Spravato 28 mg - Nasal spray, solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Spravato 28 mg
Spravato в комбинация със SSRI или SNRI е показан при възрастни с резистентно на лечение голямо депресивно разстройство (ГДР), които не са се повлияли от поне две различни лечения с антидепресанти при сегашния умерено тежък до тежък депресивен епизод (вж. точка 5.1).
Spravato, приложен едновременно с перорална антидепресантна терапия, е показан при възрастни пациенти с умерено тежък до тежък епизод на ГДР за остро краткосрочно лечение за бързо намаляване на депресивните симптоми, които според клиничната преценка представляват спешно психиатрично състояние.
Вижте точка 5.1 за описание на изследваните популации.
Решението за предписване на този лекарствен продукт трябва да се определи от психиатър.
Той е предназначен за самостоятелно приложение от пациента под прякото наблюдение на медицински специалист.
Една сесия на лечение се състои от назално приложение и период на наблюдение след приложението. Както приложението, така и наблюдението след приложението трябва да се провеждат в подходящи клинични условия.
Оценка преди лечение
Преди приложението на Spravato трябва да се измери кръвното налягане.
Ако изходното кръвно налягане е повишено, трябва да се вземат предвид рисковете от краткотрайно повишаване на кръвното налягане и ползата от лечението (вж. точка 4.4). Лекарственият продукт не трябва да се прилага, ако повишаването на кръвното налягане или на вътречерепното налягане представлява сериозен риск (вж. точка 4.3).
Пациентите с клинично значими или нестабилни сърдечносъдови или дихателни заболявания изискват допълнителни предпазни мерки. При тези пациенти лекарственият продукт трябва да
се прилага в условия, където има на разположение подходящо оборудване за ресусцитация и медицински специалисти, обучени да провеждат кардиопулмонална ресусцитация (вж. точка 4.4).
Наблюдение след приложението
След приложение на Spravato, кръвното налягане трябва се измери отново след приблизително 40 минути и впоследствие според клиничната необходимост (вж. точка 4.4).
Поради възможността за седация, дисоциативно разстройство и повишено артериално налягане, пациентите трябва да се наблюдават от медицински специалист, докато пациентът бъде оценен като клинично стабилен и готов да напусне лечебното заведение (вж. точка 4.4).
Дозировка
Резистентно на лечение голямо депресивно разстройство
Препоръките за прилагане за лечение на голямо депресивно разстройство са представени в Таблица 1 и Таблица 2 (възрастни ≥ 65 години). Препоръчва се през поддържащата фаза да се запази дозата, която пациентът е получил в края на индукционната фаза. Корекции на дозата трябва да се правят въз основа на ефикасността и поносимостта към предшестващата доза. По време на поддържащата фаза прилагането трябва да се индивидуализира до най-ниската честота, с която се поддържа ремисия/отговор.
Таблица 1: Препоръчителна дозировка на Spravato при възрастни <65 години с резистентно на лечение голямо депресивно разстройство| Индукционна фаза | Поддържаща фаза |
| Седмици 1-4:Начална доза ден 1: 56 mg | Седмици 5-8:56 mg или 84 mg веднъж седмично |
| Последващи дози: 56 mg или 84 mg два пъти седмично | От Седмица 9:56 mg или 84 mg на всеки 2 седмици или веднъж седмично |
| Данните за терапевтичната полза трябва да се оценяват в края на индукционната фаза, за да сеопредели нуждата от поддържащо лечение. | Необходимостта от поддържащо лечение трябва да се преразглежда периодично. |
| Таблица 2: Препоръчителна дозировка на Spravato при възрастни ≥65 години с резистентно на лечение голямо депресивно разстройство | |
| Индукционна фаза | Поддържаща фаза |
| Седмици 1-4:Начална доза ден 1: 28 mgПоследващи дози: 28 mg, 56 mg или 84 mgдва пъти седмично, всички промени на дозата трябва да се правят на стъпки от 28 mg | Седмици 5-8:28 mg, 56 mg или 84 mg веднъж седмично, всички промени на дозата трябва да се правят на стъпки от 28 mgОт Седмица 9:28 mg, 56 mg или 84 mg на всеки2 седмици или веднъж седмично, всичкипромени на дозата трябва да се правят на стъпки от 28 mg |
| Данните за терапевтичната полза трябва да се оценяват в края на индукционната фаза, за да сеопредели нуждата от поддържащо лечение. | Необходимостта от поддържащо лечение трябва да се преразглежда периодично. |
След подобряване на депресивнивите симптоми се препоръчва лечението да продължи най-малко 6 месеца.
Остро краткосрочно лечение на спешно психиатрично състояние поради голямо депресивно разстройство
Препоръчителната доза при възрастни пациенти (<65 години) е 84 mg два пъти седмично за 4 седмици. Намалението на дозата на 56 mg трябва да се основава на поносимостта. След
4 седмици на лечение със Spravato пероралната антидепресантна (АД) терапия трябва да продължи според клиничната преценка.
При такива пациенти лечението със Spravato трябва да бъде част от общия план за клинични грижи.
Препоръки за прием на храна и течности преди приложение
Тъй като някои пациенти може да получат гадене и повръщане след приложение на лекарствения продукт, пациентите трябва да се посъветват да не се хранят в продължение на най-малко 2 часа преди приложението и да не пият течности най-малко 30 минути преди това (вж. точка 4.8).
Назален кортикостероид или назален деконгестант
Пациентите, които се нуждаят от назален кортикостероид или назален деконгестант в деня на приложението, трябва да бъдат посъветвани да не прилагат тези лекарства в рамките на 1 час преди приложението.
Пропусната(и) сесия(и) на лечение
Пациенти, които пропуснат сесия(и) на лечение през първите 4 седмици на лечение, трябва да продължат с настоящата си схема на прилагане.
При пациенти с резистентно на лечение голямо депресивно разстройство, които пропуснат сесия(и) на лечение по време на поддържащата фаза, и според клиничната преценка симптомите на депресия се влошават обмислете връщане към предишната схема на прилагане (вижте Таблици 1 и 2).
Специални популации
Старческа възраст (65 и повече години)
При пациентите в старческа възраст началната доза на Spravato за резистентно на лечение голямо депресивно разстройство е 28 mg ескетамин (ден 1, начална доза, вижте Таблица 2
по-горе). Последващите дози трябва да се повишават до 56 mg или 84 mg, на стъпки от 28 mg, въз основа на ефикасността и поносимостта.
Spravato не е проучен при пациенти в старческа възраст за остро краткосрочно лечение на спешно психиатрично състояние поради голямо депресивно разстройство.
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека (клас A по Child Pugh) или умерена (клас В по Child Pugh) степен на чернодробно увреждане. Максималната доза 84 mg обаче трябва да се използва внимателно при пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане.
Spravato не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). Употреба в тази популация не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека до тежка степен на бъбречно увреждане. Пациенти на диализа не са проучвани.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Spravato при педиатрични пациенти на възраст 17 години и по-малки не са установени. Няма съответна употреба на Spravato при деца под 7-годишна възраст.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт е само за назално приложение. Устройството със спрей за нос е за еднократна употреба и доставя общо 28 mg ескетамин с две впръсквания (по едно впръскване на ноздра). За да се предотврати загуба на лекарствен продукт, устройството не трябва да се задейства преди употреба. То е предназначено за приложение от пациента под наблюдение на медицински специалист, като се използват 1 устройство (за доза 28 mg), 2 устройства (за доза 56 mg) или 3 устройства (за доза 84 mg) с 5-минутна пауза между употребата на всяко устройство.
Кихане след приложение
Ако пациентът кихне непосредствено след приложението, не трябва да се използва друго неизползвано устройство.
Приложение в една и съща ноздра на 2 последователни впръсквания
При приложение в една и съща ноздра не трябва да се използва друго неизползвано устройство.
Преустановяването на лечението не налага постепенно намаляване на дозата; въз основа на данни от клиничните изпитвания рискът от симптоми на отнемане е нисък.
-
Свръхчувствителност към активното вещество кетамин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Пациенти, при които повишението на кръвното налягане или на вътречерепното налягане представлява сериозен риск (вж. точка 4.8):
-
Пациенти с аневризмално съдово заболяване (включително вътречерепно, на торакалната или абдоминалната аорта или на периферните артерии).
-
Пациенти с анамнеза за вътремозъчен кръвоизлив.
-
Наскоро претърпян (в рамките на 6 седмици) сърдечносъдов инцидент, включително миокарден инфаркт (МИ).
-
Самоубийство/суицидни мисли или клинично влошаване
Ефективността на ескетамин за предотвратяване на самоубийство или за намаляване на суицидни мисли или поведение не е доказана (вж. точка 5.1). При клинични показания употребата на ескетамин не изключва необходимостта от хоспитализация, дори ако пациентите се подобрят след начална доза ескетамин.
Лечението трябва да се съпровожда от внимателно наблюдение на пациентите и по-специално на пациентите с висок риск, особено в ранните етапи на лечение и след промени на дозата.
Пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да са уведомени за необходимостта да се следи за евентуално клинично влошаване, суицидно поведение или мисли и необичайни промени в поведението и да се търси незабавно медицинска помощ при наличие на тези симптоми.
