TUKYSA 50 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - TUKYSA 50 mg
TUKYSA в комбинация с трастузумаб и капецитабин е показан за лечение на възрастни пациенти с HER2-позитивен, локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, които преди това са били подложени на поне 2 схеми на анти-HER2 терапия.
Лечението с TUKYSA трябва да се започне и да се наблюдава от лекар с опит в приложението на противоракови лекарствени продукти.
Дозировка
Препоръчителната доза е 300 mg тукатиниб (две таблетки по 150 mg), приемани два пъти дневно непрекъснато, в комбинация с трастузумаб и капецитабин, при описаните в Таблица 1 дози. Вижте кратките характеристики на продукта (КХП) за едновременно прилаганите
трастузумаб и капецитабин за допълнителна информация. Компонентите от терапията могат да бъдат прилагани във всякакъв ред.
Таблица 1: Препоръчителна схема на прилагане
| Лечение | Доза | Дни на лечение | Подходящо време,съобразено с приема на храна |
| Тукатиниб | 300 mg перорално два пъти дневно | Непрекъснато | Със или без храна |
| Капецитабин | 1 000 mg/m2 перорално два пъти дневно | От ден 1 до ден 14 на всеки 21 дни | В рамките на 30 минути след хранене |
| Трастузумаб Интравенозноприложение Начална доза Следващи дозиИЛИПодкожно приложение | 8 mg/kg интравенозно6 mg/kg интравенозно600 mg подкожно | Ден 1На всеки 21 дниНа всеки 21 дни | Неприложимо |
Лечението с TUKYSA трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропусната доза
В случай на пропусната доза пациентът трябва да приеме следващата доза в редовното време по схемата.
Промяна на дозата
Препоръчителните промени на дозата тукатиниб при пациенти с нежелани реакции (вж. точка 4.8) са дадени в Таблици 2 и 3. Вижте КХП за едновременно прилаганите трастузумаб и капецитабин относно промените на дозата при съмнение за токсичност, причинена от тези лекарства.
Таблица 2: Препоръчително намаляване на дозата тукатиниб поради нежелани реакции
| Дозово ниво | Доза тукатиниб |
| Препоръчителна начална доза | 300 mg два пъти дневно |
| Първо намаляване на дозата | 250 mg два пъти дневно |
| Второ намаляване на дозата | 200 mg два пъти дневно |
| Трето намаляване на дозата | 150 mg два пъти дневно1 |
-
Приложението на TUKYSA трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които не могат да понесат прием на 150 mg перорално два пъти дневно
Таблица 3: Препоръчителни промени на дозата тукатиниб при нежелани реакции
Нежелана реакция Тежест1 Промяна на дозировката на тукатиниб Диария Степен 1 и 2 Не се изисква промяна на дозата Степен 3 без антидиарийно лечение Започнете или преминете към по-интензивно лечение с подходяща медикаментозна терапия. Прекъснете приложението на тукатиниб до възстановяване до ≤ Степен 1, след това възобновете тукатиниб при същото дозовониво. Степен 3 с антидиарийно лечение Започнете или преминете към по-интензивно лечение с подходяща Нежелана реакция Тежест1 Промяна на дозировката на тукатиниб медикаментозна терапия. Прекъснете приложението на тукатиниб до възстановяване до ≤ Степен 1, след това възобновете тукатиниб при следващото по-ниско дозово ниво. Степен 4 Преустановете окончателно приложението на тукатиниб. Повишени стойности на АЛАТ, АСАТили общ билирубин2 Степен 1 билирубин (> ГГН до 1,5 x ГГН) Не се изисква промяна на дозата. Степен 2 билирубин(> 1,5 до 3 × ГГН) Прекъснете приложението на тукатиниб до възстановяване до ≤ Степен 1, след това възобновете тукатиниб при същото дозовониво. Степен 3 АЛАТ или АСАТ (> 5 до 20 × ГГН)ИЛИСтепен 3 билирубин(> 3 до 10 × ГГН) Прекъснете приложението на тукатиниб до възстановяване до ≤ Степен 1, след това възобновете тукатиниб при следващото по-ниско дозово ниво. Степен 4 АЛАТ или АСАТ (> 20 × ГГН)ИЛИСтепен 4 билирубин (> 10 × ГГН) Преустановете окончателно приложението на тукатиниб. АЛАТ или АСАТ > 3 × ГГН ИБилирубин > 2 × ГГН Преустановете окончателно приложението на тукатиниб. Други нежелани реакции Степен 1 и 2 Не се изисква промяна на дозата. Степен 3 Прекъснете приложението на тукатиниб до възстановяване до ≤ Степен 1, след това възобновете тукатиниб при следващото по-ниско дозово ниво. Степен 4 Преустановете окончателно приложението на тукатиниб. -
