Everolimus Teva 10 mg tablets
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Everolimus 10 mg
Позитивен за хормонални рецептори авансирал карцином на млечната жлеза
Еверолимус Тева е показан за лечение на позитивен за хормонални рецептори, HER2/neu негативен авансирал карцином на млечната жлеза, в комбинация с екземестан, при жени в постменопауза, без симптоматично висцерално заболяване, след рецидив или прогресия на основното заболяване след прилагане на нестероиден ароматазен инхибитор.
Невроендокринни тумори от панкреатичен произход
Еверолимус Тева е показан за лечение на неоперабилни или метастатични добре или умерено диференцирани невроендокринни тумори от панкреатичен произход при възрастни с прогресиращо заболяване.
Бъбречноклетъчен карцином
Еверолимус Тева е показан за лечение на пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином, при които заболяването е прогресирало по време на или след провеждане на анти-VEGF терапия.
Лечението с Еверолимус Тева трябва да се започне и ръководи от лекар с опит в прилагането на противоракови лекарства.
ДозировкаЗа различните схеми на прилагане Еверолимус Тева се предлага под формата на таблетки от 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg и 10 mg.
Препоръчителната доза е 10 mg еверолимус веднъж дневно. Лечението трябва да продължи докато се наблюдава клинична полза или докато настъпи неприемлива токсичност.
В случай че се пропусне един прием, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да приеме следваща предписана доза в обичайното време.
Коригиране на дозата поради нежелани реакции
Овладяването на тежки подозирани нежелани реакции и/или непоносимост може да наложи понижаване на дозата и/или временно спиране на лечението с Еверолимус Тева. При нежелани реакции от Степен 1, обикновено не се налага коригиране на дозата. Ако е необходимо понижаване на дозата, препоръчителната доза е 5 mg дневно и не трябва да бъде по-ниска от 5 mg дневно.
Таблица 1 обобщава препоръките за коригиране на дозата при специфични нежелани реакции (вж. също точка 4.4).
Таблица 1 Препоръки за коригиране на дозата на Еверолимус Тева
| Нежелани реакции | Тежест1 | Адаптиране на дозата на Еверолимус Тева |
| Неинфекциозен пневмонит | Степен 2 | Да се обмисли прекъсване на терапията до подобряване на симптомите до Степен ≤1. Възобновяване на лечението в дневна доза от 5 mg. Прекратяване на лечението, ако не настъпи възстановяване в рамките на 4 седмици. |
| Степен 3 | Прекъсване на терапията до подобряване на симптомите до Степен ≤1. Да се обмисли възобновяване на лечението в доза 5 mg дневно. При възникване на токсичност от Степен 3, да се обмисли спиране на лечението. | |
| Степен 4 | Прекратяване на лечението. | |
| Стоматит | Степен 2 | Временно прекъсване на терапията до подобряване на симптомите до Степен ≤1. Възобновяване на лечението в същата доза. При повторна поява на стоматит от Степен 2, прекъсване на лечението до възстановяване до Степен ≤1. Възобновяване на лечението в доза 5 mg дневно. |
| Степен 3 | Временно прекъсване на терапията до подобряване на симптомите до Степен ≤1. Възобновяване на лечението в доза 5 mg дневно. | |
| Степен 4 | Прекратяване на лечението. | |
| Друга нехематологична токсичност (без метаболитни нарушения) | Степен 2 | Ако токсичността се понася добре, не се налага адаптиране на дозата. Ако токсичността започне да не се понася добре, лечението временно се прекъсва до възстановяване до Степен ≤1. Възобновяване на лечението в същата доза. При повторна поява на токсичност от Степен 2, прекъсване на терапията до възстановяване до Степен ≤1. Възобновяване на лечението в доза 5 |
| Степен 3 | Временно прекъсване на терапията до възстановяване до Степен ≤1. Да се обмисли възобновяване на лечението в доза 5 mg дневно. При повторна появя на токсичност от Степен 3, да се обмисли прекратяване на лечението. | |
| Степен 4 | Прекратяване на лечението. | |
| Метаболитни нарушения (напр. хипергликемия, дислипидемия) | Степен 2 | Не се налага коригиране на дозата. |
| Степен 3 | Временно прекратяване на лечението. Възобновяване на лечението в доза 5 mg дневно. | |
| Степен 4 | Прекратяване на лечението. | |
| Тромбоцитопения | Степен 2 (<75, >50х109/l) | Временно прекъсване на терапията до възстановяване до Степен ≤1 (≥75х109/l). Възобновяване на лечението в същата доза. |
| Степен 3 & 4 (<50x109/l) | Временно прекъсване на терапията до възстановяване до Степен ≤1 (≥75x109/l). Възобновяване на лечението в доза 5 mg дневно. | |
| Неутропения | Степен 2 (>1х109/l) | Не се налага адаптиране на дозата. |
| Степен 3 (<1, >0.5х109/l) | Временно прекъсване на терапията до възстановяване до Степен ≤2 (≥ 1 х 109/l). Възобновяване на лечението в същата доза. | |
| Степен 4 (<0.5х109/l) | Временно прекъсване на терапията до възстановяване до Степен ≤2 (≥1х109/l). Възобновяване на лечението в доза 5 mg дневно. | |
| Фебрилна неутропения | Степен 3 | Временно прекъсване на терапията до възстановяване до Степен ≤2 (≥1.25х109/l) и липса на фебрилитет. Възобновяване на лечението в доза 5 mg дневно. |
| Степен 4 | Прекратяване на лечението. |
1 Степенуване въз основа на Общите терминологични критерии за нежелани събития (СТСАЕ) версия 3.0 на Националния онкологичен институт (NCI)
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (≥65 години)
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
-Лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) - препоръчителната доза е 7,5 mg дневно.
-Умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) - препоръчителната доза е 5 mg дневно.
-Тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) - употребата на еверолимус се препоръчва, само ако очакваната полза превишава риска. В тези случаи дозата от 2,5 mg дневно не трябва да се превишава.
Дозата трябва да се коригира, ако чернодробният статус на пациента (по Child-Pugh) се промени в хода на лечението (вж. също точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на еверолимус при деца на възраст от 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложениеЕверолимус Тева трябва да се приема перорално, веднъж дневно, по едно и също време, със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетките Еверолимус Тева трябва да се поглъщат цели, с чаша вода. Таблетките не трябва да се дъвчат или чупят.
Свръхчувствителност към активното вещество, други рапамицинови производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Неинфекциозен пневмонит
Неинфекциозният пневмонит е клас-специфичен ефект на рапамициновите производни, включително еверолимус. При пациенти, които приемат Еверолимус Тева често се съобщава за неинфекциозен пневмонит (включително интерстициална белодробна болест) (вж. точка 4.8). Някои от случаите са били тежки, а в редки случаи е бил наблюдаван и фатален изход. Диагнозата неинфекциозен пневмонит трябва да се има предвид при пациенти с неспецифични признаци и симптоми от страна на дихателната система, като хипоксия, плеврален излив, кашлица или диспнея и при които посредством подходящи изследвания са били изключени други инфекциозни, неопластични или немедицински причини. При диференциалната диагноза на неинфекциозен пневмонит трябва да бъдат изключени някои опортюнистични инфекции, като например пневмония, причинена от Pneumocystisjirovecii(carinii) (PJP/PCP) (вж. “Инфекции” по-долу). Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават незабавно за появата на нови или влошаване на симптомите от страна на дихателната система.
