FILSPARI 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - FILSPARI 200 mg
Filspari е показан за лечение при възрастни с първична имуноглобулин А нефропатия (IgAN) с екскреция на протеин в урината ≥ 1,0 g/дневно (или съотношение протеин към креатинин в урината ≥ 0,75 g/g, вж. точка 5.1).
Дозировка
Лечението със спарсентан трябва да започне с доза 200 mg веднъж дневно в продължение на 14 дни и след това да се увеличи до поддържаща доза от 400 mg веднъж дневно, в зависимост от поносимостта.
За титриране от началната доза от 200 mg веднъж дневно до поддържащата доза от 400 mg веднъж дневно са налични филмирани таблетки от 200 mg и 400 mg за постигане на поддържащата доза. Ако пациентите имат проблеми с поносимостта (систолно кръвно налягане [СКН] ≤ 100 mmHg, диастолно кръвно налягане ≤ 60 mmHg, влошаване на отока или хиперкалиемия), се препоръчва адаптиране на съпътстващите лекарствени продукти, последвано от временно низходящо титриране на дозата или прекъсване на приложението на спарсентан (вж. точки 4.4 и 5.1).
При подновяване на лечението със спарсентан след прекъсване може да се обмисли повторение на първоначалната схема на прилагане. Може да се обмисли прекъсване на лечението, предшествано или не от намаляване на дозата на спарсентан, въз основа на персистираща хипотония или промени в чернодробната функция (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се прескочи и следващата доза трябва да се приеме по определената схема. Не трябва да се приемат двойни или допълнителни дози.
Специални популации
Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). При пациенти в старческа възраст лечението със спарсентан трябва да започне с доза от 200 mg веднъж дневно в продължение на 14 дни. Повишаването до поддържаща доза от 400 mg веднъж дневно трябва да се извършва с повишено внимание, въз основа на поносимостта (вж.
точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Въз основа на фармакокинетичните данни не се налага коригиране на дозата на спарсентан при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh А или Child-
Pugh B; вж. точка 5.2).
Клиничният опит с умерена степен на чернодробно увреждане е ограничен. Следователно спарсентан трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 4.4).
Спарсентан не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh С) и следователно не се препоръчва за употреба при тези пациенти.
Клиничният опит при стойности на аспартат аминотрансфераза (АСАТ)/аланин аминотрансфераза (АЛАТ), надвишаващи два пъти горната граница на нормата (ULN), е ограничен. Следователно лечение със спарсентан не трябва да се започва при пациенти с АСАТ/АЛАТ > 2 × ULN (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко (хронично бъбречно заболяване [ХБЗ] стадий 2; изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] 60 до 89 ml/min/1,73 m2) или умерено (ХБЗ стадий 3a и 3b; eGFR 30 до 59 ml/min/1,73 m2) бъбречно заболяване. Въз основа на фармакокинетичните данни не може да се препоръча коригиране на дозата при пациенти с тежко бъбречно заболяване (ХБЗ стадий 4; eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (вж. точка 5.2). Тъй като има ограничен клиничен опит при пациенти с тежко бъбречно заболяване, спарсентан не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.4).
Спарсентан не е проучван при пациенти, които са получили бъбречна трансплантация, следователно започването на спарсентан трябва да се извършва с повишено внимание при тези пациенти.
Спарсентан не е проучван при пациенти на диализа. Не се препоръчва започване на спарсентан при тези пациенти.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Filspari при деца на възраст под 18 години с IgAN все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Препоръчително е таблетките да се поглъщат цели с вода, за да се избегне горчивият вкус. Спарсетан може да се приема със и без храна.
Жени с детероден потенциал
Лечението със спарсентан трябва да се започва при жени с детероден потенциал само когато е потвърдена липса на бременност и се прилага ефективна контрацепция (вж. точки 4.3 и 4.6).
Хипотония
Употребата на инхибитори на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), включително спарсентан, се свързва с хипотония. Хипотония може да възникне по време на лечение със спарсентан и се съобщава по-често при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.8).
При пациенти с риск от хипотония трябва да се обмисли изключване или коригиране на дозата на други антихипертензивни лекарствени продукти и поддържане на подходящ обемен статус. Ако се развие хипотония въпреки изключването или намаляването на дозата на други антихипертензивни лекарствени продукти, трябва да се обмисли намаляване на дозата или прекъсване на приема на спарсентан. Преходен хипотензивен отговор не е противопоказание за по-нататъшно приложение на спарсентан; лечението може да бъде подновено, след като кръвното налягане се стабилизира.