Степени въз основа на общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт, версия 4.03
-
Съкращения: ГГН = горна граница на нормата; АЛАТ = аланин аминотрансфераза; АСАТ = аспартат аминотрансфераза
Eдновременно приложение с инхибитори на CYP2C8
Съпътстващата употреба със силни инхибитори на CYP2C8 трябва да се избягва. Ако едновременното приложение със силен инхибитор на CYP2C8 не може да бъде избегнато, началната доза тукатиниб трябва да се намали до 100 mg перорално два пъти дневно. След преустановяване на силния CYP2C8 инхибитор за 3 елиминационни полуживота, дозата тукатиниб, приемана преди започване на инхибитора, трябва да се възобнови (вж. точка 4.4 и точка 4.5). Наблюдението по отношение на токсичността на TUKYSA трябва да се засили, когато се прилага с умерени CYP2C8 инхибитори.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.2). Тукатиниб не е проучен при пациенти над 80-годишна възраст.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) се препоръчва намалена начална доза 200 mg перорално два пъти дневно.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на TUKYSA при педиатрични пациенти не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
TUKYSA е за перорално приложение. Таблетките трябва да се гълтат цели и не трябва да се дъвчат, разтрошават или разделят, преди да се приемат (вж. точка 5.2).
TUKYSA трябва да се приема през интервал приблизително 12 часа, по едно и също време всеки ден, със или без храна. TUKYSA може да се приема по едно и също време с капецитабин.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Лабораторни изследвания
Повишени стойности на АЛАТ, АСАТ и билирубин
Има съобщения за повишени стойности на АЛАТ, АСАТ и билирубин по време на лечението с тукатиниб (вж. точка 4.8). АЛАТ, АСАТ и общ билирубин трябва да се проследяват на всеки три седмици или както е клинично показано. На базата на тежестта на нежеланата реакция лечението с тукатиниб трябва да се прекъсне, след това дозата да се намали или окончателно да се преустанови (вж. точка 4.2).
Повишен креатинин без нарушена бъбречна функция
Наблюдавано е повишение на серумния креатинин (средно повишение 30%), дължащо се на инхибиране на бъбречния тубуларен транспорт на креатинина, без да се повлиява гломерулната функция (вж. точка 4.8). Може да се помисли за използването на други маркери, като уреен азот в кръвта (BUN), цистатин С или изчислена скорост на гломерулна филтрация (СГФ), които не са базирани на креатинина, за да се определи дали бъбречната функция е нарушена.
Диария
Има съобщения за диария, включително тежки събития като дехидратация, хипотония, остро бъбречно увреждане и смърт, по време на лечението с тукатиниб (вж. точка 4.8). Ако се появи диария, трябва да се приложат антидиарийни средства, ако е клинично показано. При диария Степен ≥ 3 лечението с тукатиниб трябва да се прекъсне, след това дозата да се намали или окончателно да се преустанови (вж. точка 4.2). Трябва също така да се окаже спешна медицинска помощ при персистираща съпътстваща диария Степен 2 със съпътстващо гадене и/или повръщане степен ≥ 2. Трябва да се направят диагностични изследвания, ако е клинично показано, за да се изключат инфекциозни причинители на диария Степен 3 или 4 или диария от всякаква степен с усложнения (дехидратация, повишена температура, неутропения).
Ембриофетална токсичност
На базата на находки от проучвания при животни и неговия механизъм на действие, тукатиниб може да предизвика вредни ефекти върху фетуса, когато се прилага на бременни жени. В проучвания за репродуктивна токсичност при животни приложението на тукатиниб върху бременни зайци по време на органогенезата предизвиква фетални аномалии при зайците при експозиция на майката, подобна на клиничната експозиция при препоръчителната доза.