Пациентите, които имат рентгенологични промени, предполагащи наличие на неинфекциозен пневмонит и имат малко или нямат симптоми, могат да продължат лечението с Еверолимус Тева без коригиране на дозата. Ако симптомите са умерено изразени (Степен 2) или са тежки (Степен 3), може да е показана употребата на кортикостероиди до отзвучаване на клиничните симптоми.
При пациенти, при които се налага употребата на кортикостероиди за лечение на неинфекциозен пневмонит, може да се обмисли провеждането на профилактика на пневмония, причинена от PJP/PCP.
Инфекции
Еверолимус притежава имуносупресивни свойства и може да предразположи пациентите към развитие на бактериални, гъбични, вирусни или протозойни инфекции, включително инфекции с опортюнистични патогени (вж. точка 4.8). Има описани случаи на локализирани и системни инфекции, включително пневмония, други бактериални инфекции, инвазивни гъбични инфекции, като аспергилоза, кандидоза или пневмония, причинена от PJP/PCP и вирусни инфекции, включително реактивиране на хепатит В вирусна инфекция, при пациенти, приемащи еверолимус. Някои от инфекциите са тежки (напр. водещи до сепсис, дихателна или чернодробна недостатъчност) и понякога фатални.
Лекарите и пациентите трябва да бъдат запознати с повишения риск от развитие на инфекции при лечение с Еверолимус Тева. Предшестващите инфекции трябва да бъдат лекувани по подходящ начин и напълно ликвидирани преди започване на терапия с Еверолимус Тева. По време на лечението с Еверолимус Тева е необходимо внимателно наблюдение за появата на симптоми и признаци на инфекция, а ако се диагностицира такава, незабавно се назначава подходящо лечение и трябва да се обмисли необходимостта от прекъсване или спиране на терапията с Еверолимус Тева.
Ако се диагностицира инвазивна системна гъбична инфекция, лечението с Еверолимус Тева трябва да се спре незабавно и окончателно, а пациентът да се лекува с подходяща противогъбична терапия.
Има съобщения за случаи на пневмония, причинена от PJP/PCP, някои от които с фатален изход, при пациенти, получаващи еверолимус. PJP/PCP може да бъде свързана със съпътстваща употреба на кортикостероиди или други имуносупресивни средства. Трябва да се обмисли провеждането на профилактика на PJP/PCP, когато е необходимо едновременно прилагане на кортикостероиди или други имуносупресивни средства.
Реакции на свръхчувствителност
По време на лечение с еверолимус са наблюдавани реакции на свръхчувствителност, които се проявяват със симптоми, които включват, но без да се ограничават само с анафилаксия, диспнея, зачервяване, болки в гърдите или ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика, със или без дихателни нарушения) (вж. точка 4.3).
Едновременно приложение с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ)
Пациентите, които по същото време приемат АСЕ инхибитор (напр. рамиприл), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика, със или без дихателни нарушения) (вж. точка 4.5).
Стоматит
Стоматитът, включващ разязвявания в устата и орален мукозит, е най-често съобщаваната нежелана реакция при пациенти, лекувани с еверолимус (вж.точка 4.8). Стоматитът възниква предимно през първите 8 седмици от лечението. Проучване с едно рамо при пациентки с постменопауза и рак на гърдата, лекувани с еверолимус плюс екземестан показва, че кортикостероиден перорален разтвор без алкохол, прилаган под формата на вода за уста през първите 8 седмици от лечението, може да намали честотата и тежестта на стоматита (вж. точка 5.1). Следователно, лечението на стоматита може да включва профилактично (при възрастни) и/или терапевтично приложение на локално лечение, като кортикостероиден перорален разтвор без алкохол, прилаган като вода за уста. Продукти, съдържащи алкохол, водороден пероксид, йодни производни или мащерка трябва да се избягват, тъй като могат да доведат до влошаване на състоянието. Препоръчва се проследяване за възникване на гъбични инфекции и лечението им, особено при пациенти, лекувани със стероидни лекарствени продукти. Не трябва да се прилагат противогъбични средства, ако не е диагностицирана гъбична инфекция (вж. точка 4.5).
Бъбречна недостатъчност
При пациенти, лекувани с еверолимус са наблюдавани случаи на бъбречна недостатъчност (включително остра бъбречна недостатъчност), някои от които с фатален изход (вж. точка 4.8). Бъбречната функция трябва да бъде проследявана, особено когато пациентите имат допълнителни рискови фактори, които могат допълнително да увредят бъбречната функция.
Лабораторни изследвания и мониторинг
Бъбречна функция
Съобщава се за повишаване на серумния креатинин, обикновено слабо, както и за протеинурия (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на бъбречната функция, включително измерване на нивата на кръвната урея (BUN), наличието на белтък в урината или на серумния креатинин преди започване на лечение с Еверолимус Тева и периодично в хода на лечението.
Кръвна захар
Съобщават се случаи на хипергликемия (вж.точка 4.8). Препоръчва се проследяване на нивата на кръвната захар на гладно преди започване на лечение с Еверолимус Тева и периодично в хода на лечението. По-често проследяване се препоръчва, когато Еверолимус Тева се прилага едновременно с други лекарства, които могат да предизвикат хипергликемия. Когато е възможно трябва да се постигне оптимален гликемичен контрол при пациентите преди започване на лечение с Еверолимус Тева.
Липиди в кръвта
Съобщава се за дислипидемия (включително хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия). Препоръчва се проследяване на нивата на холестерола и триглицеридите в кръвта преди започване на лечение с Еверолимус Тева и периодично след това, препоръчва се също така прилагане на съответната подходяща лекарствена терапия.
Хематологични показатели
Съобщава се за понижаване на хемоглобина, на броя на лимфоцитите, неутрофилите и тромбоцитите (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на кръвните показатели преди започване на лечение с Еверолимус Тева и периодично в хода на лечението.
Функционални карциноидни тумори
В рандомизирано двойносляпо, многоцентрово проучване при пациенти с функционални карциноидни тумори, еверолимус в комбинация с депо октреотид е бил сравнен с плацебо плюс депо октреотид. Проучването не постига първичната си крайна точка по отношение на ефикасността (преживяемост без прогресия [ПБП]) и междинните анализи на общата преживяемост (ОП) показват числено превъзходство на плацебо плюс депо октреотид рамото. Следователно, безопасността и ефикасността на еверолимус при пациенти с функционални карциноидни тумори все още не са установени.
Взаимодействия
Трябва да се избягва едновременното прилагане с инхибитори и индуктори на CYP3A4 и/или на ефлуксната помпа за редица лекарства Р-гликопротеин (PgP). Ако едновременното прилагане с умерени инхибитори или индуктори на CYP3A4 и/или PgP не може да се избегне, клиничното състояние на пациента трябва да се проследява внимателно. Може да се обмисли корекция на дозата Еверолимус Тева въз основа на прогнозната AUC (вж. точка 4.5).
Съпътстващото лечение със силни инхибитори на CYP3A4/PgP води до драматично повишаване на плазмените концентрации на еверолимус (вж. точка 4.5). Понастоящем няма достатъчно данни, за да се направят препоръки за дозировка в тази ситуация. Следователно, едновременното лечение с Еверолимус Тева и силни инхибитори не се препоръчва.
Необходимо е повишено внимание в случаите, когато Еверолимус Тева се приема в комбинация с CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен индекс, които се приемат перорално, поради възможността за лекарствени взаимодействия. Ако Еверолимус Тева се приема със субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс, които се приемат перорално (напр. пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производни на ергоалкалоидите), пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на нежелани лекарствени реакции, описани в продуктовата информация на прилагания перорално CYP3A4 субстрат (вж. точка 4.5).