Ако хипотонията продължава въпреки изключването или намаляването на дозата на антихипертензивните лекарствени продукти, дозата на спарсентан трябва да се намали до първоначалната начална доза, докато кръвното налягане се стабилизира. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението със спарсентан, ако симптомите на хипотония продължават 2 седмици след намаляване на дозата. Спарсентан трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със стойности на систолното кръвно налягане ≤ 100 mmHg (вж. точка 4.2). Дозата на спарсентан не трябва да се повишава при пациенти със систолно кръвно налягане ≤ 100 mmHg (вж. точка 4.2).
Нарушена бъбречна функция
Преходно повишаване на серумния креатинин се свързва с инхибитори на РААС, включително спарсентан. Може да настъпи преходно повишаване на серумния креатинин, особено при започване на лечение със спарсетан (вж. точка 4.8). При рискови пациенти трябва да се извършва периодично проследяване на нивата на серумния креатинин и серумния калий.
Спарсентан трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия.
Поради ограничения клиничен опит при пациенти с eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 не се препоръчва спарсентан при тези пациенти (вж. точка 4.2).
Задържане на течности
Задържането на течности се свързва с лекарствени продукти, които антагонизират рецептора за ендотелин тип А (ETAR), включително спарсентан. По време на лечението със спарсетан може да се развие задържане на течности (вж. точка 4.8). Ако се развие задържане на течности по време на лечение със спарсентан, се препоръчва лечение с диуретици или дозата на съществуващите диуретици да се повиши, преди да се промени дозата на спарсентан. Може да се обмисли лечение с диуретици при пациенти с данни за задържане на течности преди началото на лечението със спарсентан.
Спарсентан не е проучван при пациенти със сърдечна недостатъчност. Следователно спарсентан трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност.
Чернодробна функция
При спарсентан са наблюдавани повишения на АЛАТ или АСАТ най-малко 3 × ULN (вж. точка 4.8). Не са наблюдавани съпътстващи повишения на билирубина > 2 × ULN или случаи на чернодробна недостатъчност при пациенти, лекувани със спарсентан. Следователно, за да се намали рискът от потенциална сериозна хепатотоксичност, нивата на серумните
аминотрансферази и общият билирубин трябва да се проследяват преди започване на лечението и след това да се продължи проследяването на всеки три месеца.
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци на чернодробно увреждане. Ако пациентите развият продължително, необяснимо, клинично значимо повишение на АЛАТ и/или АСАТ, или ако повишенията са придружени от повишаване на билирубина > 2 × ULN, или ако повишаването на АЛАТ и/или АСАТ е придружено от признаци или симптоми на чернодробно увреждане (напр. жълтеница), терапията със спарсентан трябва да се прекрати.
Обмислете повторно започване на спарсентан само когато нивата на чернодробните ензими и билирубина се върнат към стойностите преди лечението и само при пациенти без клинични симптоми на хепатотоксичност. Избягвайте започване на спарсентан при пациенти с повишена аминотрансфераза (> 2 × ULN) преди започване на лечението (вж. точка 4.2).
Клиничният опит с умерена степен на чернодробно увреждане е ограничен. Следователно спарсентан трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 4.2).
Двойна блокада на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)
Има данни, че едновременната употреба на инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE), ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намалена бъбречна функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Следователно не се препоръчва двойна блокада на РААС чрез комбинираната употреба на ACE инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери (частично механизъм на спарсентан) или
инхибитори на ренина (вж. точки 4.5 и 5.1). Ако се счита, че терапията с двойна блокада е абсолютно наложителна, това трябва да се извършва единствено под наблюдението на специалист и при често внимателно наблюдение на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.
Хиперкалиемия
Лечението не трябва да се започва при пациенти с ниво на серумен калий > 5,5 mmol/l. Както при други лекарствени продукти, които повлияват системата ренин-ангиотензин-алдостерон, по време на лечението със спарсентан може да възникне хиперкалиемия, особено при наличие на бъбречно увреждане и/или сърдечна недостатъчност. Препоръчва се внимателно проследяване на серумния калий при рискови пациенти. Ако пациентите получат клинично значима хиперкалиемия, се препоръчва коригиране на дозата на съпътстващите лекарствени продукти или временно низходящо титриране на дозата или преустановяване. Ако нивото на серумния калий е > 5,5 mmol/l, трябва да се обмисли прекъсване на лечението.