Бременните жени трябва да бъдат предупреждавани за потенциалния риск за фетуса. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на и поне 1 седмица след последната доза от лечението (вж. точка 4.6). Пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва също да бъдат съветвани да използват ефективен метод на контрацепция по време на и поне 1 седмица след последната доза от лечението.
Чувствителни субстрати на CYP3A
Тукатиниб е силен инхибитор на CYP3A. Затова тукатиниб има потенциала да взаимодейства с лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP3A, което може да доведе до повишени плазмени концентрации на другия продукт (вж. точка 4.5). Когато тукатиниб се прилага eдновременно с други лекарствени продукти, трябва да се направи справка с КХП за другия продукт за препоръките относно eдновременното приложение с инхибитори на CYP3A. Съпътстващото лечение с тукатиниб и субстрати на CYP3A, когато минимални промени на концентрацията могат да доведат до сериозни животозастрашаващи нежелани реакции, трябва да се избягва. Ако съпътстващата употреба не може да бъде избегната, дозата на субстрата на CYP3A трябва да се намали в съответствие с КХП за съпътстващия лекарствен продукт.
Субстрати на P-gp
Съпътстващата употреба на тукатиниб със субстрати на P-gp повишава плазмените концентрации на субстрата на P-gp, което може да увеличи токсичността, свързана с даден P-gp субстрат. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на субстратите на P-gp (включително на чувствителните субстрати на P-gp в червата като дабигатран) в съответствие с КХП за съпътстващото лекарство, като субстратите на P-gp трябва да се прилагат внимателно, когато минимални промени на концентрацията могат да доведат до сериозна животозастрашаваща токсичност.
Силни индуктори на CYP3A/умерени индуктори на CYP2C8
Съпътстващата употреба на тукатиниб със силен индуктор на CYP3A или умерен индуктор на CYP2C8 намалява концентрациите на тукатиниб, което може да намали действието на тукатиниб. Съпътстващата употреба със силен индуктор на CYP3A или умерен индуктор на CYP2C8 трябва да се избягва.
Силни/умерени инхибитори на CYP2C8
Съпътстващата употреба на тукатиниб със силен инхибитор на CYP2C8 повишава концентрацията на тукатиниб, което може да увеличи риска от токсичност на тукатиниб. Съпътстващата употреба със силни инхибитори на CYP2C8 трябва да се избягва (вж. точка 4.2).
Няма клинични данни относно влиянието на съпътстващата употреба на умерени CYP2C8 инхибитори върху концентрацията на тукатиниб. Наблюдението по отношение на токсичността на тукатиниб трябва да се засили при употреба с умерени CYP2C8 инхибитори.
Информация за помощните вещества
Този лекарствен продукт съдържа 55,3 mg натрий на доза 300 mg. Това количество е еквивалентно на 2,75 % от препоръчителния максимален дневен хранителен прием на натрий за възрастен.
Този лекарствен продукт съдържа 60,6 mg калий на доза 300 mg. Това трябва да се има предвид при пациенти с намалена функция на бъбреците или при пациенти на диета с контролиран прием на калий (диета с ниско съдържание на калий).
Тукатиниб се метаболизира главно чрез CYP2C8. Тукатиниб инактивира CYP3A по метаболитен път и инхибира бъбречните транспортери на метформин и креатинин. Тукатиниб е субстрат на P-gp.
Ефекти на други лекарствени продукти върху тукатиниб
Индуктори на CYP3A/CYP2C8
При едно клинично проучване за лекарствените взаимодействия е установено, че едновременното приложение на единична доза тукатиниб 300 mg с рифампицин (силен индуктор на CYP3A и умерен индуктор на CYP2C8) води до намаляване на концентрациите на тукатиниб (намаление 0,6 пъти на Cmax (90 % ДИ: 0,5; 0,8) и 0,5 пъти на AUC (90 % ДИ: 0,4; 0,6)). Едновременното приложение на тукатиниб със силни индуктори на CYP3A или умерени индуктори на CYP2C8, като рифампицин, фенитоин, жълт кантарион или карбамазепин, трябва да се избягва, тъй като това може да доведе до намалено действие на тукатиниб (вж. точка 4.4).