Депресията е свързана с повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и самоубийство (събития, свързани със самоубийство). Този риск продължава до настъпване на значителна ремисия, поради това пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно. Клиничният опит показва, че рискът от самоубийство може да се повиши в ранните етапи на възстановяване.
Известно е, че пациентите с анамнеза за събития, свързани със самоубийство, или показващи преди започване на лечението суицидни мисли в значителна степен, са изложени на по-голям
риск от суицидни мисли или опити за самоубийство и трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на лечение.
Невропсихични и моторни увреждания
Съобщава се, че ескетамин предизвиква сънливост, седация, симптоми на дисоциативно разстройство, перцептивни разстройства, замайване, вертиго и тревожност по време на клиничните изпитвания (вж. точка 4.8). Тези ефекти може да влошат вниманието, преценката, мисленето, бързината на реакциите и моторните умения. При всяка сесия на лечение пациентите трябва да бъдат под наблюдение на медицински специалист, за да се прецени кога състоянието на пациента да се счита за стабилно въз основа на клинична преценка (вж.
точка 4.7). Респираторна депресия
Респираторна депресия може да възникне при високи дози след бързо интравенозно инжектиране на ескетамин или кетамин, използвани за анестезия. Съобщават се редки случаи на дълбока седация. Съпътстващата употреба на ескетамин с депресанти на ЦНС може да повиши риска от седация (вж. точка 4.5). По време на постмаркетинговата употреба са наблюдавани редки случаи на респираторна депресия. Повечето от тези случаи се съобщават при съпътстващо приложение с депресанти на ЦНС и/или при пациенти със съпътстващи заболявания като затлъстяване, тревожност, сърдечносъдови и респираторни заболявания. Тези събития са преходни и отзвучават след вербално/тактилно стимулиране или допълнителен кислород. Необходимо е внимателно наблюдение за седация и респираторна депресия.
Ефект върху кръвното налягане
Ескетамин може да предизвика преходно повишение на систоличното и/или диастоличното артериално налягане, като максимумът се наблюдава приблизително 40 минути след приложение на лекарствения продукт с продължителност от приблизително 1-2 часа (вж. точка 4.8). След всяка сесия на лечение може да настъпи значително повишаване на кръвното налягане. Ескетамин е противопоказан при пациенти, за които повишаването на кръвното налягане или на вътречерепното налягане представлява сериозен риск (вж. точка 4.3). Преди предписване на ескетамин пациентите с други сърдечносъдови и мозъчносъдови заболявания
трябва да бъдат оценени внимателно, за да се определи дали потенциалните ползи от ескетамин надхвърлят рисковете.
При пациенти, чието артериално налягане преди приложение на дозата се оценява като повишено (като общи насоки: > 140/90 mmHg при пациенти на възраст < 65 години и
> 150/90 mmHg при пациенти на възраст ≥ 65 години), е уместно да се коригира начина на живот и/или да се понижи кръвното налягане с медикаментозни терапии преди започване на лечение с ескетамин. Ако кръвното налягане е повишено преди приложение на ескетамин, при решение за забавяне на терапията с ескетамин трябва да се вземе предвид съотношението на ползата и риска при отделните пациенти.
Кръвното налягане трябва да се проследява след приложение на дозата. Кръвното налягане трябва да се измери около 40 минути след приложението и впоследствие според клиничната необходимост, до понижаване на стойностите. Ако кръвното налягане се задържи повишено за продължителен период от време, трябва незабавно да се потърси помощ от специалисти с опит в овладяването на кръвното налягане. Пациентите, които получат симптоми на хипертонична криза, трябва незабавно да се насочат към спешна помощ.
Пациенти с клинично значими или нестабилни сърдечносъдови или дихателни заболявания
При пациенти с клинично значими или нестабилни сърдечносъдови или дихателни заболявания започнете лечение с ескетамин само ако ползата надхвърля риска. При тези пациенти ескетамин трябва да се прилага в условия, където има на разположение подходящо оборудване
за ресусцитация и медицински специалисти, обучени да провеждат кардиопулмонална ресусцитация. Примерите за заболявания, които трябва да се имат предвид, включват, но не се ограничават до:
-
значителна белодробна недостатъчност, включително ХОББ;
-
сънна апнея с болестно затлъстяване (ИТМ ≥ 35);
-
пациенти с неконтролирана бради- или тахиаритмия, водещи до хемодинамична нестабилност;
-
пациенти с анамнеза за МИ. Тези пациенти трябва да бъдат клинично стабилни и без сърдечни симптоми преди приложение;
-
хемодинамично значимо клапно сърдечно заболяване или сърдечна недостатъчност (клас III-IV по NYHA).
Лекарствена злоупотреба, зависимост, отнемане
Хора с анамнеза за лекарствена злоупотреба или зависимост може да бъдат изложени на по-голям риск от злоупотреба и неправилна употреба на ескетамин. Преди да се пpедпише
ескетамин, трябва да се оцени риска за всеки пациент от злоупотреба или неправилна употреба и пациентите, получаващи ескетамин, трябва да бъдат проследявани за развитие на тези поведения или състояния, включително поведение по време на терапията, свързано с търсене на лекарството.
При продължителна употреба на кетамин се съобщава за зависимост и толерантност. При хора, които са зависими от кетамин, се съобщава за симптоми на отнемане като силно желание, тревожност, треперене, изпотяване и сърцебиене при преустановяването му.
Кетамин, рацемичната смес на аркетамин и ескетамин, е лекарствен продукт, за който има съобщения за злоупотреба. Потенциалът за злоупотреба, неправилна употреба и присвояване на ескетамин е сведен до минимум, тъй като приложението се извършва под прякото наблюдение на медицински специалист. Spravato съдържа ескетамин и може да бъде обект на злоупотреба и присвояване.
Други популации в риск
Spravato трябва да се използва внимателно при пациенти с изброените по-долу заболявания. Тези пациенти трябва внимателно да се оценяват, преди да се предпише Spravato, а лечение трябва да се започне, само ако ползата надхвърля риска:
-
Наличие или анамнеза за психоза;
-
Наличие или анамнеза за мания или биполярно разстройство;
-
Хипертиреоидизъм, който не е достатъчно лекуван;
-
Анамнеза за мозъчно увреждане, хипертонична енцефалопатия, интратекална терапия с вентрикуларни шънтове или всяко друго заболяване, свързано с повишено вътречерепно налягане.
Старческа възраст (65 и повече години)
Пациентите в старческа възраст, лекувани със Spravato, са изложени на по-голям риск от падане, след като бъдат мобилизирани, поради което тези пациенти трябва да се проследяват внимателно.
Тежко чернодробно увреждане
Поради очаквано увеличение на екпозицията и липса на клиничен опит Spravato не се препоръчва при пациенти с чернодробно увреждане клас C по Child-Pugh (тежко).
Съобщава се за хепатотоксичност при хронична употреба на кетамин, поради това потенциалът за такава реакция при продължителна употреба на Spravato не може да се изключи. При
дългосрочно клинично изпитване с пациенти, лекувани със средна обща продължителност на експозицията 42,9 месеца (до 79 месеца), не се наблюдават данни за хепатотоксичност.
Симптоми на пикочните пътища
При употреба на Spravato се съобщава за симптоми на пикочните пътища и пикочния мехур (вж. точка 4.8). Препоръчва се пациентите да се следят за симптоми от страна на пикочните пътища и пикочния мехур в хода на лечението и да се насочат към подходящ медицински специалист, ако симптомите персистират.
Съпътстващата употреба на Spravato с депресанти на ЦНС (напр. бензодиазепини, опиоиди, алкохол) може да повиши седацията и поради това пациентите трябва да се наблюдават внимателно.
Кръвното налягане трябва да се наблюдава внимателно, когато Spravato се използва съпътстващо с психостимуланти (напр. амфетамини, метилфенидат, модафинил, армодафинил) или други лекарствени продукти, които могат да повишат кръвното налягане (напр. ксантинови производни, ергометрин, тироидни хормони, вазопресин или МАО инхибитори, като напр. транилципромин, селегилин, фенелзин).
Жени с детероден потенциал
Spravato не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Бременност
Липсват или има ограничени данни за употребата на ескетамин при бременни жени. Проучванията при животни показват, че кетамин, рацемична смес на аркетамин и ескетамин, индуцира невротоксичност в развиващите се фетуси (вж. точка 5.3). Подобен риск с ескетамин не може да се изключи.
Ако някоя жена забременее, докато се лекува със Spravato, лечението трябва да се преустанови и пациентката трябва възможно най-бързо да се уведоми за потенциалния риск за плода и клиничните/терапевтичните възможности.
Кърмене
Не е известно дали ескетамин се екскретира в кърмата. Данните при животни показват екскреция на ескетамин в млякото. Не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията със Spravato, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Проучванията при животни показват, че фертилитетът и репродуктивните възможности не се повлияват неблагоприятно от ескетамин.