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Съпътстваща употреба с АРБ, ERA и инхибитори на ренина
Едновременната употреба на спарсентан с ERA, като бозентан, амбрисентан, мацитентан, ситаксентан, АРБ, като ирбесартан, лосартан, валсартан, кандесартан, телмисартан, или инхибитори на ренина, като алискирен, е противопоказана (вж. точка 4.3).
Едновременна употреба с АСЕ инхибитори и антагонисти на минералкортикоидните рецептори
Едновременното приложение на спарсентан с минералкортикоидни (алдостеронови) рецепторни антагонисти като спиронолактон и финеренон се очаква да бъде свързано с повишен риск от хиперкалиемия.
Няма данни за комбинацията на спарсентан с АСЕ инхибитори като еналаприл или лизиноприл.
Данните от клинични изпитвания показват, че двойната блокада на
ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) чрез комбинираната употреба на
АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен е свързана с по-висока честота на нежелани събития като хипотония, хиперкалиемия и намалена бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност) в сравнение с употребата на едно средство, действащо на РААС (вж. точка 5.1).
Употребата на спарсентан в комбинация с АСЕ инхибитори като еналаприл или лизиноприл трябва да се извършва с повишено внимание и трябва да се проследяват кръвното налягане, калият и бъбречната функция (вж. точка 4.4).
Едновременна употреба с калиеви добавки и калий-съхраняващи диуретици
Тъй като може да възникне хиперкалиемия при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, които антагонизират рецептора на ангиотензин II тип 1 (AT1R) (вж. точка 4.8), едновременната употреба на калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици като спиронолактон, еплеренон,
триамтерен или амилорид или заместители на солта, съдържащи калий, могат да повишат риска от хиперкалиемия и не се препоръчва.
Ефект на други лекарствени продукти върху спарсентан
Спарсентан се метаболизира основно чрез цитохром Р450 (CYP)3A.
Силни и умерени инхибитори на CYP3A
Едновременното приложение на спарсентан с итраконазол (силен инхибитор на CYP3A) повишава максималната плазмена концентрация (Cmax) на спарсентан 1,3 пъти и площта под кривата плазмена концентрация-време, екстраполирана от нула до безкрайност (AUC0-inf), 2,7 пъти. Не се препоръчва едновременно приложение със силен CYP3A инхибитор като боцепревир, телапревир, кларитромицин, индинавир, лопинавир/ритонавир, итраконазол, нефазодон, ритонавир, грейпфрут и сок от грейпфрут. Ако употребата на силен инхибитор на CYP3A не може да се избегне, обмислете прекъсване на лечението със спарсентан. Лечението със спарсентан може да се възобнови след прекратяване на приема на силния инхибитор на CYP3A.
Едновременното приложение на спарсентан с циклоспорин (умерен инхибитор на CYP3A) повишава Cmax на спарсентан 1,4 пъти и AUC0-inf 1,7 пъти. Едновременното приложение с умерен инхибитор на CYP3A като кониваптан, флуконазол и протеазния инхибитор нелфинавир трябва да се извършва с повишено внимание. При употреба на умерен инхибитор на CYP3A, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за хипотония, хиперкалиемия, оток и/или бъбречна функция.
Индуктори на CYP3A
Спарсентан е субстрат на CYP3A. Едновременното приложение на спарсентан с умерен индуктор на CYP3A (ефавиренц) води до намаляване на AUC0-inf и Cmax на спарсентан съответно с 62% и 38%. Поради потенциала за намалена терапевтична ефикасност на спарсентан едновременното приложение на силни индуктори на CYP3A (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион) със спарсентан не се препоръчва. Едновременното приложение с умерен индуктор на CYP3A (напр. ефавиренц, дексаметазон и фенобарбитал) трябва да се извършва с повишено внимание. Когато е необходима кортикостероидна терапия, се препоръчват средства, които нямат известен или имат минимален in vivo потенциал за индукция на CYP3A (напр. будезонид, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон).
Средства за намаляване на стомашната киселинност
Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) анализ едновременната употреба на средство за намаляване на стомашната киселинност по време на лечение със спарсентан няма да има статистически значимо влияние върху фармакокинетичната вариабилност на спарсентан. Средствата, модифициращи рН на стомаха, като антиациди, инхибитори на протонната помпа и хистамин 2 рецепторни антагонисти, могат да се използват едновременно със спарсентан.
Ефект на спарсентан върху други лекарствени продукти
CYP ензими
In vivo спарсентан инхибира и индуцира CYP3A4 и индуцира CYP2B6, CYP2C9 и CYP2C19.
