Alunbrig 180 mg - Film-coated tablet

Alunbrig е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за анапластична лимфомна киназа (ALK), авансирал недребноклетъчен карцином на белите дробове (НДКРБД), нелекувани преди това с ALK инхибитор.

Alunbrig е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за ALK, авансирал НДКРБД, лекувани преди това с кризотиниб.

Лечението с Alunbrig трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.

ALK-положителният статус на НДКРБД трябва да се установи преди започване на терапия с Alunbrig. Необходим е валидиран тест за ALK за подбора на пациенти с ALK-положителен НДКРБД (вж. точка 5.1). Оценката за ALK-положителен НДКРБД трябва да се извърши от лаборатории с доказана професионална компетентност в използваната специфична технология.

Дозировка

Препоръчителната дневна доза Alunbrig е 90 mg веднъж дневно през първите 7 дни, след това

180 mg веднъж дневно.

Ако Alunbrig се прекъсне за 14 или повече дни поради причини, различни от нежелани реакции, лечението трябва да се възобнови с 90 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни, преди да се увеличи до предишната поносима доза.

При пропусната доза или при повръщане след прием на доза, не трябва да се взема допълнителна доза. Следващата доза трябва да се приеме в планираното време.

Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза.

Корекции на дозата

Може да се наложи прекъсване на дозата и/или понижаване на дозата въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост.

Нивата за понижаване на дозата Alunbrig са обобщени в Таблица 1

Таблица 1: Препоръчителни нива за намаляване на дозата Alunbrig

Alunbrig трябва трайно да се преустанови, ако пациентът не може да понесе дозата от 60 mg

веднъж дневно.

Препоръчителните изменения на дозата Alunbrig за овладяване на нежеланите реакции са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2: Препоръчителни изменения на дозата Alunbrig при нежелани реакции

• Ако възникне събитие през първите 7 дни от лечението, Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до изходно ниво, след което да се поднови със същата доза, без да се превишава

• Ако възникне (ИББ)/пневмонит след първите 7 дни от лечението, Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до изходно ниво, след което да се поднови със същата доза.

• При рецидив на (ИББ)/пневмонит, Alunbrig трябва трайно да се преустанови.

• Ако възникне (ИББ)/пневмонит през първите 7 дни от лечението, Alunbrig трябва да се преустанови временно до възстановяване до изходно ниво, след което да се поднови със следващата намалена доза, както е посочено в Таблица 1, без да се превишава 180 mg веднъж дневно.

• Ако възникне (ИББ)/пневмонит след първите 7 дни от лечението, Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до изходно ниво. Alunbrig трябва да се поднови със следващата намалена доза, както е посочено в Таблица 1.

• При рецидив на (ИББ)/пневмонит, Alunbrig трябва трайно да се преустанови.

• Alunbrig трябва трайно да се преустанови.

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване на хипертонията до степен ≤ 1

• При рецидив на хипертония степен 3, Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване на хипертонията до степен ≤ 1, след което да се поднови със следващата намалена доза съгласно Таблица 1 или трайно да се

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване на хипертонията до степен ≤ 1

• При рецидив на хипертония степен 4, Alunbrig трябва трайно да се преустанови.

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до безсимптомна брадикардия или до сърдечна честота в покой ≥ 60 удара/мин.

• Ако се установи прилаган съпътстващо лекарствен продукт, за който е известно, че причинява брадикардия, и той се преустанови или дозата му се коригира, Alunbrig трябва да се поднови със същата доза след възстановяване до безсимптомна брадикардия или до сърдечна честота в покой ≥ 60 удара/мин. или повече

• Ако не се установи прилаган съпътстващо лекарствен продукт, за който е известно, че причинява брадикардия, или ако съпътстващите прилагани лекарствени продукти, които допринасят за брадикардията, не се преустановят или дозата не се коригира, Alunbrig трябва да се поднови със следващата намалена доза съгласно Таблица 1 след възстановяване до безсимптомна брадикардия или до сърдечна честота в покой ≥ 60 удара/мин.