Spravato повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. В клиничните проучвания се съобщава, че Spravato предизвиква сънливост, седация, симптоми на
дисоциативно разстройство, перцептивни разстройства, замайване, вертиго и тревожност (вж. точка 4.8). Преди приложение на Spravato пациентите трябва да се инструктират да не се захващат с потенциално опасни дейности, изискващи пълна психическа концентрация и моторна координация, като напр. шофиране на превозно средство или работа с машини, до следващия ден след отморяващ сън (вж. точка 4.4).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти, лекувани със Spravato, са замайване (31%), дисоциативно разстройство (27%), гадене (27%), главоболие (23%), сънливост (18%),
дисгеузия (18%), вертиго (16%), хипоестезия (11%), повръщане (11%) и повишено кръвно
налягане (10%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, съобщени при ескетамин, са изброени в Таблица 3. В рамките на определените системо-органни класове нежеланите реакции са изброени по честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Таблица 3: Списък на нежеланите реакции | ||||
| Системо-органен клас | Нежелана лекарствена реакция | |||
| Честота | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | |
| Психични нарушения | дисоциативно разстройство | тревожност,еуфори чно настроение, объркване, дереализация, раздразнителност, халюцинация, включително зрителна халюцинация, ажитация, илюзии, паническа атака,променено усещане за време | психомоторно забавяне, емоционален дистрес, дисфория | |
| Нарушения на нервната система | замайване, главоболие, сънливост, дисгеузия, хипоестезия | парестезия, седация, тремор, умствено увреждане, летаргия, дизартрия, нарушение навниманието | нистагъм, психомоторна хиперактивност | припадък |
| Нарушения на очите | замъглено зрение | |||
| Нарушения наухото и лабиринта | вертиго | тинитус, хиперакузис | ||
| Сърдечни нарушения | тахикардия | брадикардия | ||
| Съдови нарушения | хипертония | хипотония | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | назален дискомфорт, дразнене в гърлото, орофарингеална болка, назална сухота включително образуване на назални крусти,назален сърбеж | респираторна депресия | ||
| Стомашно-чревн и нарушения | гадене, повръщане | орална хипоестезия,сухота в устата | хиперсекреция на слюнка | |
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | хиперхидроза | студена пот | ||
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | полакиурия, дизурия, спешнипозиви за уриниране | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | необичайно усещане, усещане за опиянение, астения, плач, усещане за промяна на телеснататемпература | нарушение на походката | ||
| Изследвания | повишеноартериално налягане |
Дългосрочна безопасност
Дългосрочната безопасност е оценена в многоцентрово, отворено продължение на проучване фаза 3 (TRD3008) при 1 148 възрастни пациенти с резистентно на лечение голямо депресивно разстройство, което представлява 3 777 пациентогодини експозиция. Пациентите са лекувани с ескетамин със средна обща продължителност на експозицията 42,9 месеца (до 79 месеца), като 63% и 28% от пациентите са получавали лечение съответно поне 3 години и 5 години.
Профилът на безопасност на ескетамин е в съответствие с известния профил на безопасност, наблюдаван в основните клинични проучвания. Не са открити нови съображения, свързани с безопасността.
Описание на избрани нежелани реакции
Дисоциативно разстройство
Дисоциативно разстройство (27%) е един от най-честите психични ефекти на ескетамин. Други свързани термини са дереализация (2,2%), деперсонализация (2,2%), илюзии (1,3%) и изкривяване на времето (1,2%). Тези нежелани реакции се съобщават като преходни и самоограничаващи се и възникват в деня на приложение. В проучванията тежко дисоциативно разстройство се съобщава с честота под 4%. Обикновено симптомите на дисоциативно разстройство отзвучават около 1,5 часа след приложението, като има тенденция тежестта да намалява с времето при многократни лечения.
Седация/сънливост/респираторна депресия
В клиничните изпитвания нежеланите реакции на седация (9,3%) и сънливост (18,2%) са предимно леки или умерени по тежест, възникват в деня на прилагането и отзвучават спонтанно в същия ден. Обикновено седативните ефекти отзвучават около 1,5 часа след приложението. Честотата на сънливост е относително постоянна във времето при поддържащо лечение. В случаите на седация не са наблюдавани симптоми на респираторен дистрес и хемодинамичните показатели (включително жизнени показатели и кислородно насищане) остават в рамките на нормата. По време на постмаркетинговата употреба са наблюдавани редки случаи на респираторна депресия (вж. точка 4.4).
Промени в кръвното налягане
При пациентите, получаващи Spravato плюс перорални антидепресанти в клиничните изпитвания за резистентно на лечение голямо депресивно разстройство, повишението на систоличното и диастоличното кръвно налягане (СКН и ДКН) във времето е около 7 до
9 mmHg за СКН и 4 до 6 mmHg за ДКН 40 минути след приложението и 2 до 5 mmHg за СКН и 1 до 3 mmHg за ДКН 1,5 часа след приложението (вж. точка 4.4). Честотата на подчертано абнормни повишения на кръвното налягане на СКН (≥40 mmHg повишение) варира от 8% (<65 години) до 17% (≥65 години), а на ДКН (≥25 mmHg повишение) варира от 13% (<65 години) до 14% (≥65 години) при пациентите, получаващи ескетамин плюс перорален антидепресант.
Честотата на възникване на повишено СКН (≥ 180 mmHg) е 3%, а на ДКН (≥ 110 mmHg) е 4%.
Когнитивни нарушения и нарушения на паметта
Съобщава се за когнитивно увреждане и увреждане на паметта при продължителна употреба на кетамин или при лекарствена злоупотреба. Тези ефекти не се увеличават с времето и са обратими след преустановяване на кетамин. При дългосрочните клинични изпитвания, включително клинично изпитване при пациенти, лекувани със средна обща продължителност на експозицията 42,9 месеца (до 79 месеца), ефектът на ескетамин спрей за нос върху когнитивната функция е оценяван във времето и функцията остава стабилна.
Симптоми от страна на пикочните пътища
Случаи на интерстициален цистит се съобщават при ежедневна и продължителна употреба на кетамин във високи дози. В клиничните проучвания с ескетамин не са наблюдавани случаи на интерстициален цистит, обаче е наблюдавана по-висока честота на симптоми от страна на долните пикочни пътища (полакиурия, дизурия, спешни позиви за уриниране, никтурия и цистит) при пациентите, лекувани с ескетамин, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо. При дългосрочно клинично изпитване при пациенти, лекувани със средна обща продължителност на експозицията 42,9 месеца (до 79 месеца), не се наблюдават случаи на интерстициален цистит.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Потенциалът за предозиране на Spravato от пациента е сведена до минимум поради дизайна на продукта и тъй като приложението се извършва под наблюдение на медицински специалист (вж. точка 4.2).
Симптоми
Максималната единична доза на ескетамин спрей за нос, изпитвана при здрави доброволци, която не показва данни за токсичност и/или нежелани клинични резултати, е 112 mg. В сравнение с препоръчителната доза обаче дозата 112 mg ескетамин спрей за нос е свързана с
по-висока честота на нежелани реакции, включително замайване, хиперхидроза, сънливост, хипоестезия, необичайно усещане, гадене и повръщане.
Въз основа на опита с кетамин, прилаган в доза 25 пъти по-висока от обичайната анестетична доза, очакват се животозастрашаващи симптоми. Клиничните симптоми се описват като конвулсии, сърдечни аритмии и респираторен арест. Малко вероятно е приложението на сравнима супратерапевтична доза ескетамин по интраназален път.
Лечение
Няма специфичен антидот при предозиране на ескетамин. В случай на предозиране трябва да се има предвид възможността за множество лекарствени продукти. Лечението на предозирането на Spravato трябва да се състои от лечение на клиничните симптоми и съответно наблюдение.
Внимателното наблюдение и проследяване трябва да продължи до възстановяването на пациента.
Фармакологични свойства - Spravato 28 mg
Фармакотерапевтична група: Психоаналептици; Други антидепресанти, ATC код: N06AX27. Механизъм на действие
Ескетамин е S-енантиомерът на рацемичния кетамин. Той е неселективен, неконкурентен антагонист на N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептора, йонотропен глутаматен рецептор. Посредством антагонизъм на NMDA рецептора ескетамин предизвиква преходно повишение на освобождаването на глутамат, което води до повишение на стимулирането на рецептора на
α-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовата киселина (AMPAR) и до последващо повишаване на невротропното сигнализиране, което може да допринесе за възстановяване на синаптичната функция в мозъчните региони, участващи в регулирането на настроението и емоционалното поведение. Възстановяването на допаминергичната невротрансмисия в мозъчните региони, участващи във възнаграждението и мотивацията, и пониженото стимулиране на мозъчните региони, свързани с анхедония, може да допринася за бързия отговор.