Спарсентан е едновременно умерен инхибитор и индуктор на CYP3A4. In vivo едновременното приложение на единична доза 800 mg спарсентан със субстрат на CYP3A4 (мидазолам) повишава Cmax на мидазолам 1,4 пъти и AUC0-inf 1,6 пъти. Едновременното многократно приложение на дози 800 mg спарсентан със субстрат на CYP3A4 (мидазолам) няма ефект върху системната експозиция на мидазолам. Препоръчва се повишено внимание при започване на лечение със спарсентан с лекарствени продукти, метаболизирани от CYP3A4 (напр. алфентанил, кониваптан, индинавир, симвастатин). Ако едновременното приложение е неизбежно, особено със субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. циклоспорин,
фентанил и такролимус), пациентите трябва да се наблюдават за нежелани реакции и може да се наложи коригиране на дозата на тези субстрати.
Спарсентан е слаб индуктор на CYP2B6. In vivo едновременното многократно приложение на дози 800 mg спарсентан със субстрата на CYP2B6 (бупропион) намалява Cmax на бупропион с 32% и AUC0-inf с 33%. Не е необходима корекция на дозата за лекарства, метаболизирани главно от CYP2B6. Въпреки това се препоръчва повишено внимание при едновременно приложение на спарсентан със субстрати на CYP2B6 с тесен терапевтичен индекс (напр. ефавиренц), тъй като това може да понижи плазмените им нива.
Спарсентан е слаб индуктор на CYP2C9. In vivo едновременното многократно приложение на дози 800 mg спарсентан със субстрат на CYP2C9 (толбутамид) намалява Cmax на толбутамид с 9% и AUC0-inf с 25%. Не е необходима корекция на дозата за лекарства, метаболизирани главно от CYP2C9. Въпреки това се препоръчва повишено внимание при едновременно приложение на спарсентан със субстрати на CYP2C9 с тесен терапевтичен индекс (напр. кумарин, варфарин, фенитоин), тъй като спарсентан може да понижи плазмените им нива.
Спарсентан е умерен индуктор на CYP2C19. In vivo едновременното многократно приложение на дози 800 mg спарсентан намалява Cmax на субстрата на CYP2C19 (омепразол) с 49% и
AUC0-inf с 60%, което предполага, че спарсентан е умерен индуктор на CYP2C19. Използвайте субстратите на CYP2C19 с повишено внимание, тъй като спарсентан може да понижи плазмените им нива, което потенциално може да доведе до субтерапевтични нива. Ако е необходимо едновременно приложение на спарсентан, особено с лекарства с тесен терапевтичен индекс (напр. S-мефенитоин, диазепам), може да се наложи коригиране на дозата на тези субстрати.
Транспортери
Спарсентан е слаб инхибитор на P-gp. In vivo едновременното многократно приложение на дози 800 mg спарсентан увеличава Cmax на субстрата на P-gp (дигоксин) 1,6 пъти и AUC0-inf 1,2 пъти. Спарсентан може да повиши плазмените нива на субстратите на P-gp. Пациентите трябва да се наблюдават за нежелани реакции, когато спарсентан се използва с лекарства с тесен терапевтичен индекс (напр. дабигатран), и може да се наложи коригиране на дозата на тези субстрати.
Едновременното приложение на многократни дози 800 mg спарсентан повишава Cmax на розувастатин (субстрат на BCRP) 1,6 пъти и намалява AUC0-inf с 5%, което предполага, че спарсентан не повлиява бионаличността на BCRP субстратите. Сложността на BCRP-регулираните транспортни процеси в множество различни тъкани може да е причина за наблюдавания неутрален нетен ефект върху AUC.
Приложението на спарсентан не оказва влияние върху нивата на серумния креатинин (субстрат на OAT2, OCT2, MATE1 и MATE2K), 6-бета-хидроксикортизол (субстрат на OAT3) или серумната жлъчна киселина (субстрат на BSEP).
Едновременното приложение на 800 mg спарсентан намалява Cmax на питавастатин (субстрат на OATP1B1и OATP1B3) с 19% и AUC0-inf с 30%, което предполага, че спарсентан не е инхибитор на OATP1B1 и OATP1B3.
Не се налага коригиране на дозата при комбиниране на спарсентан със субстрати на BCRP, OAT2, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT3, BSEP, OATP1B1 и OATP1B3.