• Ако се установи прилаган съпътстващо лекарствен продукт, който допринася за брадикардията, и той се преустанови или дозата му се коригира, Alunbrig трябва да се поднови със следващата намалена доза съгласно Таблица 1 след възстановяване до безсимптомна брадикардия или до сърдечна честота в покой ≥ 60 удара/мин., или повече, с често проследяване, както е клинично показано.

• Alunbrig трябва трайно да се преустанови, ако не се установи прилаган съпътстващ лекарствен продукт, който допринася за брадикардията.

• Alunbrig трябва трайно да се преустанови в случай на рецидив.

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до степен ≤ 1 (≤ 2,5 пъти над ГГН)

• При повторно повишаване на CPK степен 3 или 4 със степен ≥ 2 мускулна болка или слабост, Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до степен ≤ 1

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до степен ≤ 1 (≤ 1,5 пъти над ГГН) или до

• При повторно повишение на липаза или амилаза степен 3, Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до степен ≤ 1

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до степен ≤ 1 (≤ 1,5 пъти над ГГН), след

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до изходно ниво или по-малко от, или равно на ≤ 3 пъти над ГГН, след което да се поднови със следващата намалена доза съгласно Таблица 1.

• Alunbrig трябва трайно да се преустанови.

• Ако не може да се постигне адекватен гликемичен контрол с оптимално медикаментозно лечение, Alunbrig трябва временно да се преустанови до постигане на адекватен гликемичен контрол. След възстановяване на контрола Alunbrig може да се поднови със следващата намалена доза съгласно Таблица 1 или

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до степен 1 или до изходно ниво, след което да се поднови със следващата намалена

• Alunbrig трябва трайно да се преустанови.

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до изходно ниво, след което да се поднови със същата доза.

• При рецидив на степен 3, Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до изходно ниво, след което да се поднови със следващата намалена доза съгласно Таблица 1 или

• Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до изходно ниво, след което да се поднови със следващата намалена доза съгласно Таблица 1.

• При рецидив на степен 4, Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване до изходно ниво, след което да се поднови със следващата намалена доза съгласно Таблица 1 или

*Степени съгласно общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт. Версия 4.0 (NCI CTCAE v4).

Специални популации

Старческа възраст

Ограничените данни за безопасност и ефикасност на Alunbrig при пациенти на възраст 65 и повече години не предполагат необходимост от корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.8) Липсват данни при пациенти на възраст над 85 години.

Чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата Alunbrig при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) или с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh). При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) се препоръчва намалена начална доза от 60 mg веднъж дневно през първите 7 дни, след което

120 mg веднъж дневно (вж. Точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата Alunbrig при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR ≥ 30 ml/min). При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min) се препоръчва намалена начална доза от 60 mg веднъж дневно през първите 7 дни, след което 90 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2). Пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане трябва внимателно да се проследяват за нови или влошаващи се респираторни симптоми, които може да са индикация за ИББ/пневмонит (напр. диспнея, кашлица и др.), особено през първата седмица (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Alunbrig при пациенти на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Alunbrig е за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели и с вода. Alunbrig може да се приема със или без храна.

Грейпфрутът или сокът от грейпфрут може да увеличи плазмените концентрации на бригатиниб и трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Белодробни нежелани реакции

Тежки, животозастрашаващи и летални белодробни нежелани реакции, включително такива с признаци, съответстващи на ИББ/пневмонит, могат да възникнат при пациенти, лекувани с Alunbrig (вж. точка 4.8).

Повечето белодробни нежелани реакции се наблюдават през първите 7 дни от лечението. Белодробните нежелани реакции от степен 1-2 отзвучават с прекъсване на лечението или изменение на дозата. Повишената възраст и по-краткият интервал (по-малко от 7 дни) между последната доза кризотиниб и първата доза Alunbrig са независимо свързани с повишена честота на тези белодробни нежелани реакции. Тези фактори трябва да се вземат предвид при започване на лечение с Alunbrig. Пациенти с анамнеза за ИББ или лекарствено индуциран пневмонит са изключени от основните проучвания.