Фармакодинамични ефекти
Потенциал за злоупотреба
В едно проучване на потенциала за злоупотреба, проведено при потребители на множество рекреационни лекарства (n=41), еднократни дози ескетамин спрей за нос (84 mg и 112 mg) и лекарството за положителна контрола - интравенозен кетамин (инфузия на 0,5 mg/kg в продължение на 40 минути) водят до значимо по-големи скорове отколкото плацебо за субективно класиране на “харесване на лекарството” и за други измервания на субективните лекарствени ефекти.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на ескетамин спрей за нос са изследвани в пет клинични проучвания фаза 3 (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004 и TRD3005) при възрастни пациенти (18 до 86 години) с резистентна на лечение депресия (РЛД), които отговарят на DSM-5 критерии за голямо депресивно разстройство и не са се повлияли от най-малко две лечения с перорални антидепресанти (АД) с адекватна дозировка и продължителност при настоящия голям депресивен епизод. Включени са 1 833 възрастни пациенти, от които
-
601 пациенти са с експозиция на ескетамин. Допълнително са рандомизирани 202 пациенти (122 пациенти получават ескетамин) в проучване фаза 2 TRD2005 в Япония, 252 пациенти са
рандомизирани (126 пациенти получават ескетамин) в проучване фаза 3 TRD3006 предимно в Китай, а 676 пациенти са рандомизирани (334 пациенти получават ескетамин) в проучване фаза 3 TRD3013.
Ефикасността и безопасността на ескетамин спрей за нос са изследвани в две клинични проучвания фаза 3 при възрастни пациенти (18 до 64 години) с умерено тежко до тежко ГДР (общ скор по скалата за оценка на депресия на Montgomery-Asberg, MADRS >28), които са имали утвърдителни отговори на въпроси В3 по време на Международно мини- невропсихиатрично интервю (Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI) („Мисли [дори за миг] за нараняване или самонараняване: поне с известно намерение или съзнание, че може да умрете в резултат на това; или мисли за самоубийство“) и В10 („Намерение за действия според мислите за самоубийство през последните 24 часа?“). Включени са 456 възрастни пациенти, от които 227 пациенти са с експозиция на Spravato.
Резистентна на лечение депресия – краткосрочни проучвания
Ескетамин е оценяван в три краткосрочни (4-седмични) рандомизирани, двойнослепи, контролирани с активно вещество проучвания фаза 3 при пациенти с РЛД. Проучванията TRANSFORM-1 (TRD3001) и TRANSFORM-2 (TRD3002) са проведени при възрастни (18 до
< 65 години), а Проучване TRANSFORM-3 (TRD3005) е проведено при възрастни ≥ 65 години. Пациентите в TRD3001 и TRD3002 започват лечение с ескетамин 56 mg плюс новозапочнато ежедневно лечение с перорален АД или новозапочнато ежедневно лечение с перорален АД плюс плацебо спрей за нос в ден 1. След това дозата на ескетамин се поддържа на 56 mg или се титрира до 84 mg или съответно плацебо спрей за нос, прилагана два пъти седмично по време на 4-седмичната двойносляпа индукционна фаза. Дозите на ескетамин от 56 mg или 84 mg са фиксирани в Проучване TRD3001 и гъвкави в Проучване TRD3002. В Проучване TRD3005 пациентите (≥ 65 години) започват лечение с ескетамин 28 mg плюс новозапочнато ежедневно лечение с перорален АД или новозапочнато ежедневно лечение с перорален АД плюс плацебо спрей за нос (ден 1). Дозите на ескетамин се титрират до 56 mg или 84 mg или съответно плацебо спрей за нос, прилагани два пъти седмично по време на 4-седмична двойносляпа индукционна фаза. В проучванията с гъвкаво прилагане TRD3002 и TRD3005 възходящото титриране (постепенно повишаване) на дозата на ескетамин се основава на клиничната преценка, като низходящото титриране (постепенно намаляване) на дозата може да се основава на поносимостта. Във всички проучвания новозапочнатото открито лечение с перорален АД (SNRI: дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин) се започва в ден 1. Изборът на новозапочнатия перорален АД се определя от изследователя въз основа на анамнезата за предишно лечение на пациента. Във всички краткосрочни проучвания първичната крайна точка за ефикасност е промяна на общия скор MADRS от изходното ниво до ден 28.
Изходните демографски данни и характеристики на заболяването на пациентите в TRD3002, TRD3001 и TRD3005 са представени в Таблица 4.
Таблица 4: Изходни демографски характеристики в TRD3002, TRD3001 и TRD3005 (цялата анализирана група)Проучване TRD3002 (N=223) Проучване TRD3001 (N=342) Проучване TRD3005 (N=137) Възраст, години Медиана (Граници) 47,0 (19; 64) 47,0 (18; 64) 69,0 (65; 86) Пол, n (%) Мъже 85 (38,1%) 101 (29,5%) 52 (38,0%) Жени 138 (61,9%) 241 (70,5%) 85 (62,0%) Раса, n (%) Бели 208 (93,3%) 262 (76,6%) 130 (94.9%) Чернокожи или афроамериканци 11 (4,9%) 19 (5,6%) -- Предишни перорални антидепресанти без повлияване (т.e. неуспешни антидепресанти) Брой на специфичните антидепресанти, n (%) 2 136 (61,0%) 167 (48,8%) 68 (49,6%) 3 или повече 82 (36,8%) 167 (48,8%) 58 (42,3%) Ново лечение с перорален антидепресант, започнато при рандомизирането, n (%) SNRI 152 (68,2%) 196 (57,3%) 61 (44,5%) SSRI 71 (31,8%) 146 (42,7%) 76 (55,5%) Отпаднали от проучването (по всякаква причина), n/N(%) 30/227 (13,2%) 31/346 (9,0%) 16/138 (11,6%) В проучването TRD3002 с гъвкава доза 67% от пациентите, рандомизирани за получаване на ескетамин, са на 84 mg в ден 28. В проучване TRD3002 ескетамин плюс новозапочнат перорален АД показват клинично и статистически значимо превъзходство в сравнение с новозапочнатия перорален АД (SNRI: дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин) плюс плацебо спрей за нос (Таблица 5), като намаляване на симптомите е наблюдавано още на 24 часа след приложението.
В проучване TRD3001, в края на 4-седмичната индукционна фаза се наблюдава клинично значим ефект от лечението по отношение на промяна на общите скорове MADRS от изходното ниво, който е в полза на ескетамин плюс новозапочнатия перорален АД в сравнение с новозапочнатия перорален АД (SNRI: дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин) плюс плацебо спрей за нос (Таблица 5). В Проучване TRD3001 ефектът от лечението в групата с ескетамин 84 mg плюс перорален АД в сравнение с перорален АД плюс плацебо не е статистически значим.
В проучване TRD3005 64% от пациентите, рандомизирани за получаване на ескетамин, са на 84 mg, 25% на 56 mg и 10% на 28 mg в ден 28. В проучване TRD3005 се наблюдава клинично, но не и статистически значим ефект от лечението по отношение на промяна на общите скорове MADRS от изходно ниво в края на 4-седмичната индукционна фаза, който е в полза на ескетамин плюс новозапочнатия перорален АД в сравнение с новозапочнатия перорален АД (SNRI: дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин) плюс плацебо спрей за нос (Таблица 5). Анализите по подгрупи показват ограничена ефикасност в популацията над 75 години.
Таблица 5: Основни резултати за ефикасност по отношение на промяна на общия скор MADRS в 4-седмичните клинични изпитвания (ANCOVA BOCF*)Проучване№ Група на лечение§ Брой пациенти Среден изходен скор (SD) LS средна промяна от изходното ниво до краяна седмица 4 (SE) LS средна разлика (95% CI)† TRD3001 Spravato56 mg + перорален АД 115 37,4 (4,8) -18,9 (1,3) -4,3(-7,8, -0,8)# Spravato84 mg + перорален АД 114 37,8 (5,6) -16,2 (1,3) -1,2(-4,7, 2,3)# Перорален АД + плацебо спрей за нос 113 37,5 (6,2) -14,7 (1,3) TRD3002 Spravato (56 mg или 84 mg) + перораленАД 114 37,0 (5,7) -17,7 (1,3) -3,5(-6,7, -0,3)‡ Перорален АД + плацебо спрей за нос 109 37,3 (5,7) -14,3 (1,3) TRD3005(≥ 65 години) Spravato (28 mg,56 mg или84 mg) + перорален АД 72 35,5 (5,9) -10,1 (1,7) -2,9(-6,5, 0,6)# ПерораленАД + плацебо спрей за нос 65 34,8 (6,4) -6,8 (1,7) SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; LS Средна = средна стойност на най-малките квадрати; CI = доверителен интервал; АД = антидепресант
* Анализ с ANCOVA при използване на екстраполация въз основа на изходното наблюдение, което означава, че за пациент, преустановил лечението, се приема, че депресията се връща към изходното ниво (т.e. нивото на депресия е същото като преди началото на лечението)
§ Назално приложени ескетамин или плацебо; перорален АД = новозапочнат АД (SNRI: дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин)
† Разлика (Spravato + перорален АД минус Перорален АД + плацебо спрей за нос) в средната стойност на най-малките квадрати за промяна от изходното ниво
‡ Група на лечение, която е статистически значимо по-ефективна от Перорален АД + плацебо спрей за нос
# Медиана на обективна оценка (т.e. претеглена комбинация на средните стойности на LS на разликата от Перорален АД + плацебо спрей за нос) и 95% гъвкав доверителен интервал
Отговор и честота на ремисия
Отговорът е дефиниран като ≥ 50% намаление на общия скор MADRS спрямо изходното ниво на индукционната фаза. Въз основа на намалението на общия скор MADRS спрямо изходното ниво процентът на пациентите в Проучвания TRD3001, TRD3002 и TRD3005, които се повлияват от лечение с ескетамин плюс перорален АД, е по-голям в сравнение с перорален АД плюс плацебо спрей за нос през цялата 4-седмична двойно-сляпа индукционна фаза
(Таблица 6).