Жени с детероден потенциал
Лечението със спарсентан трябва да се започва при жени с детероден потенциал само когато е потвърдена липса на бременност. Жени с детероден потенциал трябва да прилагат ефективна контрацепция по време на лечението и до 1 месец след спиране на лечението.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на спарсетан при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Filspari е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Кърмене
Физикохимичните данни предполагат екскреция на спарсентан в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Спарсентан не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Няма данни за ефектите на спарсентан върху фертилитета при хора. Данните при животни не показват увреждане на фертилитета при мъжките или женските животни (вж. точка 5.3).
Filspari може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини.
Не са провеждани проучвания за ефектите на спарсентан върху способността за шофиране и работа с машини. Трябва обаче да се има предвид, че при прием на спарсентан може да се появи замаяност (вж. точка 4.8). Пациентите със замаяност трябва да бъдат посъветвани да се въздържат от шофиране и работа с машини до отшумяването на симптомите.
Резюме на профила за безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са хипотония (10,8%), хиперкалиемия (9,6%), замаяност (7,8%) и периферен оток (5,4%). Най-често съобщаваната сериозна нежелана реакция е остро бъбречно увреждане (0,9%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Съобщаваните нежелани реакции в рамките на активно-контролираните клинични изпитвания фаза 2 и фаза 3 при пациенти с експозиция на спарсентан в популацията с хронично бъбречно заболяване, включително IgAN и FSGS (N=446), са изброени в таблицата по-долу по системно-органен клас и конвенцията за честота на MedDRA: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани по време на клинични изпитвания
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | - | Анемия | |
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Хиперкалиемия | - | |
| Нарушения на нервната система | Замаяност Главоболие | - | |
| Съдови нарушения | Хипотония | Ортостатична хипотония | - |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Бъбречно увреждане Остро бъбречно увреждане | - | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Периферен оток Умора | - | |
| Изследвания | Повишен креатинин в кръвтаПовишени трансаминазиa | - |
a Повишени трансаминази включват предпочитаните термини повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена гама-глутамилтрансфераза и повишени чернодробни ензими.
Описание на избрани нежелани реакции
Понижен хемоглобин
В PROTECT анемия или понижен хемоглобин се съобщава като НЛР при 2-ма (1%) участници, лекувани със спарсентан, в сравнение с 4-ма (2%) участници, лекувани с ирбесартан. Като цяло хемоглобин ≤ 9 g/dl се съобщава по всяко време след лечението при 7 (3%) участници в рамото на лечение със спарсентан и 4-ма (2%) участници в рамото на лечение с ирбесартан. Смята се, че това намаление се дължи отчасти на хемодилуция. Няма прекъсвания на лечението поради анемия.
Нежелани събития, свързани с черния дроб
В PROTECT общо 6 (3%) участници в групата на спарсентан и 4 (2%) участници в групата на ирбесартан имат повишение на чернодробни трансаминази, надвишаващо 3 пъти горната граница на нормата без повишение на общия билирубин, след като получават лекарството по проучването съответно за 168 до 407 дни. Всички събития са несериозни и асимптоматични, повечето са със слаб или умерен интензитет, всички са обратими и други причини са установени като потенциални причинни фактори или като потенциално допринасящи за повишенията на трансаминазите. Не са наблюдавани клинични симптоми на чернодробно увреждане. В групата на спарсентан проучваното лекарство е преустановено при 3 участници след повторни повишения при възобновяване на лечението, докато при 2 участници лечението със спарсентан е подновено без повторни повишения на чернодробните ензими.
Остро бъбречно увреждане (ОБУ)
В PROTECT НЛР – остро бъбречно увреждане се съобщават при 4-ма (2%) участници в групата на спарсентан и 3-ма (1%) участници в групата на ирбесартан. Четирима участници (2%), получили спарсентан, съобщават за сериозни ОБУ, всички от които са обратими. Никое от ОБУ
не е наложило диализа. В групата на спарсентан лекарството по проучването е преустановено при 3-ма участници.
Хиперкалиемия
В PROTECT хиперкалиемия се съобщава като НЛР при 20 (10%) участници, лекувани със спарсентан, в сравнение с 16 (8%) участници, лекувани с ирбесартан. Всички събития са несериозни при участниците, лекувани със спарсентан, повечето са със слаб до умерен интензитет и всички са обратими. Няма случаи на преустановяване на лечението поради хиперкалиемия. Рискът от хиперкалиемия се увеличава при пациенти с по-ниска eGFR.