Някои пациенти развиват пневмонит по-късно в хода на лечението с Alunbrig.

Пациентите трябва да се проследяват за нови или влошаващи се респираторни симптоми (напр. диспнея, кашлица и др.), особено през първата седмица на лечението. Данните за пневмонит при всеки пациент с влошаващи се респираторни симптоми трябва незабавно да се проучат.

При съмнение за пневмонит приложението на дозата Alunbrig трябва временно да се преустанови и да се направи оценка на пациента за други причини за симптомите (напр. белодробна емболия, туморна прогресия и инфекциозна пневмония). Дозата трябва съответно да се промени (вж. точка 4.2).

Хипертония

Хипертония възниква при пациенти, лекувани с Alunbrig (вж. точка 4.8).

Кръвното налягане трябва редовно да се проследява по време на лечение с Alunbrig. Хипертонията трябва да се лекува според стандартните указания за контрол на кръвното налягане. Сърдечната честота трябва да се проследява по-често при пациентите, ако не може да се избегне съпътстващата употреба на лекарствен продукт, за който е известно, че причинява брадикардия. При тежка хипертония (≥ степен 3), Alunbrig трябва временно да се преустанови до възстановяване на хипертонията до степен 1 или до изходно ниво. Дозата трябва съответно да се промени (вж. точка 4.2).

Брадикардия

Брадикардия възниква при пациенти, лекувани с Alunbrig (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при приложение на Alunbrig в комбинация с други средства, за които е известно, че причиняват брадикардия. Сърдечната честота и кръвното налягане трябва редовно да се проследяват.

Ако възникне симптоматична брадикардия, лечението с Alunbrig трябва временно да се преустанови и съпътстващите лекарства, за които е известно, че причиняват брадикардия, трябва да се оценят. След възстановяване дозата трябва съответно да се промени (вж. точка 4.2). В случай на животозастрашаваща брадикардия, ако не се установи прилагано

съпътстващо лекарство, което допринася за брадикардията, или в случай на рецидив, лечението с Alunbrig трябва да се преустанови (вж. точка 4.2).

Нарушение на зрението

Нарушение на зрението като нежелана реакция възниква при пациенти, лекувани с Alunbrig (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всякакви зрителни симптоми. При нови или влошаващи се тежки зрителни симптоми трябва да се обмисли офталмологична оценка и намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Повишаване на креатин фосфокиназа (CPK)

Повишени нива на CPK възникват при пациенти, лекувани с Alunbrig (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всяка необяснима мускулна болка, чувствителност или слабост. Нивата на CPK трябва редовно да се проследяват по време на лечение с Alunbrig. В зависимост от тежестта на повишаването на CPK, и ако то е свързано с мускулна болка или слабост, лечението с Alunbrig трябва временно да се преустанови и дозата съответно да се промени (вж. точка 4.2).

Повишаване на панкреатичните ензими

Повишени нива на амилаза и липаза възникват при пациенти, лекувани с Alunbrig (вж. точка 4.8). Липазата и амилазата трябва редовно да се проследяват по време на лечение с

Alunbrig. В зависимост от тежестта на лабораторните отклонения, лечението с Alunbrig трябва временно да се преустанови и дозата съответно да се промени (вж. точка 4.2).

Хепатотоксичност

Повишени нива на чернодробните ензими (аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза) и билирубин възникват при пациенти, лекувани с Alunbrig (вж. точка 4.8). Функцията на черния дроб, включително AST, ALT и общ билирубин, трябва да се оцени преди започване на лечение с Alunbrig и след това на всеки 2 седмици през първите 3 месеца от лечението. След това проследяването трябва да се извършва периодично. В зависимост от тежестта на лабораторните аномалии, лечението трябва временно да се преустанови и дозата съответно да се промени (вж. точка 4.2).