Инхибитори на CYP2C8
При едно клинично проучване за лекарствените взаимодействия е установено, че едновременното приложение на единична доза тукатиниб 300 mg с гемфиброзил (силен инхибитор на CYP2C8) води до увеличаване на концентрациите на тукатиниб (увеличение 1,6 пъти на Cmax (90 % ДИ: 1,5; 1,8) и 3,0 пъти на AUC (90 % ДИ: 2,7; 3,5)). Едновременното приложение на тукатиниб със силни инхибитори на CYP2C8, като гемфиброзил, трябва да се избягва, тъй като това може да доведе до повишен риск от токсичност на тукатиниб
(вж. точка 4.4).
Инхибитори на CYP3A
При едно клинично проучване за лекарствените взаимодействия е установено, че едновременното приложение на единична доза тукатиниб 300 mg с итраконазол (силен инхибитор на CYP3A) води до увеличаване на концентрациите на тукатиниб (увеличение 1,3 пъти на Cmax (90 % ДИ: 1,2; 1,4) и 1,3 пъти на AUC (90 % ДИ: 1,3; 1,4)). Не се налага коригиране на дозата.
Инхибитори на протонната помпа
На базата на проучванията за лекарствените взаимодействия, проведени с тукатиниб, не са наблюдавани лекарствени взаимодействия, когато тукатиниб се комбинира с омепразол (инхибитор на протонната помпа). Не се налага коригиране на дозата.
Ефекти на тукатиниб върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A
Тукатиниб е силен инхибитор на CYP3A. При едно клинично проучване за лекарствените взаимодействия е установено, че едновременното приложение на тукатиниб с мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3А) води до увеличаване на концентрациите на мидазолам (увеличение 3,0 пъти на Cmax (90 % ДИ: 2,6; 3,4) и 5,7 пъти на AUC (90 % ДИ: 5,0; 6,5)).
Едновременното приложение на тукатиниб с чувствителни субстрати на CYP3A, като алфентанил, аванафил, буспирон, дарифенацин, дарунавир, ебастин, еверолимус, ибрутиниб,
ломитапид, ловастатин, мидазолам, налоксегол, саквинавир, симвастатин, сиролимус, такролимус, типранавир, триазолам и варденафил, може да увеличи системната им експозиция, което може да повиши токсичността, свързана с дадения субстрат на CYP3A. Съпътстващата употреба на тукатиниб със субстрати на CYP3A, когато минимални промени на концентрацията могат да доведат до сериозна или животозастрашаваща токсичност, трябва да се избягва. Ако съпътстващата употреба не може да бъде избегната, дозата на субстрата на CYP3A трябва да се намали в съответствие с КХП за съпътстващия лекарствен продукт.
Субстрати на P-gp
При едно клинично проучване за лекарствените взаимодействия е установено, че едновременното приложение на тукатиниб с дигоксин (чувствителен субстрат на P-gp) води до увеличаване на концентрациите на дигоксин (увеличение 2,4 пъти на Cmax (90 % ДИ: 1,9; 2,9) и 1,5 пъти на AUC (90 % ДИ: 1,3; 1,7)). Съпътстващата употреба на тукатиниб със субстрат на
P-gp може да увеличи плазмените концентрации на субстрата на P-gp, което може да повиши свързаната със субстрата на P-gp токсичност. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на субстратите на P-gp (включително на чувствителен субстрат на P-gp в червата като дабигатран) в съответствие с КХП за съпътстващото лекарство, като субстрати на P-gp трябва да се прилагат внимателно, когато минимални промени на концентрацията могат да доведат до сериозна животозастрашаваща токсичност (вж. точка 4.4).
Субстрати на CYP2C8
При едно клинично проучване за лекарствените взаимодействия е установено, че едновременното приложение на тукатиниб с репаглинид (субстрат на CYP2C8) води до увеличаване на концентрациите на репаглинид (увеличение 1,7 пъти на Cmax (90 % ДИ: 1,4; 2,1) и 1,7 пъти на AUC (90 % ДИ: 1,5; 1,9)). Не се налага коригиране на дозата.