Чернодробно увреждане
Експозицията на еверолимус е повишена при пациенти с лека (клас А по Child-Push), умерена (клас В по Child-Pugh) и тежка (клас С по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Еверолимус Тева се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), само ако потенциалната полза превишава риска (вж. точки 4.2 и 5.2).
Понастоящем липсват клинични данни, свързани с безопасността или ефикасността, които да подкрепят препоръките за коригиране на дозата с оглед овладяване на нежеланите реакции при пациенти с чернодробно увреждане.
Ваксинации
По време на лечение с Еверолимус Тева употребата на живи ваксини трябва да се избягва (вж, точка 4.5).
Усложнения при зарастване на рани
Нарушеното зарастване на рани е клас-специфичен ефект на рапамициновите производни, включително еверолимус. Необходимо е повишено внимание при употребата на Еверолимус Тева в периоперативния период.
Усложнения от лъчелечение
Съобщава се за сериозни и тежки радиационни реакции (като радиационен езофагит, радиационен пневмонит и радиационно увреждане на кожата), включително и летални случаи, когато еверолимус е приеман по време на или скоро след лъчелечение. Следователно, трябва да се внимава за потенциране на токсичността на лъчелечението при пациенти, които приемат еверолимус в тясна времева връзка с лъчелечение.
В допълнение се съобщава за синдром на радиационна памет (radiation recall syndrome, RRS) при пациенти, приемащи еверолимус, които са били подложени на лъчелечение в миналото. В случай на RRS трябва да се обмисли прекъсване или спиране на лечението с еверолимус.
Помощни вещества
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Еверолимус е субстрат на CYP3A4, а също така е субстрат и умерен инхибитор на PgP. Поради тази причина абсорбцията и последващото елиминиране на еверолимус могат да бъдат повлияни от лекарствени продукти, които повлияват CYP3А4 и/или PgP. Invitro еверолимус е компетитивен инхибитор на CYP3A4 и смесен инхибитор на CYP2D6.
Известните и теоретични взаимодействия с избрани инхибитори и индуктори на CYP3A4 и PgP са изброени в Таблица 2 по-долу.
Инхибиторите наCYP3A4иPgPповишават концентрацията на еверолимус
Вещества, които са инхибитори на CYP3A4 или PgP могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез понижаване на метаболизма или ефлукса на еверолимус от чревните клетки.
Индукторите наCYP3A4иPgPпонижават концентрацията на еверолимус
Вещества, които са индуктори на CYP3A4 или PgP могат да понижат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез повишаване на метаболизма или ефлукса на еверолимус от чревните клетки.
Таблица 2 Влияние на други активни вещества върху еверолимус
| Активно вещество, с което взаимодейства | Взаимодействие - промяна в AUC/Cmax на еверолимус Средно геометрично съотношение (наблюдаван диапазон) | Препоръки, свързани с едновременното прилагане |
| Мощниинхибитори наCYP3A4/PgP | ||
| Кетоконазол | AUC ↑15,3 пъти (диапазон 11,2-22,5) Cmax ↑4,1 пъти (диапазон 2,6-7,0) | Не се препоръчва едновременно лечение с еверолимус и мощни инхибитори. |
| Итраконазол, позаконазол, вориконазол | Не е проучвано. Очаква се силно повишаване на концентрацията на еверолимус | |
| Телитромицин, кларитромицин | ||
| Нефазодон | ||
| Рйтонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир | ||
| Умерениинхибитори наCYP3A4/PgP | ||
| Еритромицин | AUC ↑4,4 пъти (диапазон 2,0-12,6) Сmах ↑2,0 ПЪТИ (диапазон 0,9-3,5) | Необходимо е повишено внимание, ако прилагането в комбинация с умерени инхибитори на CYP3A4 или PgP не може да се избегне. Ако при пациентите се налага едновременно прилагане с умерен инхибитор на CYP3A4 или PgP, може да се обмисли понижаване на дозата до 5 mg на ден или 2,5 mg на ден. Няма, обаче, клинични данни с такова коригиране на дозата. Поради интериндивидуална вариабилност препоръчителната корекция на дозата може да не бъде оптимална за всички, затова се препоръчва внимателно проследяване за поява на нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 4.4). При спиране на приема на на умерения инхибитор, трябва да се предвиди период на очистване от поне 2-3 дни (средното време на елиминиране на най-често използваните умерени инхибитори) преди дозата на еверолимус да се върне към дозата, използвана преди започване на едновременното прилагане. |
| Иматиниб | AUC ↑ 3,7 пъти Cmax ↑ 2,2 ПЪТИ | |
| Верапамил | AUC ↑3,5 пъти (диапазон 2,2-6,3) Сшах ↑2,3 ПЪТИ (диапазон 1,3-3,8) | |
| Циклоспорин перорално | AUC ↑2,7 пъти (диапазон 1,5-4,7) Cmax ↑l,8 пъти (диапазон 1,3-2,6) | |
| Канабидиол (инхибитор наPgP) | AUC ↑ 2,5 пъти Сmах ↑ 2,5 ПЪТИ | |
| Флуконазол Дилтиазем | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция. | |
| Дронедарон | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция. | |
| Ампренавир, фосампренавир | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция. | |
| Сок от грейпфрут и други храни, засягащи CYP3A4/PgP | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция (ефектът варира значително). | Комбинацията трябва да се избягва. |
| Мощни и умерени индуктори наCYP3A4 | ||
| Рифампицин | AUC ↓63% (диапазон 0-80%) Сmах ↓58% (диапазон 10-70%) | Едновременната употреба с мощни индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва. Ако при пациентите се налага едновременно прилагане с мощен индуктор на CYP3A4, трябва да се обмисли повишаване на дозата еверолимус от 10 mg/ден на 20 mg/ден, като повишаването се осъществява на стъпки по 5 mg или по-малко, приложени на ден 4 и 8 от началното прилагане на индуктора. Смята се, че тази доза еверолимус коригира AUC в диапазона, наблюдаван преди прилагането на индуктора. Няма, обаче, клинични данни за прилагането на тази коригирана доза. Ако лечението с индуктора се прекъсне, трябва да се предвиди период на очистване от най-малко 3 до 5 дни (приемливо време за значима ензимна деиндукция), преди дозата на еверолимус да се върне към дозата, използвана преди започване на едновременното прилагане. |
| Дексаметазон | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция. | |
| Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция. | |
| Ефавиренц, невирапин | Не е проучвано. Очаква се понижаване на експозицията. | |
| Жълт канатрион(Hypericum perforatum) | Не е проучвано. Очаква се силно понижаване на експозицията. | Продукти, съдържащи жълт кантарион не трябва да се използват по време на лечението с еверолимус |
Средства, чиито плазмени концентрации могат да бъдат повлияни от еверолимус
Въз основа на получените invitro резултати, системните концентрации, които се получават след перорален прием на дневни дози от 10 mg, правят инхибирането на PgP, CYP3A4 и CYP2D6.
малко вероятно. Въпреки това, инхибиране на CYP3А4 и PgP в червата не може да се изключи. Проучване за взаимодействия при здрави доброволци показва, че едновременното прилагане на мидазолам (чувствителен на CYP3А субстрат) през устата с еверолимус, води до 25% повишение на Сmax на мидазолам и 30% повишение на AUC(0-inf).Ha мидазолам. Ефектът се дължи вероятно на потискане на чревните CYP3A4 от еверолимус. Следователно еверолимус може да повлияе бионаличностга на едновременно приложените през устата субстрати на CYP3A4. Въпреки това не се очаква клинично значим ефект върху експозицията на системно прилаганите CYP3A4 субстрати (вж. точка 4,4).