Ремисията е дефинирана като общ скор MADRS ≤ 12. Във всичките три проучвания по-голям процент пациенти, лекувани с ескетамин плюс перорален АД, са в ремисия в края на
4-седмичната двойносляпа индукционна фаза в сравнение с перорален АД плюс плацебо спрей за нос (Таблица 6).
Таблица 6: Отговор и честота на ремисия в 4-седмичните клинични изпитвания въз основа на данните от BOCF*Проучван е № Група на лечение§ Брой на пациенти (%) Честота на отговор† Честота на ремисия‡ 24 часа Седмиц а 1 Седмиц а 2 Седмиц а 3 Седмиц а 4 Седмица 4 TRD3001 Spravato56 mg + пер орален АД 20(17,4%) 21(18,3%) 29(25,2%) 52(45,2%) 61(53,0%) 40(34,8%) Spravato84 mg + пер орален АД 17(14,9%)# 16(14,0%) 25(21,9%) 33(28,9%) 52(45,6%) 38(33,3%) Перорален АД +плацебоспрей за нос 8(7,1%) 5(4,4%) 15(13,3%) 25(22,1%) 42(37,2%) 33(29,2%) TRD3002 Spravato 56 mg или84 mg +перорален АД 18(15,8%) 15(13,2%) 29(25,4%) 54(47,4%) 70(61,4%) 53(46,5%) Перорален АД +плацебо спрей за нос 11(10,1%) 13(11,9%) 23(21,1%) 35(32,1%) 52(47,7%) 31(28,4%) TRD3005(≥ 65 годин и) Spravato 28 mg,56 mg или84 mg + перораленАД NA 4(5,6%) 4(5,6%) 9(12,5%) 17(23,6%) 11(15,3%) Перорален АД +плацебо спрей за нос NA 3(4,6%) 8(12,3%) 8(12,3%) 8(12,3%) 4(6,2%) АД = антидепресант; NA = липсва
* Екстраполация въз основа на изходното наблюдение, което означава, че за пациент, преустановил лечението, се приема, че депресията се връща към изходното ниво (т.e. нивото на депресия е същото като преди началото на лечението).
§ Назално приложени Spravato или плацебо; перорален АД = новозапочнат АД (SNRI: дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин)
† Отговорът е дефиниран като ≥ 50% намаление на общия скор MADRS спрямо изходното ниво
‡ Ремисия е дефинирана като общ скор MADRS ≤ 12
# Първата доза е Spravato 56 mg + перорален АД
Резистентна на лечение депресия – дългосрочни проучвания
Проучване за превенция на рецидив
Поддържането на ефикасността на антидепресанта се демонстрира в едно клинично изпитване за превенция на рецидив. Проучване SUSTAIN-1 (TRD3003) е дългосрочно рандомизирано, двойносляпо, контролирано с активно вещество, многоцентрово проучване с паралелни групи за превенция на рецидив. Измерител за първичния резултат при оценката на превенцията на депресивен рецидив е времето до поява на рецидив. Като цяло са включени общо 705 пациенти; 437 са включени директно; 150 са прехвърлени от TRD3001 и 118 са прехвърлени от TRD3002. На директно включените пациенти е приложен ескетамин (56 mg или 84 mg два пъти седмично) плюс перорален АД в 4-седмична открита индукционна фаза. В края на откритата индукционна фаза 52% от пациентите са в ремисия (общ скор MADRS ≤ 12) и 66% от пациентите са се повлияли от лечението (≥ 50% подобрение на общия скор MADRS). Пациентите, които са се повлияли от лечението (455), продължават да получават лечение с ескетамин плюс перорален АД в 12-седмична оптимизационна фаза. След индукционната фаза пациентите получават ескетамин веднъж седмично в продължение на 4 седмици, като започват от седмица 8, алгоритъм (въз основа на MADRS) е използван за определяне на честотата на прилагане; при пациентите в ремисия (т.e. общ скор MADRS ≤ 12) лекарството се прилага през седмица, но, ако общият скор MADRS се повиши до > 12, тогава честотата се повишава до веднъж седмично през следващите 4 седмици с цел поддържане на пациента на най-ниската честота на прилагане, с която се поддържа отговор/ремисия. В края на 16-седмичен период на лечение пациентите в стабилна ремисия (n=176) или със стабилен отговор (n=121) са рандомизирани да продължат с ескетамин или да спрат ескетамин и да преминат към плацебо спрей за нос. Стабилната ремисия е дефинирана като общ скор MADRS ≤ 12 в най-малко 3 от последните 4 седмици на оптимизационната фаза, а стабилният отговор е дефиниран като ≥ 50% намаление на общия скор MADRS спрямо изходното ниво за последните 2 седмици на оптимизационната фаза, без пациентите да са в стабилна ремисия.
Стабилна ремисия
При пациентите в стабилна ремисия, които продължават лечението с ескетамин плюс перорален АД, времето до рецидив на депресивните симптоми е статистически значимо по-продължително, отколкото при пациентите на новозапочнат перорален АД (SNRI:
дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин) плюс плацебо спрей за нос (Фигура 1). Рецидивът е дефиниран като общ скор MADRS ≥ 22 за
-
последователни седмици, хоспитализация поради влошаване на депресията или някакво друго събитие от клинично значение, показателно за рецидив. Медианата на времето до поява на рецидив в групата с новозапочнат перорален АД (SNRI: дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин) плюс плацебо спрей за нос е 273 дни, докато медианата не може да се изчисли при ескетамин плюс перорален АД, тъй като тази група никога не достига 50% честота на рецидив.
При пациентите в стабилна ремисия честотата на рецидив въз основа на изчисленията по Kaplan-Meier по време на 12- и 24-седмичния двойносляп период на проследяване е съответно 13% и 32% за ескетамин и 37% и 46% за плацебо спрей за нос.
Стабилен отговор
Резултатите за ефикасност съответстват също и при пациентите със стабилен отговор, които продължават лечението с ескетамин плюс перорален АД; пациентите имат статистически значимо по-продължително време до рецидив на депресивните симптоми, отколкото пациентите на новозапочнат перорален АД (SNRI: дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин) плюс плацебо спрей за нос (Фигура 2).
Медианата на времето до рецидив в групата с новозапочнат перорален АД (SNRI: дулоксетин, венлафаксин с удължено освобождаване; SSRI: есциталопрам, сертралин) плюс плацебо спрей за нос (88 дни) е по-кратка в сравнение с групата с ескетамин плюс перорален АД (635 дни).
Фигура 2: Време до поява на рецидив при пациенти със стабилен отговор в проучване TRD3003 (цялата анализирана група)При пациентите със стабилен отговор честотата на рецидив, основаваща се на изчисленията на Kaplan-Meier по време на 12- и 24-седмичния двойносляп период на проследяване, е съответно 21% и 21% за ескетамин и 47% и 56% за плацебо спрей за нос.
Включването в TRD3003 е колебливо в продължение на приблизително 2 години. Поддържащата фаза е с варираща продължителност и продължава докато отделният пациент получи рецидив на депресивните симптоми, или преустанови участието си поради някаква друга причина, или проучването завърши поради дстигане на необходимия брой на събития на рецидив. Броят на експозициите се влияе от спирането на проучването при достигане на предварително уточнения брой рецидиви въз основа на междинния анализ. След начално
16-седмично лечение с ескетамин плюс перорален АД медианата на продължителността на експозицията на ескетамин в поддържащата фаза е 4,2 месеца (граници: 1 ден до 21,2 месеца) при пациентите, лекувани с ескетамин (стабилна ремисия и стабилен отговор). В това проучване 31,6% от пациентите получават ескетамин повече от 6 месеца и 7,9% от пациентите получават ескетамин в продължение на повече от 1 година в поддържащата фаза.
Честота на прилагане
Честотата на прилагане, използвана през по-голямата част от времето в поддържащата фаза, е показана в Таблица 7. 60% от пациентите, рандомизирани на Spravato, получават 84 mg, а 40% получават доза 56 mg.
Таблица 7: Честота на прилагане, използвана през по-голямата част от времето; поддържаща фаза (Проучване TRD3003)| Стабилна ремисия | Стабилни респондери | |||
| Spravato + Перорален АД(N=90) | Перорален АД +Плацебоспрей за нос (N=86) | Spravato + Перорален АД(N=62) | Перорален АД +Плацебоспрей за нос (N=59) | |
| Най-използваната честота на прилагане | ||||
| Веднъж седмично | 21 (23,3%) | 27 (31,4%) | 34 (54,8%) | 36 (61,0%) |
| През седмица | 62 (68,9%) | 48 (55,8%) | 21 (33,9%) | 19 (32,2%) |
| Веднъж седмично или през седмица | 7 (7,8%) | 11 (12,8%) | 7 (11,3%) | 4 (6,8%) |
Проучване TRD3013 (ESCAPE-TRD)
Ефикасността на Spravato е оценена в дългосрочно рандомизирано, открито, заслепено за оценителите, активно контролирано проучване (TRD3013), в което ескетамин е сравнен с кветиапин с удължено освобождаване (XR) при 676 възрастни пациенти (18-74 години) с РЛД, които продължават да приемат настоящия си перорален АД (SSRI или SNRI). Пациентите получават лечение с гъвкаво дозиран ескетамин (28, 56 или 84 mg) или кветиапин XR в съответствие с препоръките за прилагане, съдържащи се в КХП, актуална към момента на започване на проучването.