Субстрати на MATE1/2K
При едно клинично проучване за лекарствените взаимодействия е установено, че едновременното приложение на тукатиниб с метформин (субстрат на MATE1/2-K) води до увеличаване на концентрациите на метформин (увеличение 1,1 пъти на Cmax (90 % ДИ: 1,0; 1,2) и 1,4 пъти на AUC (90 % ДИ: 1,2; 1,5)). Тукатиниб намалява бъбречния клирънс на метформин без да повлиява СГФ, както е измерено чрез клирънса на йохексол и серумния цистатин С. Не се налага коригиране на дозата.
Субстрати на CYP2C9
На базата на проучванията за лекарствените взаимодействия, проведени с тукатиниб, не са наблюдавани лекарствени взаимодействия, когато тукатиниб се комбинира с толбутамид (чувствителен субстрат на CYP2C9). Не се налага коригиране на дозата.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
На базата на находки при животни, тукатиниб може да има вредни фармакологични ефекти, когато се прилага при жени по време на бременност и/или върху фетуса/новороденото дете. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да се въздържат от забременяване и да използват ефективна контрацепция по време на и поне 1 седмица след лечението.
Пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва също да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на и поне 1 седмица след лечението (вж. точка 4.4).
Моля, вижте също точка 4.6 от Кратката характеристика на продукта за трастузумаб и капецитабин.
Бременност
Липсват данни от употребата на тукатиниб при бременни жени. Проучванията при животни
показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). TUKYSA не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с тукатиниб.
Статусът по отношение на наличието на бременност при жените с детероден потенциал трябва да бъде потвърден преди започване на лечение с тукатиниб. Ако пациентката забременее по време на лечението, потенциалният риск за фетуса/новороденото дете трябва да бъде обяснен на пациентката.
Кърмене
Не е известно дали тукатиниб/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с TUKYSA. Кърменето може да се възобнови 1 седмица след лечението.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания по отношение на фертилитета при жени и мъже. На базата на находките от проучванията при животни, тукатиниб може да наруши фертилитета при жени с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3).
TUKYSA не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Клиничното състояние на пациента трябва да се вземе под внимание при оценката на способността на пациента да изпълнява задачи, които изискват умения за преценка, двигателни или когнитивни умения.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции Степен 3 и 4 (≥ 5 %) по време на лечението са диария (13 %), повишена стойност на АЛАТ (6 %) и повишена стойност на АСАТ (5 %).
Сериозни нежелани реакции са възникнали при 29 % от пациентите, лекувани с тукатиниб, и включват диария (4 %), повръщане (3 %) и гадене (2 %).
Нежелани реакции, довели до преустановяване на лечението с TUKYSA, са възникнали при 6 % от пациентите; най-честите нежелани реакции, довели до преустановяване на лечението са диария (1 %) и повишена стойност на АЛАТ (1 %).
Нежелани реакции, довели до намаляване на дозата TUKYSA, са възникнали при 23 % от пациентите; най-честите нежелани реакции, довели до намаляване на дозата, са диария (6 %), повишена стойност на АЛАТ (5 %) и повишена стойност на АСАТ (4 %).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Данните, обобщени в тази точка, показват експозицията на TUKYSA при 431 пациенти с локално авансирал нерезектабилен или метастатичен HER2-позитивен рак на гърдата, които са получавали TUKYSA в комбинация с трастузумаб и капецитабин в две проучвания, HER2CLIMB и ONT-380-005 (вж. точка 5.1). Медианата на продължителността на експозицията на TUKYSA в тези проучвания е 7,4 месеца (диапазон, < 0,1; 43,6).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на лечението, са изброени в тази точка по категории по честота. Категориите по честота са дефинирани, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 4: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести | Епистаксис |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария, гадене, повръщане, стоматит1 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Обрив2 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Артралгия |
| Изследвания | Много чести | Повишена стойност на АСАТ, повишена стойност на АЛАТ, повишена стойност набилирубин в кръвта3, намалено тегло |
-
Стоматит включва стоматит, орофарингеална болка, улцерации в устата, орална болка, улцерации по устните, глосодиния, мехури по езика, мехури по устните, орална дизестезия, улцерации по езика, афтозна язва
-
Обрив включва макулопапулозен обрив, обрив, акнеформен дерматит, еритем, макулозен обрив, папулозен обрив, пустулозен обрив, пруритичен обрив, еритематозен обрив, ексфолиация на кожата, уртикария, алергичен дерматит, палмарен еритем, плантарен еритем и кожна токсичност
-
Повишена стойност на билирубин в кръвта включва също хипербилирубинемия
Описание на избрани нежелани реакции
Повишени стойности на АЛАТ, АСАТ или билирубин
В HER2CLIMB повишени стойности на АЛАТ, АСАТ или билирубин са наблюдавани при 41 % от пациентите, лекувани с тукатиниб в комбинация с трастузумаб и капецитабин. Събития Cтепен 3 и по-висока са наблюдавани при 9 % от пациентите. Повишените стойности на АЛАТ, АСАТ или билирубин са довели до намаляване на дозата при 9 % от пациентите и преустановяване на лечението при 1,5 % от пациентите. Медианата на времето до поява на повишени стойности на АЛАТ, АСАТ или билирубин от всякаква степен е 37 дни; 84 % от събитията са отзвучали, с медиана на времето до отзвучаването 22 дни. Трябва да се има предвид, че е необходимо проследяване и промяна на дозата (включително преустановяване на лечението) (вж. точка 4.4).