Едновременното приложение на еверолимус и депо октреотид повишава Сmin на октреотид със средно геометрично отношение (еверолимус/плацебо) от 1,47. Клинично значим ефект върху ефикасния отговор към еверолимус при пациенти с авансирали невроендокринни тумори не може да бъде установен.
Едновременното приложение на еверолимус и екземестан повишава Сmin С2h на екземестан съответно с 45% и 64%, Независимо от това, съответните естрадиолови нива при достигане на стационарно състояние (след 4 седмици) не се различават между двете терапевтични рамена. Не се наблюдава повишаване на честотата на нежелани реакции, свързани с екземестан при пациентите с позитивен за хормонални рецептори авансирал карцином на млечната жлеза, приемащи комбинацията. Малко вероятно е повишаването на нивата на екземестан да оказва влияние върху ефикасността или безопасността.
Едновременно приложение с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ)
Пациентите, които по същото време приемат АСЕ инхибитор (напр. рамиприл), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (вж. точка 4.4).
Ваксинации
Имунният отговор към ваксините може да бъде повлиян и поради тази причина ваксините да бъдат по-слабо ефективни по време на лечение с Еверолимус Тева. Употребата на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечение с Еверолимус Тева (вж. точка 4.4). Примери за живи ваксини са: интраназална противогрипна ваксина, ваксина против морбили, заушка, рубеола, перорална полиомиелитна ваксина, БЦЖ (Bacillus Calmette-Guerin) ваксина, ваксина против жълта треска, варицела и TY21а тифоидна ваксина.
Лъчелечение
Съобщава се за потенциране на токсичността на лъчелечението при пациенти, които приемат еверолимус (вж. точки 4.4 и 4.8).
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи на контрацепция (например перорални, инжекционни или имплантационни, несъдържащи естроген хормонални методи на контрацепция, прогестерон-базирана контрацепция, хистеректомия, лигиране на тръбите, пълно въздържание, бариерни методи за контрацепция, вътрематочни изделия (IUD) и/или женска/мъжка стерилизация) по време на лечението с еверолимус и в продължение на 8 седмици след приключване на лечението. Пациентите от мъжки пол не трябва да бъдат възпирани от възможността да имат деца.
БременностНяма достатъчно данни относно употребата на еверолимус при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително ембриотоксичност и фетотоксичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.
Еверолимус не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция*
КърменеНе е известно дали еверолимус се екскретира в кърмата. При плъхове еверолимус и/или неговите метаболити преминават свободно в млякото (вж. точка 5.3). Поради тази причина жени, които приемат еверолимус не трябва да кърмят по време на лечението и в продължение на 2 седмици след приема на последната доза.
ФертилитетВъзможността еверолимус да предизвиква инфертилитет при мъже и при жени не е установена. При жени обаче са наблюдавани случаи на аменорея (вторична аменорея и други менструални нарушения), свързана с дисбаланс между лутеинизиращия (LН)/фоликулостимулиращия хормон (FSH). Неклинични данни показват, че мъжкият и женският фертилитет може да бъде компрометиран по време на лечението с еверолимус (вж. точка 5.3).
Еверолимус повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени да бъдат внимателни докато шофират или работят с машини, ако почувстват умора по време на лечението с Еверолимус Тева.
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност е базиран на данните от сборен анализ на 2 879 пациенти, лекувани с еверолимус в единадесет клинични проучвания, включващи пет рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, фаза III проучвания и шест отворени фаза I и фаза II проучвания, свързани с одобрените показания.
Най-честите нежелани реакции (с честота ≥1/10) от сборните данни за безопасност (в низходящ ред) са: стоматит, обрив, умора, диария, инфекции, гадене, намален апетит, анемия, дисгеузия, пневмонит, периферен оток, хипергликемия, астения, сърбеж, намаляване на телесното тегло, хиперхолестеролемия, епистаксис, кашлица и главоболие.
Най-честите нежелани лекарствени реакции от Степен 3-4 (с честота ≥1/100 до <1/10) са: стоматит, анемия, хипергликемия, инфекции, умора, диария, пневмонит, астения, тромбоцитопения, неутропения, диспнея, протеинурия, лимфопения, хеморагия, хипофосфатемия, обрив, хипертония, пневмония, повишена аланин аминотрансфераза (ALAT), повишена аспартат аминотрансфераза (ASAT) и захарен диабет. Степените са определени съгласно Общите терминологични критерии за нежелани събития (СТСАЕ) Версия 3.0 и 4.03.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 3 представя честотата по категории на съобщените нежелани реакции в направения сборен анализ по отношение на безопасността. Нежеланите реакции са изброени по системо- органни класове на MedDRA и по честота. Категориите за честота се определят съгласно следната конвенция: много чести (>1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3 Нежелани лекарствени реакции, съобщени в клиничните
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | Инфекции а, * |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | Анемия |
| Чести | Тромбоцитопения, неутропения, левкопения, лимфопения |
| Нечести | Панцитопения |
| Редки | Чиста аплазия на червените кръвни клетки |
| Нарушения на имунната система | |
| Нечести | Свръхчувствителност |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | Намален апетит, хипергликемия, хиперхолестеролемия |
| Чести | Хипертриглицеридемия, хипофосфатемия, захарен диабет, хиперлипидемия, хипокалиемия, дехидратация, хипокал циемия |
| Психични нарушения | |
| Чести | Безсъние |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Дисгеузия, главоболие |
| Нечести | Агеузия |
| Нарушения на очите | |
| Чести | Оток на клепачите |
| Нечести | Конюнктивит |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести | Застойна сърдечна недостатъчност |
| Съдови нарушения | |
| Чести | Хеморагия6. хипертония, лимфедем ж |
| Нечести | Зачервяване, дълбока венозна тромбоза |
| Респираторни, гръдни и меднастинални нарушения | |
| Много чести | Пневмонит6, епистаксис, кашлица |
| Чести | Задух |
| Нечести | Хемоптизис, белодробен емболизъм |
| Редки | Остър респираторен дистрес синдром |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Стоматитг, диария, гадене |
| Чести | Повръщане, сухота в устата, коремна болка, възпаление на лигавиците, болка в устата, диспепсия, дисфагия |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | Повишена аспартат аминотрансфераза, повишена аланин аминотранфераза |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | Обрив, пруритус |
| Чести | Суха кожа, нарушения на ноктите, лека алопеция, акне, еритем, онихоклазия, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, кожна ексфолиация, кожни лезии |
| Редки | Ангиоедем* |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести | Артралгия |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести | Протеинурия*, повишаване на серумния креатинин, бъбречна недостатъчност* |
| Нечести | Повишена честота на уриниране през деня, остра бъбречна недостатъчност* |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Чести | Нередовна менструация д |
| Нечести | Аменореяд* |
| Общи нарушения н ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Умора, астения, периферен оток |
| Чести | Пирексия |
| Нечести | Гръдна болка, несвързана със сърцето, забавено зарастване на рани |
| Изследвания | |
| Много чести | Понижаване на теглото |
| Травма, отравяне и процедурни усложнения | |
| С неизвестна честота | Синдром на радиационна памет, потенциране на радиационна реакция6 |
| *Вижте също подточка “Описание на избрани нежелани реакции” а Включва всички реакции в рамките на системо-органен клас “Инфекции и инфестации”, включително (чести) пневмония, инфекция на пикочните пътища; (нечести) бронхит, херпес зостер, сепсис, абсцес и изолирани случаи на опортюнистични инфекции [напр. аспергилоза, кандидоза, пневмония, причинена от PJP/PCP и хепатит В (вж. също точка 4.4)] и (редки) вирусен миокардит. 6 Включва различни случаи на кървене от различни места, които не са изброени отделно в Включва (много чести) пневмонит, (чести) интерстициално белодробна болест, белодробен инфилтрат и (редки) белодробна алвеоларна хеморагия, белодробна токсичност и алвеолит г Включва (много чести) стоматит, (чести) афтозен стоматит, улцерации в устата и по езика и (нечести) глосодиния, глосит д Честотата се базира на броя на девойките и жените на възраст от 10 до 55 години в сборните данни е Нежелани реакции, установени в постмаркетинговите условия ж Нежелани реакции, установени въз основа на постмаркетингови съобщения. Честотата е установена въз основа на данните за безопасност от онкологични проучвания. | |
Описание на избрани нежелани реакции
В хода на клиничните проучвания и постмаркетинговите спонтанни съобщения, еверолимус е свързван със сериозни случаи на реактивиране на хепатит В вирусна инфекция, включително с фатален изход. Реактивирането на инфекции е очаквано събитие по време на имуносупресия.