Първичната крайна точка за ефикасност е ремисия (общ скор по MADRS ≤ 10) на Седмица 8, а основната вторична крайна точка е липса на рецидив до Седмица 32 след ремисия на
Седмица 8. Рецидивът е дефиниран като общ скор по MADRS ≥ 22 за 2 последователни седмици или хоспитализация поради влошаване на депресията или всяко друго клинично значимо събитие, показателно за рецидив.
Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването на пациентите са сходни в групите с ескетамин плюс перорален АД и с кветиапин XR плюс перорален АД. Средните (SD) изходни общи скорове по MADRS са 31,4 (6,06) за групата с ескетамин плюс перорален АД и 31,0 (5,83) за групата с кветиапин XR плюс перорален АД.
Ескетамин плюс перорален AD показва клинично значимо и статистическо превъзходство в сравнение с кветиапин XR плюс перорален AD както по отношение на първичния (Таблица 8), така и по отношение на основния вторичен (Таблица 9) измерител за ефикасност.
Таблица 8: Първични резултати за ефикасност в Проучване TRD3013a| Група на лечение | Spravato + перорален АД | Кветиапин XR + перорален АД |
| Брой пациенти в ремисия на Седмица 8 | 91/336 (27,1%) | 60/340 (17,6%) |
| Коригирана разлика в риска в проценти (95% CI) б | 9,5 (3,3; 15,8) | – |
| P-стойност в | P = 0,003 | – |
CI = доверителен интервал; AD = антидепресант; XR = удължено освобождаване
a Пациент, който е прекъснал интервенцията в проучването преди Седмица 8, се счита за отрицателен резултат (т.е. липса на ремисия). При пациентите, за които няма резултат по MADRS при посещението на Седмица 8, но които не са преустановили интервенцията в проучването или не са се оттеглили от проучването преди Седмица 8, е приложена екстраполация въз основа на последното наблюдение (LOCF) по MADRS.
б Използвана е оценка по Mantel-Haenszel за разликата в риска, стратифицирана по възрастови групи (18-
64 години; ≥65 години) и общ брой неуспешни опити на лечението. Тази изчислена разлика показва предимство за ескетамин.
в Тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), коригиран по възрастови групи (18-64; ≥65) и общ брой неуспешни лечения.
Таблица 9: Основни вторични резултати за ефикасност в Проучване TRD3013a| Група на лечение | Spravato + перорален АД | Кветиапин XR + перорален АД |
| Брой пациенти в ремисия наСедмица 8 и липса на рецидив на Седмица 32 | 73/336 (21,7%) | 48/340 (14,1%) |
| Коригирана разлика в риска в проценти (95% CI) б | 7,7 (2,0; 13,5) | – |
| P-стойност в | P = 0,008 | – |
CI = доверителен интервал; AD = антидепресант; XR = удължено освобождаване
a Пациент, който е прекъснал интервенцията в проучването се счита за отрицателен резултат. При пациентите, за които няма резултат по MADRS при посещението на Седмица 8, но които не са преустановили интервенцията в проучването или не са се оттеглили от проучването преди Седмица 8, е приложена екстраполация въз основа на последното наблюдение (LOCF) по MADRS.
б Използвана е оценка по Mantel-Haenszel за разликата в риска, стратифицирана по възрастови групи (18-
64 години; ≥65 години) и общ брой неуспешни опити на лечението. Тази изчислена разлика показва предимство за ескетамин.
в Тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), коригиран по възрастови групи (18-64; ≥65) и общ брой неуспешни лечения.
Честотата на преустановяване на лечението през 32-седмичния период на лечение поради нежелани събития, липса на ефикасност и общо е съответно 4,2%, 8,3% и 23,2% за пациентите в групата с ескетамин плюс перорален АД и съответно 11,5%, 15,0% и 40,3% за пациентите в групата с кветиапин XR плюс перорален АД.
Резистентна на лечение депресия – краткосрочно проучване при пациенти от японски произход
Ефикасността на Spravato е оценявана и в едно краткосрочно (4-седмично) рандомизирано, двойносляпо, активно-контролирано проучване (TRD2005) при 202 възрастни японски пациенти с РЛД. Пациентите получават за 4 седмици индукционно лечение с ескетамин като фиксирана доза по 28 mg, 56 mg, 84 mg или плацебо спрей за нос в допълнение към продължаващото в момента лечение с перорален АД. Първичната крайна точка за ефикасност е промяна на общия скор MADRS от изходното ниво до ден 28. Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването на пациентите са подобни между групите с ескетамин плюс АД и плацебо спрей за нос плюс АД.
В проучване TRD2005 не е наблюдавана статистически значима разлика по отношение на промяната на общите скорове MADRS спрямо изходното ниво в края на 4-седмичната индукционна фаза при нито една от дозите ескетамин плюс перорален АД в сравнение с перорален АД плюс плацебо спрей за нос (Таблица 10).
Таблица 10: Първични резултати за ефикасност по отношение на промяната на общия скор MADRS в 4-седмичното проучване TRD2005 (MMRM) при пациенти от японски произход| Група на лечение | Брой пациенти | Среден изходен скор (SD) | LS средна промяна от изходно ниво до края на седмица 4(SE) | LS средна разлика (90% CI)†,# |
| Spravato 28 mg + перорален АД | 41 | 38,4 (6,1) | -15,6 (1,8) | -1,0-5,77; 3,70 |
| Spravato 56 mg + перорален АД | 40 | 37,9 (5,4) | -14,0 (1,9) | 0,6-4,32; 5,47 |
| Spravato 84 mg + перорален АД | 41 | 35,9 (5,3) | -15,5 (1,8) | -0,9-5,66; 3,83 |
| Перорален АД + плацебо спрей за нос | 80 | 37,7 (5,7) | -14,6 (1,3) |
SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; LS Средна = средна стойност на най малките квадрати; CI = доверителен интервал; АД = антидепресант.
† Разлика (Spravato + перорален АД минус Перорален АД + плацебо спрей за нос) в средната стойност на най-малките квадрати за промяна от изходното ниво.
# Доверителният интервал се основава на корекция по Dunnett.
Резистентна на лечение депресия – краткосрочно проучване при пациенти от китайски произход
Ефикасността на Spravato е оценена и в краткосрочно (4-седмично) рандомизирано, двойносляпо, активно-контролирано проучване (TRD3006) при 252 възрастни пациенти
(224 пациенти от китайски произход, 28 пациенти, които не са от китайски произход) с TRD.
Пациентите получават 4 седмици индукционно лечение с гъвкаво дозиран ескетамин (56 mg или 84 mg) или плацебо спрей за нос, в допълнение към започнато ново лечение с перорален АД. Първичната крайна точка за ефикасност е промяна в общия скор по MADRS от изходното ниво до ден 28. Изходните демографски и болестни характеристики на пациентите са сходни между групите на ескетамин плюс АД и плацебо спрей за нос плюс АД.
В проучване TRD3006 не е наблюдавана статистически значима разлика в промяната в общия скор по MADRS спрямо изходното ниво в края на 4-седмичната индукционна фаза за ескетамин плюс перорален АД в сравнение с перорален АД плюс плацебо спрей за нос (Таблица 11).
Table 11: Първични резултати за ефикасност по отношение на промяната на общия скор MADRS в 4-седмичното проучване TRD3006 (MMRM)| Група на лечение | Брой пациенти # | Среден изходен скор (SD) | LS средна промяна от изходно ниво до края на седмица 4(SE) | LS средна разлика (95% CI)† |
| Всички пациенти | ||||
| Spravato (56 mg или 84 mg)+ перорален АД | 124 | 36,5 (5,21) | -11,7 (1,09) | -2,0-4,64; 0,55 |
| Перорален АД + плацебо спрей за нос | 126 | 35,9 (4,50) | -9,7 (1,09) | |
| Китайска популация | ||||
| Spravato (56 mg или 84 mg)+ перорален АД | 110 | 36,2 (5,02) | -8,8 (0,95) | -0,7-3,35; 1,94 |
| Перорален АД + плацебо спрей за нос | 112 | 35,9 (4,49) | -8,1 (0,95) | |
SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; LS средна = средна стойност по метода на най малките квадрати; CI = доверителен интервал; AД = антидепресант.
# Двама пациенти не са получили перорален АД и не са включени в анализа за ефикасност.
† Разлика (Spravato + перорален АД минус перорален АД + плацебо спрей за нос) в средната стойност по метода на най-малките квадрати за промяна от изходното ниво.