Хипотония
Съобщено е за хипотония по време на лечение със спарсентан. В PROTECT за СКН
≤ 100 mmHg или понижение на СКН, надвишаващо 30 mmHg, се съобщава съответно при 12% и 10% от пациентите на спарсентан, спрямо 11% и 10% на ирбесартан. При участниците, лекувани със спарсентан, само 15 участници (7,4%) са били на възраст ≥ 65 години. Хипотония е съобщена при 20 (11%) участници на възраст < 65 години и при 6 (40%) участници на възраст от 65 до 74 години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - FILSPARI 200 mg
Фармакотерапевтична група: средства, действащи върху ренин-ангиотензиновата система, ATC код: C09XX01
Механизъм на действие
Спарсентан е двойнодействащ ендотелин-ангиотензин-рецепторен антагонист.
Това е една молекула, която функционира като антагонист с двойно действие с висок афинитет както към ETAR, така и към AT1R. Ендотелин 1, чрез ETAR, и ангиотензин II, чрез AT1R, медиират процеси, които водят до прогресия на IgAN чрез хемодинамични действия и пролиферация на мезангиални клетки, повишена експресия и активност на провъзпалителни и профибротични медиатори, увреждане на подоцитите и оксидативен стрес. Спарсентан инхибира активирането както на ETAR, така и на AT1R и по този начин намалява протеинурията и забавя прогресията на бъбречното заболяване.
Фармакодинамични ефекти
В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, контролирано с известен очакван отговор, при здрави участници спарсентан причинява леко удължаване на QTcF с пиков ефект 8,8 ms
(90% CI: 5,9, 11,8) при 800 mg и 8,1 ms (5,2, 11,0) при 1 600 mg. В допълнително проучване при здрави участници при експозиция на спарсентан, превишаваща експозицията при максималната препоръчителна доза при хора повече от 2 пъти, пиковият ефект е бил 8,3 (6,69, 9,90) ms.
Поради това е малко вероятно спарсентан да има клинично значим ефект върху удължаването на QT интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на спарсентан, лекарство без имуносупресивно действие, са оценени в PROTECT при пациенти с IgAN.
PROTECT е рандомизирано, двойносляпо (110 седмици), активно-контролирано, многоцентрово, глобално проучване фаза 3 при пациенти с IgAN. Проучването включва пациенти на възраст ≥ 18 години, включително 15 (7,4%) лекувани със спарсентан пациенти на възраст ≥ 65 години, с eGFR GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 и обща екскреция на протеин в урината
≥ 1,0 g/ден. Преди включването пациентите са на максималната поносима доза АСЕ инхибитор и/или АРБ в продължение на поне 3 месеца. Терапията с ACE инхибитори и/или АРБ е прекратена преди започване на спарсентан. Пациенти с изходна стойност на калий над
5,5 mmol/l са изключени.
Общо 404 пациенти са рандомизирани и получават спарсентан (n = 202) или ирбесартан
(n = 202). Лечението е започнато със спарсентан при 200 mg веднъж дневно или ирбесартан 150 mg веднъж дневно. След 14 дни дозата е трябвало да се титрира според поносимостта до препоръчителната доза спарсентан 400 mg веднъж дневно или ирбесартан 300 mg веднъж дневно. Поносимостта към дозата се определя като систолно кръвно налягане > 100 mmHg и диастолно кръвно налягане > 60 mmHg след 2 седмици и без нежелани реакции (напр. влошаване на отока) или лабораторни находки (напр. серумен калий > 5,5 mEq/l [5,5 mmol/l]). Инхибитори на РААС или ендотелиновата система са забранени по време на проучването.
Други класове антихипертензивни средства са разрешени, ако е необходимо за постигане на желаното кръвно налягане. По време на проучването е разрешено лечение с имуносупресивни средства по преценка на изследователя.
Изходните характеристики за eGFR и протеинурия са сравними между групите на лечение. Общата популация има средна (SD) eGFR 57 (24) ml/min/1,73 m2 и средно съотношение протеин/креатинин в урината (UP/C) 1,24 g/g (интерквартилни граници: 0,83, 1,77). Средната възраст е 46 години (диапазон от 18 до 76 години); 70% са мъже, 67% са от бяла раса, 28% са азиатци, 1% са чернокожи или афроамериканци и 3% са от друга раса.