По време на клинични проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения еверолимус е свързван със случаи на бъбречна недостатъчност (включително с фатален изход) и протеинурия. Препоръчва се проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4).
По време на клинични проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения еверолимус е свързван със случаи на аменорея (вторична аменорея и други менструални нарушения).
По време на клиничните проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения еверолимус е свързван със случаи на пневмония, причинена от PJP/PCP, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.4).
По време на клиничните проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения е съобщаван ангиоедем, при наличие и при липса на съпътстваща употреба на АСЕ инхибитори (вж. точка 4.4).
Пациенти в старческа възраст
В сборния анализ на безопасността, 37% от лекуваните с еверолимус пациенти са на възраст ≥ 65 години. Броят на пациентите с нежелани реакции, довели до спиране на лекарствения продукт е бил по-висок при пациентите на възраст ≥ 65 години (20% спрямо 13%) нежелани реакции, довели до спиране на лечението са били пневмонит (включително интерстициална белодробна болест), стоматит, умора и задух.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: 02 8903417, уебсайт: www.bda.bg.
Фармакологични свойства - Everolimus 10 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства, протеинкиназен инхибитор, АТС код: L01EG02
Механизъм на действие
Еверолимус е селективен mTOR (прицелен за рапамицин ензим при бозайници) инхибитор. mTOR е ключова серин-треонин киназа, чиято активност е повишена при голям брой неоплазми при хора. Еверолимус се свързва с интрацелуларния протеин FKBR-12, формирайки комплекс, който инхибира активността на mTOR комплекс-1 (mTORCl). Инхибирането на mTORCl сигналния път интерферира с транслацията и синтеза на протеини, чрез понижаване на активността на S6 рибозомната протеин киназа (S6K1) и еукариотния елонгиращ фактор 4Е- свързващ протеин (4ЕВР-1), които регулират протеините, участващи в клетъчния цикъл, ангиогенезата и гликолизата. Счита се, че S6K1 фосфорилира функционално активиращия домейн 1 на естрогеновия рецептор, който е отговорен за лиганд-независимото рецепторно активиране. Еверолимус понижава нивата на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), който потенцира процесите на туморна ангиогенеза. Еверолимус е мощен инхибитор на растежа и пролиферацията на туморните клетки, ендотелните клетки, фибробластите и съдовите гладкомускулни клетки и е установено, че намалява гликолизата при солидни тумори invitro и invivo.
Клинична ефикасност и безопасност
Позитивен за хормонални рецептори авансирал карцином на млечната жлеза
BOLERO-2 (проучване CRAD001Y2301), рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово фаза III проучване на комбинацията еверолимус + екземестан спрямо плацебо + екземестан е проведено при жени в постменопауза с позитивен за естрогенни рецептори, HER2/neu негативен авансирал карцином на млечната жлеза, с рецидив или прогресия на заболяването след предшестваща терапия с летрозол или анастрозол. Рандомизацията е стратифицирана на база на документираната чувствителност към предшестващата хормонална терапия и наличието на висцерални метастази. Чувствителността към предшестващата терапия е определена или като (1) документирано клинично повлияване (пълно повлияване [ПП], или като частично повлияване [ЧП], или като стабилно заболяване >24 седмици) от най-малко един вид предходна хормонална терапия, при авансирало заболяване или (2) най-малко 24 месеца адювантна хормонална терапия преди рецидив на заболяването.
Първична крайна точка на проучването е преживяемостта без прогресия (ПБП), оценена чрез
RECIST (Критерии за оценка на отговора при солидни тумори [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]), въз основа на оценката на изследователя (местен радиолог). Поддържащите
анализи на ПБП са базирани на независим централен рентгенологичен преглед.
Вторичните крайни точки включват общата преживяемост (ОП), степента на обективно повлияване, степента на клинична полза, безопасността, промяна в качеството на живота (QoL) и времето до влошаване на ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).
Общо 724 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1, да приемат комбинацията еверолимус (10 mg дневно) + екземестан (25 mg дневно) (n=485) или на рамо плацебо + екземестан (25 mg дневно) (n=239). При крайния анализ на ОП, средната продължителност на лечението с еверолимус е 24,0 седмици (интервал 1,0-199,1 седмици). Средната продължителност на лечението с екземестан е по-дълга в групата на еверолимус + екземестан - 29,5 седмици (1,0-199,1) спрямо 14,1 седмици (1,0-156,0) в групата на плацебо + екземестан.
Резултатите за ефикасност за първичната крайна точка, са получени от окончателния анализ на ПБП (вж. Таблица 4 и Фигура 1). Пациентите на плацебо + екземестан не преминават към еверолимус по време на прогресия на заболяването.
Таблица 4 BOLERO-2 резултати за ефикасност
| Анализ | Еверолимусan=485 | Плацебоan=239 | Коефициент на риска | р-стойност |
| Медиана на преживяемост без прогресия (месеци) (95% CI) | ||||
| Рентгенологичен преглед от изследователя | 78 (6,9 до 8,5) | 3,2 (2,8 до 4,1) | 0,45 (0,38 до 0,54) | <0,0001 |
| Независим рентгенологичен преглед | 11,0 (9,7 до 15,0) | 4,1 (2,9 до 5,6) | 0,38 (0,31 до 0,48) | <0,0001 |
| Медиана на общата преживяемост (месеци) (95% С1) | ||||
| Медиана на общата преживяемост | 31,0 (28,0-34,6) | 26,6 (22,6-33,1) | 0,89 (0,73-1,10) | 0,1426 |
| Най-добро цялостно повлияване (%) (95% CI) | ||||
| Степен на обективно повлияване6 | 12,6% (9,8 до 15,9) | 1,7% (0,5 до 4,2) | нп г | <0,0001д |
| Степен на клинична полза8 | 51,3% (46,8 до 55,9) | 26,4% (20,9 до 32,4) | нп г | <0,0001д |
| а плюс екземестан 6 степен на обективно повлияване = процент пациенти с пълно или частично повлияване в степен на клинична полза = процент пациенти с пълно или частично повлияване или стабилно заболяване >24 седмици г неприложимо д р стойността е получена от точния Cochran-Mantel-Haenszel тест, като е използвана стратифицирана версия на Cochran-Armitage пермутационния тест. | ||||
Фигура 1 BOLERO-2 Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (рентгенологичен преглед от изследователя)
Очакваният терапевтичен ефект върху ПБП е подкрепен от планиран субгрупов анализ на ПБП въз основа на оценката на изследователя. При всички анализирани субгрупи (възраст, чувствителност към предшестваща хормонална терапия, брой засегнати органи, наличие на костни лезии на изходно ниво и наличие на висцерални метастази, и други важни демографски и прогностични субгрупи) се наблюдава позитивен терапевтичен ефект с еверолимус + екземестан с определен коефициент на риска (HR) спрямо плацебо + екземестан в интервал от 0,25 до 0,60.