Хипергликемия

Повишени нива на серумната глюкоза възникват при пациенти, лекувани с Alunbrig. Серумната глюкоза на гладно трябва да се оцени преди започване на лечение с Alunbrig и след това периодично да се проследява. Трябва да се започне или оптимизира антихипергликемичното лечение според нуждите. Ако не може да се постигне адекватен гликемичен контрол с оптимално медикаментозно лечение, Alunbrig трябва временно да се преустанови до постигане на адекватен гликемичен контрол. След възстановяване може да се обмисли намаляване на дозата, както е описано в Таблица 1, или Alunbrig може трайно да се преустанови.

Взаимодействие с други лекарствени продукти

Съпътстващата употреба на Alunbrig със силни инхибитори на CYP3A трябва да се избягва. Ако съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A не може да се избегне, дозата на Alunbrig трябва да се намали от 180 mg на 90 mg или от 90 mg на 60 mg. След преустановяване на силния инхибитор на CYP3A Alunbrig трябва да се поднови с поносимата доза преди започване на силния инхибитор на CYP3A.

Съпътстващата употреба на Alunbrig със силни и умерени индуктори на CYP3A трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Ако съпътстващата употреба на умерени индуктори на CYP3A не може да бъде избегната, дозата на Alunbrig може да се увеличи на стъпки по 30 mg след 7 дни лечение с понастоящем поносимата доза Alunbrig, до максимум два пъти по-виска доза от тази, която е поносима преди започването на умерен индуктор на CYP3A. След спиране на умерения индуктор на CYP3A, приемът на Alunbrig трябва да се възобнови с дозата, която е била поносима преди започването на умерения индуктор на CYP3A.

Фоточувствителност и фотодерматоза

При пациенти, лекувани с Alunbrig, е наблюдавана фоточувствителност към слънчева светлина (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват продължително излагане на слънце, докато приемат Alunbrig и поне 5 дни след прекратяване на лечението. Когато са на открито, пациентите трябва да бъдат посъветвани да носят шапка и защитно облекло и да използват широкоспектърен слънцезащитен крем за

ултравиолетова A (UVA)/ултравиолетова B (UVB) защита и балсам за устни (SPF ≥ 30), за да се предпазят от потенциално слънчево изгаряне. При тежки реакции на фоточувствителност

(≥ степен 3) Alunbrig трябва да се спре до възстановяване до изходното ниво. Дозата трябва да бъде съответно променена (вж. точка 4.2).

Фертилитет

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна нехормонална контрацепция по време на лечение с Alunbrig и в продължение най-малко на

4 месеца след последната доза. Мъжете, които имат партньорки с детероден потенциал, трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на най-малко 3 месеца след последната доза Alunbrig (вж. точка 4.6).

Лактоза

Alunbrig съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Средства, които могат да повишат плазмените концентрации на бригатиниб

Инхибитори на CYP3A

In vitro проучванията показват, че бригатиниб е субстрат на CYP3A4/5. При здрави участници едновременното многократно приложение два пъти дневно на дози 200 mg итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, с единична доза от 90 mg бригатиниб увеличава C^max на бригатиниб с 21%, AUC^0-INF със 101% (2 пъти) и AUC^0-120 с 82% (< 2 пъти) спрямо доза от 90 mg бригатиниб, приложена самостоятелно. Съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A с Alunbrig, включващи, но не само, някои антивирусни средства (напр. индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), макролидни антибиотици (напр. кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин), противогъбични средства (напр. кетоконазол, вориконазол) и нефазодон трябва да се избягва. Ако съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A не може да се избегне, дозата на Alunbrig трябва да се намали с приблизително 50% (т.е. от 180 mg до

90 mg или от 90 mg до 60 mg). След преустановяване на силния инхибитор на CYP3A Alunbrig трябва да се поднови с поносимата доза преди започване на силния инхибитор на CYP3A.

Умерените инхибитори на CYP3A (напр. дилтиазем и верапамил) могат да увеличат AUC на бригатиниб с приблизително 40% въз основа на симулации от физиологично базиран фармакокинетичен модел. Не е необходима корекция на дозата Alunbrig в комбинация с умерени инхибитори на CYP3A. Пациентите трябва внимателно да се проследяват, когато приемат Alunbrig едновременно с умерени инхибитори на CYP3A.