Първичният анализ на протеинурията е проведен 36 седмици след рандомизирането на приблизително 280 участници, за да се установи дали лечебният ефект за първичната крайна точка за ефикасност, промяната от изходното ниво в UP/C на седмица 36, е статистически значим. Проучването достига първична крайна точка, която е промяна от изходното ниво в съотношението UP/C на седмица 36. Геометричната средна стойност на UP/C на седмица 36 е 0,62 g/g в рамото на спарсентан спрямо 1,07 g/g в рамото на ирбесартан. Геометричната средна стойност по метода на най-малките квадрати на UP/C спрямо изходното ниво на седмица 36 е - 49,8% (95% доверителен интервал [CI]: -54,98, -43,95) в рамото на спарсентан спрямо -15,1% (95% CI: -23,72, -5,39) в рамото на ирбесартан (p < 0,00011). При окончателния анализ спарсентан демонстрира бърз и траен антипротеинуретричен ефект от лечение в продължение на 2 години със средна геометрична стойност на UP/C на седмица 110 0,64 g/g в рамото на спарсентан спрямо 1,09 g/g в рамото на ирбесартан, представляващо 42,8% средно намаление от изходното ниво (95% CI: 49,75, 34,97) в сравнение със само 4,4% за ирбесартан (95% CI: 15,84, 8,70). Подобрение в намаляването на протеинурията е наблюдавано консистентно при спарсентан още след 4 седмици и се запазва до седмица 110 (Фигура 1).
Геометрична средна стойност по метода на най-малките квадрати (95% CI)Фигура 1: Процентна промяна от изходното ниво на съотношението протеин/креатинин в урината по посещение (PROTECT)
Спарсентан Ирбесартан
Irb N= Spar N=
Седмица на посещениеЗабележки: Коригираното съотношение на геометричната средна стойност по метода на най-малките квадрати на UP/C спрямо изходното ниво се основава на модел на лонгитудинални повторни измервания, стратифициран по скрининг на eGFR и протеинурия, съобщени като процентна промяна заедно със съответния 95% CI. Анализът включва UP/C данни по време на двойнослепия период от всички пациенти, които са били рандомизирани и са получили поне 1 доза от лекарството по проучването. Изходното ниво се определя като последното непропуснато наблюдение преди и включително началото на приложението.
Съкращения: CI = доверителен интервал; eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация; LS = метод на най-малките квадрати; UP/C =съотношение протеин/креатинин в урината.
Изчислена GFR
По време на конфирматорен анализ подобрението в eGFR според наклона на кривата на eGFR във времето за 2 години (от 6 седмици нататък) е 1,1 ml/min/1,73 m2 за година със спарсентан, спрямо ирбесартан (95% CI: -0,07, 2,12; p = 0,037) и съответстващото подобрение според наклона на крива на eGFR общо за 2 години (от изходното ниво нататък) е 1,0 ml/min/1,73 m2 за година (95% CI: -0,03, 1,94; p = 0,058). Абсолютната промяна спрямо изходното ниво на eGFR за 2 години е -5,8 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -7,38, -4,24) за спарсентан в сравнение
с -9,5 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -11,17, -7,89) за ирбесартан.
С оглед на дисбаланса в интеркурентните събития между групите, приемащи спарсентан и ирбесартан, е проведен post-hoc анализ, включващ всички наблюдавани данни след прекратяване на лечението или започване на спасителна имуносупресивна терапия.
Подобрението в eGFR според наклона на кривата на eGFR във времето за 2 години (от 6 седмици нататък) е 1,3 ml/min/1,73 m2 на година в полза на спарсентан в сравнение с ирбесартан (95% CI: 0,33, 2,31; p = 0,0087), а съответното подобрение според наклона на кривата на eGFR общо за 2 години (от изходното ниво нататък) е 1,2 ml/min/1,73 m2 за година (95% CI: 0,21, 2,13; p = 0,0168). Абсолютната промяна спрямо изходното ниво на eGFR за
2 години е -6,1 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -7,65, -4,54) за спарсентан в сравнение с -
9,9 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -11,54, -8,31) за ирбесартан.
Допълнителна информация
Две големи рандомизирани контролирани изпитвания (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial [Tекущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл] и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes [Нефропатия при диабет на Министерство по въпросите на ветераните]) проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторен блокер. ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за
сърдечносъдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на основни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия. Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречния и/или сърдечносъдовия изход и смъртността, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид техните сходни фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.
Следователно АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се прилагат съпътстващо при пациенти с диабетна нефропатия. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints [Клинично изпитване, проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечносъдови и бъбречни заболявания като крайни точки]) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечносъдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятен изход. Както сърдечносъдовата смърт, така и инсултът имат числено по-висока честота в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозните нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Filspari в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на имуноглобулин А нефропатия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След единична перорална доза 400 mg спарсентан медианата на времето за достигане на пикова плазмена концентрация е приблизително 3 часа.