Не се наблюдава разлика във времето до влошаване (≥5%) на общата и функционалната част на скалата за точкуване QLQ-C30 в двете терапевтични рамена.
BOLERO-6 (проучване CRAD001Y2201) е рандомизирано, отворено проучване фаза II с три рамена, оценяващо комбинацията еверолимус с екземестан спрямо еверолимус, приложен самостоятелно и спрямо капецитабин, при лечение на жени в постменопауза с позитивен за естрогенни рецептори, HER2/neu негативен, локално авансирал, рецидивиращ или метастатичен карцином на млечната жлеза, след рецидив или прогресия на заболяването при предшестваща терапия с летрозол или анастрозол.
Първичната крайна точка на проучването е да се определи HR за ПБП при еверолимус екземестан спрямо еверолимус, приложен самостоятелно. Основната вторична крайна точка да се определи HR за ПБП при еверолимус + екземестан спрямо капецитабин.
Други вторични краини точки включват оценка на ОП, степента на обективно повлияване
степента на клинична полза, безопасността, времето до влошаване на функционалния статус по ECOG, времето до влошаване на QoL и удовлетвореност от лечението (TSQM). Не са планирани съществени статистически сравнения.
Общо 309 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да приемат комбинацията еверолимус (10 mg дневно) + екземестан (25 mg дневно) (n=104), еверолимус самостоятелно (10 mg дневно) (n=103) или капецитабин (в доза от 1 250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвани от една седмица почивка, 3-седмичен цикъл) (n=102). Към момента на заключване на данните медианата на продължителността на лечението е 27,5 седмици (интервал 2,0-165,7) в рамото на еверолимус + екземестан, 20 седмици (1,3-145,0) в рамото на еверолимус и 26,7 седмици (1,4-177,1) в рамото на капецитабин.
Резултатите от окончателния анализ на ПБП със 154 случая на ПБП въз основа на местната оценка на изследователя, показват изчислен HR 0,74 (90% CI 0,57; 0,97) в полза на рамото на еверолимус + екземестан спрямо рамото на еверолимус. Медианата на ПБП е съответно 8,4 месеца (90% CI: 6,6; 9,7) и 6,8 месеца (90% CI: 5,5; 7,2).
Фигура 2 BOLERO-6 Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (рентгенологичен преглед от изследователя)
За основната вторична крайна точка ПБП изчисленият HR е 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) в полза на капецитабин спрямо рамото на комбинирана терапия с еверолимус + екземестан, въз основа на наблюдавани общо 148 случая на ПБП.
Резултатите за вторичната крайна точка ОП не са в съответствие с първичната крайна точка ПБП, като се наблюдава тенденция в полза на рамото на еверолимус, приложен самостоятелно. Изчисленият HR е 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70) за сравнението на ОП в рамото на еверолимус, приложен самостоятелно спрямо рамото на еверолимус + екземестан. Изчисленият HR за сравнението на ОП в рамото на комбинацията еверолимус + екземестан спрямо рамото на капецитабин е 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).
Авансирали невроендокринни тумори от панкреатичен произход (пНЕТ)
RADIANT-3 (проучване CRAD001C2324) фаза III многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване на еверолимус плюс най-добри поддържащи грижи (НДПГ) спрямо плацебо плюс НДПГ при пациенти с авансирали пНЕТ, показва статистически значима клинична полза на еверолимус спрямо плацебо, чрез удължаване 2,4-пъти на средната преживяемост без прогресия (ПБП) (11,04 месеца спрямо 4,6 месеца), (HR 0,35; 95% СГ. 0,27, 0,45; р<0,0001) (вж. Таблица 5 и Фигура 3).
RADIANT-3, включва пациенти с добре и умерено диференцирани авансирали пНЕТ, при които е имало прогресия на заболяването през изминалите 12 месеца. Лечението със соматостатинови аналози е било разрешено, като част от НДПГ.
Първична крайна точка на проучването е преживяемостта без прогресия, оценена чрез RECIST (Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)). След рентгенологично документирана прогресия, е било възможно заслепяването на пациентите да бъде прекратено от изследователя. Пациентите, рацдомизирани на плацебо са имали възможност да преминат към открит прием на еверолимус.
Вторичните крайни точки включват безопасност, степен на обективен отговор, продължителност на отговора и обща преживяемост (ОП).
Общо 410 пациенти са рандомизирани 1:1 да приемат еверолимус 10 mg/ден (n=207) или плацебо (n=203). Демографски са били добре балансирани (средна възраст 58 години, 55% мъже, 78,5% европейци). Петдесет и осем процента от пациентите и в двете рамена са получавали преди това системна терапия. Средната продължителност на заслепеното лечение при проучването е 37,8 седмици (интервал 1,1-129,9 седмици) при пациентите, приемащи еверолимус и 16,1 седмици (интервал 0,4-147,0 седмици) при пациентите, приемащи плацебо.
След прогресия на заболяването или след прекратяване на заслепяването 172 от 203 пациенти (84,7%), първоначално рандомизирани на плацебо, преминават към открит прием на еверолимус. Средната продължителност на откритото лечение е била 47,7 седмици при всички пациенти; 67,1 седмици при 53-те пациенти, рандомизирани на еверолимус, които преминават към открит прием на еверолимус и 44,1 седмици при 172-те пациенти, рандомизирани на плацебо, които преминават към открит прием на еверолимус.
Таблица 5 RADIANT-3 - Резултати за ефикасност
| Популация | Еверолимус n=207 | Плацебо n=203 | Коефициент на риска (95% CI) | р-стойност |
| Средна преживяемост без прогресия (месеци) (95 % CI) | ||||
| Радиологичен преглед от изследователя | 11,04 (8,41; 13,86) | 4,60 (3,06; 5,39) | 0,35 (0,27; 0,45) | <0,0001 |
| Независим радиологичен преглед | 13,67 (11,17; 18,79) | 5,68 (5,39; 8,31) | 0,38 (0,28; 0,51) | <0,0001 |
| Средна обща преживяемост (месеци) (95% CI) | ||||
| Средна обща преживяемост | 44,02 (35,61; 51,75) | 37,68 (29,14; 45,77) | 0,94 (0,73; 1,20) | 0,300 |
Фигура 3 RADIANT-3 - Криви на Kaplan-Meier за преживяемостта без рецидив (радиологичен преглед от изследователя)
Авансирали невроендокринни тумори от стомашно-чревен или белодробен произход RADIANT-4 (проучване CRAD001T2302), рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, проучване фаза III на еверолимус плюс най-добри поддържащи грижи (НДПГ) спрямо плацебо плюс НДПГ е проведено при пациенти с авансирали, добре диференцирани (степен 1 или степен 2) нефункционални невроендокринни тумори от стомашно-чревен или белодробен произход без анамнеза или наличие на активни симптоми, свързани с карциноиден синдром.