Грейпфрутът или сокът от грейпфрут може също да увеличи плазмените концентрации на бригатиниб и трябва да се избягва (вж. точка 4.2).

Инхибитори на CYP2C8

In vitro проучванията показват, че бригатиниб е субстрат на CYP2C8. При здрави участници едновременното приложение два пъти дневно на многократни дози от 600 mg гемфиброзил, силен инхибитор на CYP3A, с единична доза от 90 mg бригатиниб намалява C^max на бригатиниб с 41%, AUC⁰-^INF с 12% и AUC⁰-¹²⁰ с 15% спрямо доза от 90 mg бригатиниб, приложена самостоятелно. Ефектът на гемфиброзил върху фармакокинетиката на бригатиниб не е клинично значим и основният механизъм за намаляване на експозицията на бригатиниб не е известен. Не е необходима корекция на дозата при едновременно приложение със силни инхибитори на CYP2C8.

Инхибитори на P-gp и BCRP

Бригатиниб е субстрат на P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на карцином на гърдата (BCRP) in vitro. Като се има предвид, че бригатиниб показва висока разтворимост и висока пропускливост, не се очаква инхибирането на P-gp и BCRP да доведе до клинично значима промяна в системната експозиция на бригатиниб. Не е необходима корекция на дозата Alunbrig при едновременно приложение с умерени инхибитори на P-gp и BCRP.

Средства, които могат да намалят плазмените концентрации на бригатиниб

Индуктори на CYP3A

При здрави участници едновременното многократно приложение веднъж дневно на дози от 600 mg рифампицин, силен индуктор на CYP3A, с единична доза от 180 mg бригатиниб намалява C^max на бригатиниб с 60%, AUC^0-INF с 80% (5 пъти) и AUC^0-120 с 80% (< 5 пъти) спрямо доза от 180 mg бригатиниб, приложена самостоятелно. Съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A с Alunbrig, включващи, но не само, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, фенобарбитал и жълт кантарион, трябва да се избягва.

Умерените индуктори на CYP3A могат да намалят AUC на бригатиниб с приблизително 50% въз основа на симулации от физиологично базиран фармакокинетичен модел. Съпътстващата употреба на умерени индуктори на CYP3A с Alunbrig, включващи, но не само, ефавиренц, модафинил, бозентан, етравирин и нафцилин, трябва да се избягва. Ако съпътстващата употреба на умерени индуктори на CYP3A не може да бъде избегната, дозата на Alunbrig може да се увеличи на стъпки по 30 mg след 7 дни лечение с понастоящем поносимата доза Alunbrig, до максимум два пъти по-висока доза от тази, която е била поносима преди започването на умерен индуктор на CYP3A. След спиране на умерения индуктор на CYP3A, приемът на Alunbrig трябва да се възобнови с дозата, която е била поносима преди започването на умерения индуктор на CYP3A.

Средства, чиито плазмени концентрации могат да променят от бригатиниб

Субстрати на CYP3A

In vitro проучванията с хепатоцити показват, че бригатиниб е индуктор на CYP3A4. При пациенти с рак едновременното приложение на многократни дневни дози от 180 mg Alunbrig с еднократна перорална доза от 3 mg мидазолам, чувствителен субстрат на CYP3A, намалява C^max на мидазолам с 16%, AUC^0-INF с 26% и AUC^0-last с 30%, спрямо перорална доза от 3 mg мидазолам, прилаган самостоятелно. Бригатиниб намалява плазмените концентрации на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP3A. Затова трябва да се избягва едновременното прилагане на Alunbrig със субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс (напр. алфентанил, фентанил, хинидин, циклоспорин, сиролимус, такролимус), тъй като тяхната ефективност може да бъде намалена.

Alunbrig може също така да индуцира други ензими и транспортери (напр. CYP2C, P-gp) чрез същите механизми, отговорни за индуцирането на CYP3A (напр. активиране на прегнан X рецептор).

