо изходно ниво в нивата на жлъчни киселини в серума на седмици 20 и 24 е основната вторична крайна точка. Допълнителните вторични крайни точки включват промяната от изходното ниво до края на лечението в параметрите на съня (оценено с помощта на 5-точкова скала (0-4)), концентрацията на общия холестерол и клиничната оценка за ксантоми.

Медианата на възрастта (възрастов диапазон) на пациентите в ASSERT е 5,45 (0,5 до 15,5) години; 51,9% са мъже и 82,7% са от европеидната раса. 92,3% от пациентите имат Jagged canonical NOTCH ligand 1 (JAG1) мутация, a 7,7% - NOTCH2 мутация. На изходно ниво 98,1 % от пациентите са лекувани със съпътстващи антипруритични лекарства, включително UDCA (88,5 %). Общо 51 (98,1%) от 52-мата пациенти са с умерена степен на чернодробно увреждане, а 1 (1,9%) (плацебо група) – с тежка степен на чернодробно увреждане въз основа на класификацията на Child-Pugh клас C. Средната стойност (стандартно отклонение [SD]) на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) на изходното ниво е

158,65 (51,437) ml/min/1,73 m². Средните стойности (SD) на ALT, AST и общия билирубин на изходното ниво са съответно 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l и 55,14 (47,911) µmol/l.

Средният (SD) скор за тежест на чесането (диапазон: 0-4) и средните нива на жлъчна киселина в серума на изходното ниво са сходни при лекуваните с одевиксибат пациенти (съответно

2,80 [0,520] и 237,4 [114,88] µmol/l) и пациентите на плацебо (съответно 3,01 [0,636] и

246,1 [120,53] µmol/l).

Таблица 4 представя резултатите за промяната спрямо изходно ниво в средния скор за тежест на чесането въз основа на оценките според ObsRO до месец 6 (седмици 21 до 24) и резултатите за средната промяна спрямо изходно ниво в нивата на жлъчни киселини в серума на

седмици 20 и 24.

Таблица 4: Сравнение на основните резултати за ефикасност на одевиксибат спрямо плацебо за 24-седмичния период на лечение (ASSERT)

	Плацебо (N=17)	Одевиксибат120 µg/kg/ден (N=35)
Промяна спрямо изходно ниво в средния скор за тежест на чесанетоа до месец 6 (седмици21 до 24) от лечението
LS-средна стойност (95% CI) ^б	-0,80 (-1,27, -0,33)	-1,69 (-2,04, -1,34)
Разлика в LS-средните стойности спрямо
плацебо (95 % CI) ^б		-0,88 (-1,44; -0,33)
Двустранна p-стойност^б		0,0025
Средна промяна спрямо изходно ниво в концентрацията (µmol/l) на жлъчни киселини в серума на седмици 20 и 24 от лечението
LS-средна стойност 95% CIб	22,39 (-34,75; 79,52)	-90.35 (-1,33; -47,56)
Разлика в LS-средните стойности спрямо
плацебо (95 % CI)^б		-112,74 (-178,78; -46,69)
Двустранна p-стойност^б		0,0012

CI: доверителен интервал; LS-средна стойност = средна стойност по метода на най-малките квадрати

а Въз основа на инструмента ObsRO – валидирана скала от 0 до 4, попълвана от лицата, полагащи грижи (0=никакво до 4=много тежко), където промени ≥1,0 са показали, че са клинично значими.

б Анализите са базирани на ефекта на смесен модел с многократни измервания (MMRM) със скор за тежест на чесането на изходно ниво или концентрация на жлъчни киселини в серума на изходно ниво (както е приложимо за крайната точка) като ковариата и стратификация по възраст на изходно ниво

(< 10, ≥ 10 години), директен билирубин на изходно ниво (само за скора за тежест на чесането), група на лечение, време (месеци/визити) и взаимодействие лечение-време като фиксирани ефекти.

На фигури 1 и 2 е показана графично стандартната грешка (SE) при средните промени спрямо изходно ниво съответно в средните скорове на пациентите за тежест на чесането във всяка група на лечение за всяка седмица и нивата на жлъчни киселини в серума на пациентите във всяка група на лечение за всеки месец.