Първична крайна точка на проучването е преживяемостга без прогресия (ПБП), оценена чрез критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST), въз основа на независима радиологична оценка. Помощен анализ на ПБП се базира на местен преглед от изследовател. Вторичните крайни точки включват обща преживяемост (ОП), обща степен на обективен отговор, степен на контрол на заболяването, безопасност, промяна в качеството на живот (FACT-G) и време до влошаване на общо състояние на болния според Световната здравна организация (WHO PS).
Общо 302 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават или еверолимус (10 mg дневно) (n = 205), или плацебо (n = 97). Демографията и характеристиките на заболяването като цяло са балансирани (медиана на възрастта 63 години [интервал от 22 до 86], 76% от бялата раса, анамнеза за предшестваща употреба на соматостатинов аналог [ССА]). Средната продължителност на заслепеното лечение е 40,4 седмици при пациентите, получаващи еверолимус, и 19,6 седмици при тези, получаващи плацебо. След първичния анализ на ПБП, 6 пациенти от плацебо рамото преминават към открит прием на еверолимус.
Резултатите за ефикасност по отношение на първичната крайна точка ПБП (независим радиологичен преглед) са получени от окончателния анализ на ПБП (вж. Таблица 6 и Фигура 4). Резултатите за ефикасност по отношение на ПБП (радиологичен преглед от изследователя) са получени от окончателния анализ на ОП (вж. Таблица 6).
Таблица 6 RADIANT-4 - Резултати за преживяемостта без прогресия
| Популация | Еверолимус n=205 | Плацебо n=97 | Коефициент на риска (95% СI | р-стойностa |
| Средна преживяемост без прогресия (месеци) (95% CI) | ||||
| Независим радиологичен преглед | 11,01 (9,2, 13,3) | 3,91 (3,6, 7,4) | 0,48 (0,35, 0,67) | <0,001 |
| Радиологичен преглед от изследователя | 14,39(11,24, 17,97) | 5,45 (3,71,7,39) | 0,40 (0,29, 0,55) | <0,001 |
| a Едностранна р-стойност от стратифициран log-rank тест | ||||
Фигура 4 RADIANT-4 - Криви на Kaplan-Meier за преживяемостта без прогресия (независим радиологичен преглед)
В подкрепящи анализи положителен терапевтичен ефект се наблюдава във всички подгрупи с изключение на подгрупата пациенти, при които илеумът е първично туморно огнище (илеум: HR=1,22 [95% CI: 0,56 до 2,65]; различно от илеум: HR=0,34 [95% СГ. 0,22 до 0,54]; бял дроб: HR=0,43 [95% CI: 0,24 до 0,79]) (вж. Фигура 5).
Фигура 5 RADIANT-4 - Резултати за преживяемостта без прогресия в предварително определени пациентски подгрупи (независим радиологичен преглед)
Окончателният анализ на общата преживяемост (ОП) не показва статистически значима разлика между пациентите, получавали еверолимус или плацебо по време на заслепения период на лечение от проучването (HR = 0,90 [95% СГ. 0,66 до 1,22]).
Не се наблюдава разлика във времето на окончателно влошаване на WHO PS (HR=1,02; [95% CI: 0,65,1,61]) и времето на окончателно влошаване на качеството на живот (общият FACT-G общ скор HR=0,74; [95% СГ. 0,50,1,10]) между двете рамена.
Авансирал бъбречноклетъчен карцином
RECORD-1 (проучване CRAD001C2240) фаза III, международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване, сравняващо еверолимус 10 mg/ден и плацебо, прилагани заедно с най-добри поддържащи грижи, е проведено при пациенти с метастатичен бъбречноклетъчен карцином, чието заболяване е прогресирало по време на или след VEGFR- TKI (тирозин киназен инхибитор на рецептора на съдовия ендотелен фактор) терапия (сунитиниб, сорафениб или сунитиниб и сорафениб). Допуска се и предхождащо лечение с бевацизумаб и интерферон-а. Пациентите са стратифицирани според прогностичната скала за точкуване на Мемориален онкологичен център Sloan-Kettering (Memorial Sloam-Kettering Cancer Center) (MSKCC) (нискорискови спрямо междинни спрямо високорискови групи) и предшестващото противораково лечение (I спрямо 2 предшестващи терапии с VEGFR-TKI).
Преживяемост без прогресия, документирана посредством RECIST (Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) и оценена чрез заслепен независим централен преглед, е първичната крайна точка. Вторичните крайни точки включват безопасност, степен на обективен туморен отговор, обща преживяемост, симптоми, свързани със заболяването, и качество на живот. При рентгенографски документирана прогресия изследователят може да прекрати “заслепяването” на пациентите: тези, рандомизирани на плацебо, след това могат да започнат открито да получават еверолимус 10 mg/ден. По време на втория междинен анализ Комисията за независим мониторинг на данните (The Independent Data Monitoring Committee) препоръчва прекратяване на клиничното проучване, тъй като първичната крайна точка е била достигната.
Общо 416 пациенти са били рандомизирани 2:1 да приемат еверолимус (n=277) или плацебо (n=139). Демографските показатели са били добре балансирани (сборна медиана на възрастта [61 години; диапазон 27-85], 78% мъже, 88% бели, брой с предшестващи VEGFR-TKI терапии [1-74%, 2-26%]). Средната продължителност на заслепеното лечение при проучването е била 141 дни (интервал 19-451 дни) при пациентите, приемащи еверолимус и 60 дни (интервал 21-295 дни) при пациентите, приемащи плацебо.
Еверолимус превъзхожда плацебо по отношение на първичната крайна точка - преживяемост без прогресия със статистически значима 67% редукция на риска от прогресия или смърт (вж. Таблица 7 и Фигура 6).
Таблица 7 RECORD-1 - Резултати за преживяемост без прогресия
| Популация | n | Еверолимус n=277 | Плацебо n=139 | Коефициент на риска (95%СI) | Р- стойност |
| Медиана на преживяемост без прогресия (месеци) (95% CI) | |||||
| Първичен анализ | |||||
| Всички (заслепен независим централен преглед) | 416 | 4,9 (4,0-5,5) | 1,9 (1,8-1,9) | 0,33 (0,25-0,43) | <0,0001a |
| Подкрепящи/чувствителни анализи | |||||
| Всички (местен преглед от изследовател) | 416 | 5.5 (4,6-5,8) | 1,9 (1,8-2,2) | 0,32 (0,25-0,41) | <0,0001а |
| MSKCCпрогностичен резултат (заслепен независим централен преглед) | |||||
| Нисък риск | 120 | 5,8 (4,0-7,4) | 1,9 (1,9-2,8) | 0,31 (0,19-0,50) | <0,0001 |
| Междинен риск | 235 | 4,5 (3,8-5,5) | 1,8 (1,8-1,9) | 0,32 (0,22-0,44) | <0,0001 |
| Висок риск | 61 | 3,6 (1,9-4,6) | 1,8 (1,8-3,6) | 0,44 (0,22-0,85) | 0,007 |
| а Стратифициран логаритмично преобразуван rank тест (log-rank test) | |||||
Фигура 6 RECORD-1 - Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия на
(независим радиологичен преглед)
Преживяемостта без прогресия на шестия месец е 36% при лечение с еверолимус спрямо 9% за плацебо.