Субстрати на транспортери

Едновременното приложение на бригатиниб със субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), BCRP (напр. метотрексат, розувастатин, сулфасалазин), транспортера на органични катиони 1 (OCT1), мултилекарствен и токсин-екструдиращ протеин 1 (MATE1) и 2К (MATE2K) може да увеличи плазмените им концентрации. Пациентите трябва внимателно да се проследяват, когато приемат Alunbrig едновременно със субстрати на тези транспортери с тесен терапевтичен индекс (напр. дигоксин, дабигатран, метотрексат).

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени.

Жените в детеродна възраст, които се лекуват с Alunbrig, трябва да бъдат посъветвани да не забременяват и мъжете, лекувани с Alunbrig, трябва да бъдат посъветвани да не създават дете по време на лечението. Жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна нехормонална контрацепция по време на лечението с Alunbrig и в продължение най-малко на 4 месеца след последната доза. Мъжете, които имат партньорки с репродуктивен потенциал, трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на най-малко 3 месеца след последната доза Alunbrig.

Бременност

Alunbrig може да предизвика фетално увреждане, когато се прилага на бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Липсват клинични данни от употребата на бригатиниб при бременни жени. Alunbrig не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с

бригатиниб. Ако Alunbrig се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема този лекарствен продукт, тя трябва да бъде уведомена за потенциалната опасност за плода.

Кърмене

Не е известно дали Alunbrig се екскретира в кърмата. Наличните данни не могат да изключат потенциална екскреция в кърмата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Alunbrig.

Фертилитет

Няма налични данни за ефекта на Alunbrig върху фертилитета при хора. Според проучвания за токсичност при многократно прилагане при мъжки животни, Alunbrig може да причини намаляване на фертилитета (вж. точка 5.3). Не е известно клиничното значение на тези находки за фертилитета при хора.

Alunbrig повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Необходимо е обаче повишено внимание при шофиране или работа с машини, тъй като пациентите може да получат нарушения на зрението, световъртеж или умора, докато приемат Alunbrig.

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции (≥ 25%), съобщени при пациенти, лекувани с Alunbrig и препоръчителната схема на прилагане, са повишена AST, повишена CPK, хипергликемия, повишена липаза, хиперинсулинемия, диария, повишена ALT, повишена амилаза, анемия, гадене, умора, хипофосфатемия, намален брой лимфоцити, кашлица, повишена алкална фосфатаза, обрив, повишено АРТТ, миалгия, главоболие, хипертония, намален брой бели кръвни клетки, диспнея и повръщане.

Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 2%), съобщени при пациенти, лекувани с Alunbrig и препоръчителната схема на прилагане, различни от събития, свързани с прогресия на неоплазмата, са пневмония, пневмонит, диспнея и пирексия.

Табличен списък на нежеланите реакции

Описаните по-долу данни отразяват експозицията на Alunbrig при препоръчителните схеми на прилагане на дозата в три клинични изпитвания: Фаза 3 изпитване (ALTA 1L) при пациенти с авансирал ALK положителен НДКРБД, нелекуван преди това с ALK инхибитор (N = 136), Фаза 2 изпитване (ALTA) при пациенти, лекувани с Alunbrig с ALK положителен НДКРБД, които преди това са с прогресия при лечение с кризотиниб (N = 110) и фаза 1/2 изпитване с повишаване/разширяване на дозата при пациенти с авансирали злокачествени заболявания

(N = 28). В тези проучвания, медианата на продължителността на експозицията при пациентите, които получават Alunbrig в препоръчителните схеми на прилагане на дозата, е 21,8 месеца.

Нежеланите реакции, съобщени при препоръчителната схема на прилагане, са представени в Таблица 3 и са изброени по системо-органен клас, предпочитан термин и честота. Категориите по честота са много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).

При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени по реда на тяхната честота.

Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при пациенти, лекувани с Alunbrig (съгласно общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) версия 4.03) при схема на прилагане 180 mg (N = 274)

† Честотата на термините за НЛР, свързани с химични и хематологични лабораторни промени, е определена въз основа на честотата на лабораторните отклонения от изходно ниво.