Фигура 1: Средна (± SE) промяна спрямо изходно ниво в скора за тежест на пруритуса (чесане) в течение на времето (ASSERT)

Брой пациенти Плацебо 17 17 17 16 17 17 17 17 17 17 16 16 16 15 15 16 15 16 17 17 16 16 16 17 16 120 µg/kg/ден 35 34 35 34 34 35 35 33 34 34 34 34 34 34 33 33 34 35 35 35 33 34 35 33 31

Placebo N=17

Odevixibat 120 μg/kg/day N=35

Фигура 2: Средна (± SE) промяна спрямо изходно ниво в концентрацията на жлъчни киселини в серума (µmol/l) в течение на времето (ASSERT)

20-24

Плацебо N=17

Одевиксибат 120 µg/kg/ден N=35

100 50 0 -50 -100 -150 -200 0 4 8 12 16 Седмици 20 24 28 Средна (SE) промяна спрямо изходно ниво Брой пациенти Плацебо 17 16 15 16 17 15 16 17 120 μg/kg/ден 35 34 35 35 35 35 33 35

В съответствие с резултатите за подобрение в тежестта на пруритуса (чесането) одевиксибат води до подобрение в множество параметри на съня. На Фигура 3 са показани графично средните промени (SE) спрямо изходно ниво по отношение на подобрението в два от параметрите на съня по група на лечение за всеки месец, включително процента дни с помощ при заспиване и скор за уморяемост през деня. Подобни резултати са наблюдавани в течение на времето по отношение на процента дни, през които детето се е нуждаело от успокояване, за да заспи и процента дни, през които детето е спало заедно с лицето, полагащо грижи.

Фигура 3: Средна (±SE) промяна спрямо изходно ниво в параметрите на съня в течение на времето (ASSERT)

Процент дни с помощ при заспиване Скор за уморяемост

Placebo

N=17

Placebo N=17

Odevixibat 120 μg/kg/day N=35

Плацебо N=17

Одевиксибат 20 µg/kg/ден N=35

Средна (SE) промяна спрямо изходно ниво

-10

-20

-30

-40

-50

-60

Плацебо N=17

Одевиксибат 120 µg/kg/ден N=35

0 4 8 12 16 20 24

Седмици

Средна (SE) промяна спрямо изходно ниво

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1

-1.2

-1.4

0 4 8 12 16 20 24

Седмици

Брой пациенти Плацебо 17 17 17 16 15 17 16

120 μg/kg/ден 35 33 34 33 34 34 33

Брой пациенти Плацебо 17 17 17 16 15 17 16

120 μg/kg/ден 35 34 34 34 33 35 34

Общо 44 (85%) от 52-мата пациенти, които са получили одевиксибат в проучванията фаза 3, са завършили 72-седмичния период на лечение в ASSERT-EXT. Медианата на продължителността на лечението с одевиксибат за 52-мата пациенти в обобщените проучвания от фаза 3 е 99,79 седмици и варира до 2,5 години. Общо 45 (87%) от 52-мата пациенти са получили > 72 седмици лечение с одевиксибат, като 32 (64%) са получили > 96 седмици лечение.

Продължаването на лечението с одевиксибат 120 µg/kg/ден в ASSERT-EXT води до по- нататъшни подобрения в скора за тежест на пруритуса с резултати в сборната популация на седмици 69-72 (n=43), показващи средна (SD) промяна спрямо изходното ниво -1,95 (0,838). При тези 31 пациенти, които са получили одевиксибат и в двете проучвания фаза 3 и имат налични данни за анализ, е наблюдавано продължително подобрение до седмици 93-96 със средна (SD) промяна спрямо изходното ниво -2,18 (0,876). Понижението на нивата на жлъчните киселини в серума се запазва на 72-рата седмица, когато средната промяна спрямо изходното ниво е -119,4 µmol/l (-48,8 µg/ml; n=44). При тези 30 пациенти, които са получили одевиксибат и в двете проучвания фаза 3 и имат налични данни за анализ на 96-та седмица, промяната спрямо изходното ниво на нивата на жлъчните киселини в серума е -123,9 µmol/l (-50,6 µg/ml). Подобренията в параметрите на съня, серумните нива на холестерол и ксантомите се запазват по време на дългосрочното лечение.

Извънредни обстоятелства

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След перорално приложение одевиксибат се абсорбира в минимална степен; не са налични данни за абсолютната бионаличност при хора, а изчислената относителна бионаличност е

< 1 %. Пикова плазмена концентрация на одевиксибат (Cmax) се достига в рамките на 1 до 5 часа. Наблюдаваните експозиции при педиатрични пациенти (възраст между 0,756 и

17,1 години; телесно тегло от 5,6 до 58 kg) са ограничени до най-ниските стойности; за дозата

120 µg/kg/ден най-ниските стойности са под границата на откриване при 40 % от пробите при пациенти с ALGS. Средната стойност на Cmax при педиатрична популация от пациенти с ALGS за дозата 120 µg/kg/ден e 1,13 ng/ml, а средната стойност на AUC е 13,2 ng × h/ml. Не се наблюдава кумулиране на одевиксибат след приложение веднъж дневно.