Потвърден обективен туморен отговор се наблюдава при 5 пациенти (2%), получаващи еверолимус, и при нито един от пациентите, получаващи плацебо. Поради тази причина преживяемостта без прогресия първично отразява популацията със стабилизирано заболяване (съответстващо на 67% от групата на лечение с еверолимус).
Не се отбелязва статистически значима, свързана с лечението разлика по отношение на общата преживяемост (коефициент на риск 0,87; доверителен интервал: 0,65-1,17; р=0,177).
Преминаването към открит прием на еверолимус след прогресията на заболяването при пациентите, определени да приемат плацебо, не позволява установяването на някаква, свързана с лечението разлика в общата преживяемост.
Други проучвания
Стоматитът е най-често съобщаваната нежелана реакция при пациенти, лекувани с еверолимус (вж. точки 4.4 и 4.8). В постмаркетингово проучване с едно рамо при жени в постменопауза с авансирал рак на гърдата (N=92) на пациентките е прилагано локално лечение с дексаметазон 0,5 mg/5 ml перорален разтвор без алкохол под формата на вода за уста (4 пъти дневно през първите 8 седмици от лечението) от началото на лечението с еверолимус (10 mg/дневно) плюс екземестан (25 mg/ден), за да се намали честотата и тежестта на стоматит. Честотата на случаите на стоматит от Степен ≥ 2 на 8-ма седмица е 2,4% (n=2/85 изследвани пациенти, което е по-ниско от исторически съобщаваната. Честотата на случаите на стоматит от степен 1 е 18,8% (п=16/85) и няма съобщения за случаи на стоматит от Степен 3 или 4. Цялостният профил на безопасност в това проучване съответства на установения за еверолимус при приложение в онкологията или при туберозна склероза - комплекс (ТС-К), с изключение на леко повишената честота на орална кандидоза, която се съобщава при 2,2% (n=2/92) от пациентите.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт във всички подгрупи на педиатричната популация при невроендокринни тумори от панкреатичен произход, торакални невроендокринни тумори и при бъбречноклетьчен карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
При пациенти с авансирали солидни тумори максимална плазмена концентрация на еверолимус (Сmах) се достига при медиана 1 час след ежедневно приложение на 5 и 10 mg еверолимус на гладно или с лека закуска без мазнини. Сmах е пропорционална на дозите между 5 и 10 mg. Еверолимус е субстрат и умерен инхибитор на PgP.
Ефект на храната
При здрави доброволци богатите на мазнини храни намаляват системната експозиция на еверолимус 10 mg (измерена чрез AUC) с 22% и максимална плазмена концентрация Сmах с 54%. Нискомаслените храни намаляват AUC с 32% и Сmах с 42%. Независимо от това, храната няма забележим ефект върху профила концентрация-време на постабсорбционната фаза.
РазпределениеСъотношението кръв към плазма на еверолимус, което е дозозависимо в диапазона от 5 до 5,000 ng/ml, варира от 17% до 73%. При пациенти с рак, приемали еверолимус в доза 10 mg/ден приблизително 20% от концентрацията на еверолимус в цялата кръв е съсредоточена в плазмата. Свързването с плазмените протеини е приблизително 74% както при здрави доброволци, така и при пациенти с умерено чернодробно увреждане. При пациенти с авансирали солидни тумори привидният Vd е 1911 в централния компартимент и 5171 в периферния компартимент.
БиотрансформацияЕверолимус е субстрат на CYP3A4 и PgP. След перорален прием еверолимус е основният циркулиращ компонент в човешката кръв. Шест главни метаболита на еверолимус са били идентифицирани в човешка кръв, включващи три монохидроксиметаболита, два хидроксилирани продукта с отворен пръстен и фосфатидилхолинов конюгат на еверолимус. Тези метаболити са определени и при животни по време на проучвания за токсичност и показват приблизително 100 пъти по-слаба активност от самия еверолимус. Следователно се счита, че на еверолимус се дължи по-голямата част от общата фармакологична активност.
ЕлиминиранеСредният перорален клирънс (CL/F) на еверолимус при 10 mg дневна доза при пациенти с авансирали солидни тумори е 24,5 l/h. Средният елиминационен полуживот е приблизително 30 часа.
Не са провеждани конкретни проучвания за екскреция при пациенти, болни от рак, обаче има данни от проучвания при трансплантирани пациенти. След прилагане на единична доза радиоактивно белязан еверолимус заедно с циклоспорин, 80% от радиоактивността се открива във фецеса, а 5% се екскретира в урината. Изходното лекарствено вещество не се установява в урината или фецеса.
Фармакокинетика при равновесно състояние
След прилагане на еверолимус при пациенти с авансирали солидни тумори, AUC0-t е пропорционална на дозата в диапазона на дневна доза от 5 до 10 mg. Равновесно състояние се достига в рамките на две седмици. Сmах е пропорционална на дозата между 5 и 10 mg. tmax настъпва 1 до 2 часа след прилагане на дозата. В равновесно състояние има сигнификантна корелация между AUC0-t и най-ниската концентрация преди прилагане на дозата.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на еверолимус са оценени по време на две проучвания, в които еверолимус таблетки се прилагат като единична перорална доза при 8 и 34 индивиди с нарушена чернодробна функция спрямо индивиди с нормална чернодробна функция.
В първото проучване средната AUC на еверолимус при 8-те индивида с умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) е два пъти по-висока от тази при 8-те индивида с нормална чернодробна функция.
Във второто проучване при 34 индивида с различна степен на увреждане на чернодробната функция, при сравнение с индивидите с нормална чернодробна функция се наблюдава 1,6 пъти, 3,3 пъти и 3,6 пъти повишение на експозицията (т.е. AUC0-inf) съответно при индивидите с лека степен (клас А по Child-Pugh), умерена степен (клас В по Child-Pugh) и тежка степен (клас С по Child-Pugh) на чернодробно увреждане.
Симулиране на фармакокинетиката при многократно прилагане подкрепя препоръките относно дозата при индивиди с чернодробно увреждане в зависимост от техния статус по Child-Pugh.
На базата на резултатите от двете проучвания се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Бъбречно увреждане
При популационен фармакокинетичен анализ на 170 пациента с авансирали солидни тумори не е установено значимо влияние на креатининовия клирънс (25-178 ml/min) върху CL/F на еверолимус. Постгрансплантационните бъбречни увреждания (креатининов клирънс в диапазона 11-107 ml/min) не оказват влияние върху фармакокинетиката на еверолимус при пациенти с транс плантация.
Пациенти в старческа възраст
При популационна фармакокинетична оценка при болни от рак пациенти, не се установява значимо влияние на възрастта (27-85 години) върху лероралния клирънс на еверолимус.
Етнически групи
Пероралният клирънс (CL/F) е сравним при болни от рак пациенти, японци и бели, със сравнима чернодробна функция. Въз основа на анализ на популационната фармакокинетика, CL/F е средно 20% по-висок при чернокожи трансплантирани пациенти.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C25.1: Тяло на панкреаса,
C25.2: Опашка на панкреаса,
C25.3: Панкреатичен канал,
C25.4: Ендокринна част на панкреаса,
C25.7: Други части на панкреаса,
C25.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на панкреаса,
C25.9: Злокачествено новообразувание на панкреас, неуточнено,
C50.0: Мамила и ареола,
C50.1: Централна част на млечната жлеза,
C50.2: Горен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.3: Долен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.4: Горен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.5: Долен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.6: Аксиларно удължение на млечната жлеза,
C50.8: …