а Включва атипична пневмония, пневмония, аспирационна пневмония, криптококова пневмония, инфекция на долните дихателни пътища, вирусна инфекция на долните дихателни пътища, белодробна инфекция

б Включва събития степен 5

в Степен – неприложимо

г Включва главоболие, синусово главоболие, дискомфорт в главата, мигрена, тензионно главоболие

д Включва парестезия, периферна сензорна невропатия, дизестезия, хиперестезия, хипестезия, невралгия, периферна невропатия, невротоксичност, периферна двигателна невропатия, полиневропатия, усещане за парене, постхерпетична невралгия

е Включва променено възприятие за дълбочина на зрението, катаракта, придобита цветна слепота, диплопия, глаукома, повишено вътреочно налягане, макулен оток, фотофобия, фотопсия, ретинален оток, замъглено виждане, намалена зрителна острота, дефект на зрителното поле, зрително увреждане, отлепване на стъкловидното тяло, мътнини в стъкловидното тяло, амаврозис фугакс

ж Включва брадикардия, синусова брадикардия

з Включва синусова тахикардия, тахикардия, предсърдна тахикардия, повишена сърдечна честота

и Включва повишено кръвно налягане, диастолична хипертония, хипертония, систолична хипертония

й Включва диспнея, диспнея при усилие

к Включва интерстициална белодробна болест, пневмонит

л Включва коремен дискомфорт, абдоминална дистензия, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, епигастрален дискомфорт

м Включва афтозен стоматит, стоматит, афтозна язва, язви в устата, мехури по лигавицата на устната кухина

н Включва акнеиформен дерматит, еритем, ексфолиативен обрив, обрив, еритематозен обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив, дерматит, алергичен дерматит, контактен дерматит, генерализиран еритем, фоликуларен обрив, уртикария, лекарствен обрив, токсичен кожен обрив o Включва пруритус, алергичен пруритус, генерализиран пруритус, генитален пруритус, вулвовагинален пруритус

п Включва реакция на фоточувствителност, полиморфен обрив, причинен от слънчева светлина, слънчев дерматит р Включва мускулно-скелетна болка, миалгия, мускулни спазми, мускулно напрежение, мускулни потрепвания, мускулно-скелетен дискомфорт

с Включва астения, умора

т Включва оток на клепачите, оток на лицето, периферен оток, периорбитален едем, подуване на лицето, генерализиран оток, периферно подуване, ангиоедем, оток на устните, периорбитален оток, кожен оток, оток на клепача

у Включва повишение на холестерола в кръвта, хиперхолестеролемия

Описание на избрани нежелани реакции

Белодробни нежелани реакции

При ALTA 1L, 2,9% от пациентите са имали някаква степен ИББ/пневмонит рано в хода на лечението (до 8 дни), със степен 3-4 ИББ/пневмонит при 2,2% пациентите. Няма смъртни случаи на ИББ/пневмонит. Освен това 3,7% от пациентите са имали пневмонит по-късно в хода на лечението.

В ALTA 6,4% от пациентите получават белодробни нежелани реакции от всяка степен, включително ИББ/пневмонит, пневмония и диспнея, в началото на лечението (в рамките на 9 дни, медиана на появата: 2 дни); 2,7% от пациентите имат белодробни нежелани реакции степен 3-4 и 1 пациент (0,5%) е имал пневмония с летален изход. След настъпване на белодробни нежелани реакции степен 1-2 лечението с Alunbrig е прекъснато и след това

подновено, или дозата е намалена. При пациенти са възникнали белодробни нежелани реакции също и в ранен етап на проучване с повишаване на дозата (N = 137) (Проучване 101), включително 3 летални случая (хипоксия, синдром на остър респираторен дистрес и пневмония). Освен това 2,3% от пациентите в ALTA са имали пневмонит на по-късен етап от лечението, като двама пациенти са имали пневмонит степен 3 (вж. точки 4.2 и 4.4).

Старческа възраст

За ранни белодробни нежелани реакции се съобщава при 10,1% от пациентите на

възраст 65 или повече години в сравнение с 3,1% от пациентите на възраст под 65 години.