Ефект на храната

Системната експозиция на одевиксибат не е прогностичен фактор за ефикасността. Затова се счита, че не е необходима корекция на дозата, свързана с ефекта на храната. Едновременното приложение на богата на мазнини храна (800—1 000 калории с приблизително 50 % от общото съдържание на калории в храната от мазнини) води до намаляване с приблизително 72 % и

62 % съответно на Cmax и AUC0–24 h в сравнение с приложението на гладно. Когато одевиксибат се поръсва върху пюре от ябълки се наблюдава намаляване с приблизително 39 % и 36 % съответно на Cmax и AUC0–24 h в сравнение с приложението на гладно. Като се има предвид липсата на връзка ФК-фармакодинамика (ФД) и необходимостта от поръсване на съдържимото на капсулите одевиксибат върху храната за по-малки деца, одевиксибат може да се прилага с храна.

Разпределение

Одевиксибат се свързва над 99 % с човешките плазмени протеини. Средният обем на разпределение (V/F) при пациенти с ALGS е прогнозиран да бъде 1 160 l. Средната геометрична стойност на V/F, коригирана спрямо телесното тегло, за пациенти с ALGS е 57,9 l/kg.

Биотрансформация

Одевиксибат се метаболизира в минимална степен при хората. Елиминиране

След прилагане на единична перорална доза от 3 000 µg радиоизотопно маркиран одевиксибат при здрави възрастни участници, средният процент на откриване на приложената доза във фецеса е 82,9 %; по-малко от 0,002 % се откриват в урината. Установено е, че повече от 97 % от радиоактивността във фецеса се състои от непроменен одевиксибат.

Средният привиден клирънс (CL/F) при пациенти с ALGS е прогнозиран да бъде 212 l/h, а средният полуживот е приблизително 4,75 часа. Средната геометрична стойност на CL/F, коригирана спрямо телесното тегло, за пациенти с ALGS е 10,5 l/h/kg.

Линейност/нелинейност

Cmax и AUC0-t се увеличават пропорционално на дозата с повишаване на дозите; обаче поради високата интериндивидуална вариабилност, приблизително 40 %, не е възможно да се оцени точно пропорционалността на дозата.

Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика

В съответствие с механизма и мястото на действие на одевиксибат в стомашно-чревния тракт не се наблюдава връзка между системната експозиция и клиничните ефекти. Също така не може да се установи връзка доза-отговор за изследвания диапазон на дозата

10-200 µg/kg/дневно и за фармакодинамичните параметри 7α-хидрокси-4 холестен-3 eдно (7α- hydroxy-4 cholesten-3 one, C4) и фибробластен растежен фактор 19 (fibroblast growth factor 19, FGF19).

Специални популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на одевиксибат въз основа на възраст, пол или раса.

Чернодробно увреждане

Всички пациенти с ALGS имат известна степен на чернодробно увреждане поради заболяването. На базата на популационен ФК анализ пациентите с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) показват подобна фармакокинетика в сравнение с други участници с нормална чернодробна функция. Пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) показват 77,0 % по-нисък CL/F в сравнение с пациенти с лека степен на чернодробно увреждане или без чернодробно увреждане, а експозицията на одевиксибат е 4 до 9 пъти по-висока при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. Плазмената AUC при 120 µg/kg/ден при пациенти с чернодробно увреждане клас А по Child- Pugh варира от 1,52 до 10,4 ng × h/ml, а при пациенти с увреждане клас B по Child-Pugh - между 5,50 до 74,5 ng × h/ml. Въпреки че стойностите на CL/F са по-ниски, а стойностите на V/F са по- високи при пациенти с увреждане клас B по Child Pugh в сравнение с други участници, не е наблюдавано кумулиране на одевиксибат и профилът на безопасност е сравним между групите пациенти. Липсват данни за пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh).

Бъбречно увреждане

Липсват клинични данни при пациенти с бъбречно увреждане, но се очаква въздействието на бъбречното увреждане да е слабо поради ниската системна експозиция и тъй като одевиксибат не се екскретира с урината.

In vitro проучвания

При in vitro проучвания одевиксибат не инхибира CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6 в клинично значими концентрации, но е доказано, че е инхибитор на CYP3A4/5.

Одевиксибат не инхибира транспортерите P-gp, протеин на резистентност на рак на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), транспортери на органични аниони (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), транспортер на органични катиони (OCT2), протеини за екструзия на множество лекарства и токсини(MATE1 или MATE2-K).

Одевиксибат е субстрат на стомашно-чревния ефлуксен транспортер P-gp, но не и на BCRP.