Остро краткосрочно лечение на спешно психиатрично състояние поради голямо депресивно разстройство
Spravato е изследван в две еднакви краткосрочни (4-седмични) рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови, плацебо-контролирани проучвания фаза 3, Aspire I (SUI3001) и Aspire II (SUI3002), при възрастни пациенти с умерено до тежко ГДР (общ скор MADRS >28), които са имали утвърдителни отговори на въпроси MINI B3 („Мисли [дори за миг] за нараняване или самонараняване: поне с известно намерение или съзнание, че може да умрете в резултат на
това; или мисли за самоубийство“) и В10 („Намерение за действия според мислите за самоубийство през последните 24 часа?“). В тези проучвания пациентите получават лечение с ескетамин 84 mg или плацебо спрей за нос два пъти седмично в продължение на 4 седмици.
Всички пациенти получават пълно стандартно лечение (СЛ), включително начална хоспитализация и новоназначена или оптимизирана терапия с орален антидепресант (АД) (монотерапия с АД или АД плюс добавка) по решение на изследователя. Според мнението на лекаря, спешната хоспитализация в психиатрия е клинично оправдана поради непосредствен риск за пациента да се самоубие. След първата доза е позволено еднократно намаляване на дозата на ескетамин до 56 mg при пациенти, които не понасят дозата 84 mg.
Изходните демографски данни и характеристики на заболяването при пациентите в SUI3001 и SUI3002 са подобни между групите с ескетамин плюс СЛ или плацебо спрей за нос плюс СЛ. Медианата на възрастта на пациентите е 40 години (граници 18 до 64 години), 61% са жени, 73% са от европеидната раса и 6% са чернокожи, а 63% от пациентите имат най-малко един предходен опит за самоубийство. Преди включването си в проучването 92% от пациентите са получавали антидепресантна терапия. По време на проучването, като част от стандартното лечение, 40% от пациентите получават монотерапия с АД, 54% от пациентите получават схема на лечение с АД плюс добавка, а 6% получават и монотерапия с АД, и схема на лечение с АД плюс добавка.
Измерител на първичната ефикасност е намаляването на симптомите на ГДР, измервани като промяна спрямо изходното ниво на общия скор MADRS 24 часа след първата доза (Ден 2).
В SUI3001 и SUI3002 Spravato плюс СЛ показва статистическо превъзходство по отношение на измерителя на първичната ефикасност в сравнение с плацебо спрей за нос плюс СЛ (вж.
Таблица 12).
Таблица 12: Първични резултати за ефикасност по отношение на промяната спрямо изходното ниво на общия скор MADRS 24 часа след първата доза (Проучвания SUI3001 и SUI3002) (ANCOVA BOCF*)| Проучване№ | Група на лечение ‡ | Брой пациент и | Среден изходен скор (SD) | LS средна промяна от изходно ниво до 24 ч след първата доза(SE) | LS средна разлика(95% CI)§ |
| Проучване 1 (SUI3001) | Spravato 84 mg + СЛ | 112 | 41,2 (5,87) | -15,7 (1,05) | -3,7(-6,41; -0,92)# P=0,006 |
| Плацебо спрей за нос + СЛ | 112 | 41,0 (6,29) | -12,1 (1,03) | – | |
| Проучване 2 (SUI3002) | Spravato 84 mg + СЛ | 114 | 39,5 (5,19) | -15,9 (1,02) | -3,9(-6,65; -1,12)# P=0,006 |
| Плацебо спрей за нос + СЛ | 113 | 39,9 (5,76) | -12,0 (1,06) | – | |
| Сборни данни от | Spravato 84 mg + СЛ | 226 | 40,3 (5,60) | -15,8 (0,73) | -3,8(-5,69; -1,82) |
| Проучвани Плацебо спрей за нос + СЛ 225я 1 и 2 | 40,4 (6,04) | -12,1 (0,73) | – | ||
SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; LS Средна = средна стойност на най-малките квадрати; CI = доверителен интервал; СЛ=стандартно лечение
* Анализ с ANCOVA при използване на екстраполация въз основа на изходното наблюдение: В SUI3001 2 участници (1 участник във всяка група) нямат общ скор MADRS в Ден 2 (24 часа след първата доза), а в SUI3002 6 участници (4 участници с ескетамин и 2 участници с плацебо) нямат общ скор MADRS в Ден 2 (24 часа след първата доза). За тези участници се приема, че депресията се връща към изходното ниво (т.e. нивото на депресия е същото като преди началото на лечението) и общите скорове MADRS от изходното ниво се екстраполират в анализа
‡ Назално приложен ескетамин или плацебо
§ Разлика (Spravato + СЛ минус плацебо спрей за нос + СЛ) в средна стойност на най-малките квадрати на промяната спрямо изходно ниво
# Групи на лечение, които статистически значимо превъзхождат плацебо спрей за нос + СЛ
Разликите в лечението (95% CI) за промяната спрямо изходното ниво на общия скор MADRS в Ден 2 (24 часа след първата доза) между ескетамин + СЛ и плацебо + СЛ са -4,70 (-7,16; -2,24) за субпопулацията, която съобщава за предходен опит за самоубийство (N=284), и -2,34 (-5,59; 0,91) за субпопулацията, която не съобщава за предходен опит за самоубийство (N=166).
Ход във времето на отговора към лечението
И в SUI3001, и в SUI3002 се наблюдава разлика между лечението с ескетамин в сравнение с плацебо, която започва след 4 часа. Между 4 часа и Ден 25, края на фазата на лечение, групите и с ескетамин, и с плацебо продължават да се подобряват. Разлика между групите като цяло съществува, но не изглежда да се увеличава с времето до Ден 25. На Фигура 3 е изобразен хода във времето на измерителя на първична ефикасност - промяна в общия скор MADRS от сборните данни от проучвания SUI3001 и SUI3002.
Фигура 3: Средна стойност на най-малките квадрати за промяната спрямо изходното ниво на общия скор MADRS с времето в SUI3001 и SUI3002* (сборни данни, група за анализ на безопасността) – ANCOVA BOCF* Забележка: В тези проучвания след първата доза е позволено еднократно намаляване на дозата до Spravato 56 mg при пациенти, които не понасят доза от 84 mg. Приблизително 16% от пациентите са намалили дозата на Spravato от 84 mg на 56 mg два пъти седмично.
Честота на ремисия
В проучванията фаза 3 процентът на пациентите, които постигат ремисия (общ скор MADRS
≤12 по всяко време на проучването) е по-голям в групата с ескетамин + СЛ отколкото в групата с плацебо + СЛ във всички времеви точки по време на 4-седмичната двойносляпа фаза на лечение (Таблица 13).
Таблица 13: Пациенти, постигнали ремисия на ГДР; двойносляпа фаза на лечение; цялата анализирана група за ефикасност| SUI3001 | SUI3002 | Сборни проучвания (SUI3001 и SUI3002) | ||||
| Плацебо + СЛ 112 | Spravato +СЛ 112 | Плацебо +СЛ 113 | Spravato +СЛ 114 | Плацебо +СЛ 225 | Spravato +СЛ 226 | |
| Ден 1, 4 часа след първата дозаПациенти с ГДР в ремисия | 9(8,0%) | 12 (10,7%) | 4 (3,5%) | 12 (10,5%) | 13 (5,8%) | 24 (10,6%) |
| Ден 2, 24 часа след първата дозаПациенти с ГДР в ремисия | 10(8,9%) | 21 (18,8%) | 12 (10,6%) | 25 (21,9%) | 22 (9,8%) | 46 (20,4%) |
| Ден 25 (преди приложението)Пациенти с ГДР времисия | 38(33,9%) | 46 (41,1%) | 31 (27,4%) | 49 (43,0%) | 69 (30,7%) | 95 (42,0%) |
| Ден 25 (4 часа след приложението)Пациенти с ГДР в ремисия | 42(37,5%) | 60 (53,6%) | 42 (37,2%) | 54 (47,4%) | 84 (37,3%) | 114(50,4%) |
СЛ = стандартно лечение
Забележка: Ремисията се основава на общ скор MADRS ≤12. Участниците, които не отговарят на този критерий или по някаква причина преустановят лечението преди времевата точка, не се считат в ремисия.
Ефекти върху намеренията за самоубийството
Като цяло пациентите в двете групи на лечение получават подобрение на тежестта на намеренията си за самоубийство, измерено чрез преработената Клинична глобална скала – тежест на намеренията самоубийство (Clinical Global Impression – Severity of Suicidality – revised, CGI-SS-r) в 24-часовата крайна точка, въпреки че няма статистически значима разлика между групите на лечение.
Дългосрочната ефикасност на ескетамин за предотвратяване на самоубийство не е установена. Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Spravato за лечение на голямо депресивно разстройство в една или повече подгрупи на педиатричната популация (вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Средната абсолютна бионаличност на 84 mg ескетамин, приложен като спрей за нос, е приблизително 48%.
Ескетамин бързо се абсорбира от назалната лигавица след назално приложение и може да се измери в плазмата в рамките на 7 минути след доза 28 mg. Времето за достигане на максимална плазмена концентрация (tmax) обикновено е 20 до 40 минути след последната сесия на лечение със спрей за нос (вж. точка 4.2).
Дози от 28 mg, 56 mg и 84 mg водят до доза-зависимо повишение на максималната плазма концентрация (Cmax) и площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC∞) на ескетамин спрей за нос.
Фармакокинетичният профил на ескетамин е подобен след еднократна доза и след многократно приложение, като не се наблюдава кумулиране в плазмата, когато ескетамин се прилага два пъти седмично.