След единична перорална доза 400 mg спарсентан средно геометричната Cmax и AUC са съответно 6,97 μg/ml и 83 μg × h/ml. Плазмените нива в стационарно състояние се достигат в рамките на 7 дни без кумулиране при експозиция при препоръчителната доза.
След доза 400 mg спарсентан дневно средно геометричната Cmax и AUC в стационарно състояние са съответно 6,47 μg/ml и 63,6 μg × h/ml.
Ефект на храната
При дози 400 mg и по-ниски ефектът от храна с високо съдържание на мазнини върху експозицията на спарсентан не е клинично значим. Спарсентан може да се приема със или без храна.
Разпределение
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ привидният обем на разпределение в стационарно състояние е 61,4 l.
Спарсентан се свързва във висока степен (> 99%) с човешките плазмени протеини, с преференциално свързване с албумин и умерено свързване с α1-кисел гликопротеин.
Биотрансформация
Спарсентан се метаболизира основно чрез CYP3A4, с незначителен принос на CYP2C8, P2C9 и 3A5. Основното съединение е преобладаващата част в човешката плазма, представляваща приблизително 90% от общата радиоактивност в кръвообращението. Малък метаболит в резултат на хидроксилиране е единственият метаболит в плазмата, който представлява > 1% от общата радиоактивност (приблизително 3%). Основният метаболитен път на спарсентан е окисление и деалкилиране и 9 метаболита са идентифицирани в човешките изпражнения, плазма и урина.
Елиминиране
Клирънсът на спарсентан зависи от времето. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ привидният клирънс е 3,88 l/h, нарастващ до 5,11 l/h в стационарно състояние.
Полуживотът на спарсентан в стационарно състояние се изчислява на 9,6 часа.
След единична доза 400 mg изотопно маркиран спарсентан 82% от приложената радиоактивност се възстановява в рамките на 10-дневен период на събиране: 80% чрез изпражненията, 9% в непроменен вид и 2% чрез урината с незначително количество в непроменен вид.
Линейност/нелинейност
Cmax и AUC на спарсентан се повишават по-малко от пропорционално след прилагане на единични дози от 200 mg до 1 600 mg. Спарсентан показва фармакокинетика, зависеща от времето, без кумулиране (Cmax) и намалена AUC в стационарно състояние след доза 400 или 800 mg дневно.
Специални популации
Старческа възраст
Популационният фармакокинетичен анализ не открива значим ефект на възрастта върху плазмената експозиция на спарсентан. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2). Спарсентан не е проучван при пациенти на възраст
> 75 години.
Чернодробно увреждане
В специално проучване при чернодробно увреждане системната експозиция след единична доза 400 mg спарсентан е сходна при пациенти с изходна лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A или ChildPugh B) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Спарсентан трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Липсват данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и следователно спарсентан не се препоръчва при тези пациенти (Child-Pugh C) (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с хронично бъбречно заболяване с леко (креатининов клирънс от 60 до 89 ml/min), умерено (креатининов клирънс от 30 до 59 ml/min) и тежко (креатининов клирънс от 15 до 29 ml/min) бъбречно заболяване, няма клинично значим ефект от бъбречното увреждане върху фармакокинетиката в сравнение с нормалната бъбречна функция (креатининов клирънс ≥ 90 ml/min). Липсват данни при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (креатининов клирънс < 15 ml/min).
Въз основа на ограничени налични данни не може да се препоръча коригиране на дозата при пациенти с тежко бъбречно заболяване (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, вж. точка 4.2). Спарсентан не е проучван при пациенти с тежко бъбречно заболяване или подложени на диализа, следователно спарсентан не се препоръчва при тези пациенти. Спарсентан не е проучван при пациенти с бъбречна трансплантация, поради което при тази популация пациенти спарсентан трябва да се използва с повишено внимание (вж. точка 4.2).
Други специални популации
Популационните фармакокинетични анализи показват, че няма клинично значим ефект на възрастта, пола или расата върху фармакокинетиката на спарсентан.
Фармацевтични данни - FILSPARI 200 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Лактоза
Натриев нишестен гликолат (тип А) Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) Макрогол
Талк
Титанов диоксид (E171)
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова капачка, защитена от деца.
Опаковка с 30 филмирани таблетки или групова опаковка, съдържаща 90 (3 опаковки по 30) филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.