Хипертония

За хипертония се съобщава при 30% от пациентите, лекувани с Alunbrig при схема на прилагане на 180 mg, като 11% са имали хипертония степен 3. Намаляване на дозата поради хипертония се е наложило при 1,5% при схема на прилагане на 180 mg. Средното систолично и диастолично кръвно налягане при всички пациенти се е повишавало с течение на времето

(вж. точки 4.2 и 4.4).

Брадикардия

За брадикардия се съобщава при 8,4% от пациентите, лекувани с Alunbrig при схема на прилагане на 180 mg.

Сърдечна честота по-малка от 50 удара в минута се съобщава при 8,4% от пациентите при схема на прилагане на 180 mg. (вж. точки 4.2 и 4.4).

Нарушение на зрението

За нежелани реакции, свързани с нарушение на зрението, се съобщават при 14% от пациентите, лекувани с Alunbrig при схема на прилагане на 180 mg. Съобщава се, че от тях три нежелани реакции (1,1%) са степен 3, включително оток на макулата и катаракта.

Намаляване на дозата поради нарушение на зрението се е наложило при двама пациенти (0,7%) при схема на прилагане на 180 mg (вж. точки 4.2 и 4.4).

Периферна невропатия

За нежелани реакции на периферна невропатия се съобщават при 20% от пациентите, лекувани с Alunbrig при схема на прилагане на 180 mg. При тридесет и три процента от пациентите нежеланата реакция на периферна невропатия отшумява. Медианата на продължителността на нежеланите реакции на периферна невропатия е 6,6 месеца, а максималната продължителност е 28,9 месеца.

Повишаване на креатин фосфокиназа (CPK)

В ALTA 1L и ALTA за повишени нива на CPK се съобщава при 64% от пациентите, лекувани с Alunbrig при схема на прилагане на 180 mg. Честотата на повишаване на CPK степен 3-4 е 18%. Медианата на времето до повишаване на CPK е 28 дни.

Намаляване на дозата поради повишаване на CPK се е наложило при 10% от пациентите при схема на прилагане на 180 mg (вж. точки 4.2 и 4.4).

Повишаване на панкреатичните ензими

За повишени нива на амилаза и липаза се съобщава съответно при 47% и 54% от пациентите, лекувани с Alunbrig при схема на прилагане на 180 mg. Честотата на повишаване на амилазата и липазата от степен 3 и 4 е съответно 7,7% и 15%. Медианата на времето до повишаване на амилазата и липазата е съответно 16 дни и 29 дни.

Намаляване на дозата поради повишаване на липазата и амилазата се е наложило съответно при 4,7% и 2,9% от пациентите при схема на прилагане от 180 mg (вж. точки 4.2 и 4.4).

Повишаване на чернодробните ензими

За повишени нива на ALT и AST се съобщава съответно при 49% и 68% от пациентите, лекувани с Alunbrig при схема на прилагане на 180 mg. Честотата на повишаване на амилазата и липазата от степен 3 и 4 е съответно 4,7% и 3,6%.

Намаляване на дозата поради повишаване на ALT и AST има съответно при 0,7% и 1,1% от пациентите, при схема на прилагане на 180 mg (вж. точки 4.2 и 4.4).

Хипергликемия

Шестдесет и един процента от пациентите са получили хипергликемия. Хипергликемия степен 3 е възникнала при 6,6% от пациентите.

При нито един от пациентите не се е наложило намаляване на дозата поради хипергликемия.

Фоточувствителност и фотодерматоза

От сборен анализ на данни от седем клинични изпитвания с 804 пациенти, лекувани с Alunbrig при различни схеми на прилагане, е установено, че фоточувствителност и фотодерматоза се съобщават при 5,8% от пациентите, а степен 3-4 се наблюдава при 0,7% от пациентите.

Намаляване на дозата се наблюдава при 0,4% от пациентите (вж. точки 4.2 и 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма специфичен антидот при предозиране на Alunbrig. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за нежелани реакции (вж. точка 4.8) и трябва да се осигурят подходящи поддържащи грижи.