Разпределение
Средният обем на разпределение в стационарно състояние на ескетамин, приложен интравенозно, е 709 l.
Процентът на цялата концентрация на ескетамин, който е свързан с плазмените протеини при хора, е средно 43 до 45%. Степента на свързване на ескетамин с плазмените протеини не зависи от чернодробната или бъбречната функция.
Ескетамин не е субстрат на транспортерите на P-гликопротеин (P-gp; протеин 1 на резистентност на множество лекарства), на протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) или на транспортера на органични аниони (OATP) 1B1 или OATP1B3. Ескетамин не инхибира тези транспортери или протеина за екструзия на множество лекарства и токсини 1 (MATE1) и MATE2-K или транспортера на органични катиони 2 (OCT2), OAT1 или OAT3.
Биотрансформация
Ескетамин се метаболизира екстензивно в черния дроб. Основният метаболитен път на ескетамин в човешките чернодробни микрозоми е чрез N-деметилиране до образуване на норескетамин. Главните ензими на цитохром P450 (CYP), отговорни за N-деметилиране на ескетамин, са CYP2B6 и CYP3A4. Другите CYP ензими, включително CYP2C19 и CYP2C9, участват в много по-малка степен. Норескетамин впоследствие се метаболизира чрез
CYP-зависими пътища до други метаболити, някои от които се подлагат на глюкурониране. Елиминиране
Средният клирънс на ескетамин, приложен интравенозно, е приблизително 89 l/час. След достигане на Cmax при назално приложение концентрациите на ескетамин в плазмата намаляват бързо през първите няколко часа, а след това по-постепенно. Средният терминален полуживот след приложение като спрей за нос обикновено варира от 7 до 12 часа.
След интравенозно приложение на белязан ескетамин приблизително 78% и 2% от приложената радиоактивност се открива съответно в урината и фекалиите. След перорално приложение на изотопно маркиран ескетамин приблизително 86% и 2% от приложената радиоактивност се открива съответно в урината и фекалиите. Възстановената радиоактивност се състои предимно от метаболити на ескетамин. При интравенозно и перорално приложение
< 1% от дозата се екскретира в урината като непроменено лекарство. Линейност/нелинейност
Експозицията на ескетамин нараства с дозата от 28 mg до 84 mg. Повишението на стойностите на Cmax и AUC е по-малко от пропорционално на дозата между 28 mg и 56 mg или 84 mg, но е почти пропорционално на дозата между 56 mg и 84 mg.
Взаимодействия
Ефект на други лекарствени продукти върху ескетамин Инхибитори на чернодробните ензими
Предварителното лечение на здрави лица с перорален тиклопидин, инхибитор на активността на чернодробния CYP2B6, (250 mg два пъти дневно за 9 дни преди и в деня на приложение на ескетамин) няма ефект върху Cmax на ескетамин, приложен като спрей за нос. AUC∞ на ескетамин се повишава с приблизително 29%. Терминалният полуживот на ескетамин не се повлиява от предварителното лечение с тиклопидин.
Предварителното лечение с перорален кларитромицин, инхибитор на активността на чернодробния CYP3A4, (500 mg два пъти дневно за 3 дни преди и в деня на приложение на ескетамин) повишава средната Cmax и AUC∞ на назално приложения ескетамин съответно с приблизително 11% и 4%. Терминалният полуживот на ескетамин не се повлиява от предварителното лечение с кларитромицин.
Индуктори на чернодробните ензими
Предварително лечение с перорален рифампицин, мощен индуктор на активността на множество чернодробни CYP ензими, като напр. CYP3A4 и CYP2B6 (600 mg дневно за 5 дни преди приложението на ескетамин) намалява средните стойности на Cmax и AUC∞ на ескетамин, приложен като спрей за нос съответно с приблизително 17% и 28%.
Други продукти спрей за нос
Предварителното лечение на хора с анамнеза за алергичен ринит и предшестваща експозиция на тревни полени с оксиметазолин, прилаган като спрей за нос (2 впръсквания от 0,05% разтвор, приложени 1 час преди назалното приложение на ескетамин), има минимални ефекти върху фармакокинетиката на ескетамин.
Предварителното лечение на здрави лица с назално приложен мометазонов фуроат (200 µg на ден в продължение на 2 седмици, като последната доза на мометазонов фуроат е приложена
1 час преди назалното приложение на ескетамин) има незначителни ефекти върху фармакокинетиката на ескетамин.
Ефект на ескетамин върху други лекарствени продукти
Назалното приложение на 84 mg ескетамин два пъти седмично в продължение на 2 седмици намалява средната плазмена AUC∞ на перорален мидазолам (единична доза 6 mg), субстрат на чернодробния CYP3A4, с приблизително 16%.
Назалното приложение на 84 mg ескетамин два пъти седмично за 2 седмици не повлиява средната плазмена AUC на перорален бупропион (единична доза 150 mg), субстрат на чернодробния CYP2B6.
Специални популации
Старческа възраст (65 и повече години)
Фармакокинетиката на ескетамин, приложен като спрей за нос, е сравнена между иначе здрави хора в старческа възраст и по-млади здрави възрастни. Средните стойности на Cmax и AUC∞ на ескетамин, получени при доза 28 mg, са съответно с 21% и 18% по-високи при хората в старческа възраст (възрастови граници 65 до 81 години) в сравнение с по-млади възрастни (възрастови граници 22 до 50 години). Средните стойности на Cmax и AUC∞ на ескетамин, получени при доза 84 mg, са с 67% и 38% по-високи при хората в старческа възраст (възрастови граници 75 до 85 години) в сравнение с по-млади възрастни (възрастови граници 24 до
54 години). Терминалният полуживот на ескетамин е подобен при хората в старческа възраст и по-младите възрастни (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
В сравнение с хора с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс [CLCR] 88 до
140 ml/min), Cmax на ескетамин е средно с 20 до 26% по-висока при хора с леко (CLCR 58 до 77 ml/min), умерено (CLCR 30 до 47 ml/min) или тежко (CLCR 5 до 28 ml/min, които не са на
диализа) бъбречно увреждане след приложение на ескетамин спрей за нос в доза 28 mg. AUC∞ е с 13 до 36% по-висока при хора с леко до тежко бъбречно увреждане.
Липсват клинични данни с ескетамин, приложен като спрей за нос, при пациенти на диализа.
Чернодробно увреждане
Cmax и AUC∞ на ескетамин, получени при дози 28 mg, са подобни при хора с клас A по Child-Pugh (леко) чернодробно увреждане и здрави лица. Cmax и AUC∞ на ескетамин са съответно с 8% и 103% по-високи при хора с клас B по Child-Pugh (умерено) чернодробно увреждане в сравнение със здрави лица.
Липсват клинични данни с ескетамин, приложен като спрей за нос, при пациенти с клас С по Child-Pugh (тежко) чернодробно увреждане (вж. точка 4.2 и 4.4).
Раса
Фармакокинетиката на ескетамин спрей за нос е сравнена между здрави азиатци и хора от бялата раса. Средните плазмени стойности на Cmax и AUC∞ на ескетамин, получени от единична доза ескетамин 56 mg, са приблизително съответно с 14% и 33% по-високи при китайци в сравнение с хора от бялата раса. Средната Cmax на ескетамин е с 10% по-ниска, а AUC∞ е със 17% по-висока при корейци в сравнение с хора от бялата раса. Проведен е популационен фармакокинетичен анализ, който включва пациенти от японски произход с резистентна на лечение депресия в допълнение към здрави участници от японски произход. Въз основа на този анализ, за дадена доза, Cmax и AUC24h на ескетамин в плазмата при участници от японски произход са приблизително с 20% по-високи в сравнение с при участници, които не са от азиатски произход. Средният терминален полуживот на ескетамин в плазмата на азиатци варира от 7,1 до 8,9 часа и е 6,8 часа при хора от бялата раса.
Пол и телесно тегло
Въз основа на популационен ФK анализ не е наблюдавана значима разлики във фармакокинетиката на ескетамин спрей за нос за пол и общо телесно тегло (> 39 до 170 kg).
Алергичен ринит
Фармакокинетиката на единична доза ескетамин 56 mg, приложен като спрей за нос, е подобна при хора с алергичен ринит, които са с експозиция на тревен полен, в сравнение със здрави лица.
Фармацевтични данни - Spravato 28 mg
Лимонена киселина монохидрат Динатриев едетат
Натриев хидроксид (за корекция на рН) Вода за инжекции
Флакон от стъкло тип I със запушалка от хлоробутилова гума. Напълненият и затворен със запушалка флакон е монтиран в ръчно задействащо се устройство със спрей за нос.
Устройството отпуска две впръсквания.
Вътре във всяка опаковка всяко устройство е отделно опаковано в запечатан блистер.
Опаковки с 1, 2, 3 или 6 устройства със спрей за нос и в групова опаковка, съдържаща 24 (8 опаковки по 3) устройства със спрей за нос.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
F33.2: Рецидивиращо депресивно разстройство, сегашен епизод - тежък без психотични симптоми,
F33.3: Рецидивиращо депресивно разстройство, сегашен епизод - тежък с психотични симптоми