Диария
В HER2CLIMB диария се е появила при 82 % от пациентите, лекувани с тукатиниб в комбинация с трастузумаб и капецитабин. Събития на диария Степен 3 и по-висока са се появили при 13 % от пациентите. Двама пациенти, които са развили диария Степен 4, впоследствие са починали, като диарията е била допринасящ фактор за смъртта. Диарията е довела до намаляване на дозата при 6 % от пациентите и преустановяване на лечението при 1 % от пациентите. Медианата на времето до поява на диария от всякаква степен е 12 дни; 81 % от събитията на диария са отзвучали, с медиана на времето до отзвучаване 8 дни. Не се е наложила профилактична употреба на антидиарийни средства. Антидиарийни лекарствени продукти са използвани при по-малко от половината терапевтични цикли, при които са съобщени събития на диария. Медианата на продължителността на употребата на антидиарийни средства е 3 дни на цикъл (вж. точка 4.4).
Повишен креатинин без нарушена бъбречна функция
Повишаване на серумния креатинин е наблюдавано при пациенти, лекувани с тукатиниб, поради инхибирането на бъбречния тубуларен транспорт на креатинина, без повлияване на гломерулната функция. При клинични проучвания повишени нива на серумния креатинин (средно повишение 30 %) са наблюдавани през първия цикъл на лечение с тукатиниб, останали са повишени, но постоянни през целия период на лечението и са били обратими след преустановяване на лечението.
Специални популации
Старческа възраст
В проучването HER2CLIMB 82 пациенти, които са получавали тукатиниб, са били ≥ 65 години, от които 8 пациенти са били ≥ 75 години. Честотата на сериозните нежелани реакции е 34 % при пациентите ≥ 65 години в сравнение с 28 % при пациентите < 65 години. Имало е твърде малко пациенти ≥ 75 години, за да се оценят различията по отношение на безопасността.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - TUKYSA 50 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EH03.
Механизъм на действие
Тукатиниб е обратим, мощен и селективен тирозинкиназен инхибитор на HER2. При анализи на клетъчната сигнализация тукатиниб е > 1 000 пъти по-селективен за HER2 в сравнение с рецептора на епидермалния растежен фактор. In vitro тукатиниб инхибира фосфорилирането на HER2 и HER3, което води до инхибиране на низходящата клетъчна сигнализация и клетъчна пролиферация, и предизвиква смърт на HER2-индуцираните туморни клетки. In vivo тукатиниб инхибира растежа на HER2-позитивните тумори и комбинацията от тукатиниб и трастузумаб показва засилено противотуморно действие in vitro и in vivo в сравнение със самостоятелно приложение на всеки от лекарствените продукти.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
Многократни дози тукатиниб 300 mg, прилагани два пъти дневно, не са повлияли QTc интервала в едно TQT проучване при здрави участници.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на тукатиниб в комбинация с трастузумаб и капецитабин е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано глобално проучване с активен компаратор (HER2CLIMB). Включените пациенти са били с локално авансирал, нерезектабилен или метастатичен HER2-позитивен рак на гърдата, със или без мозъчни метастази, и са имали предходно лечение с трастузумаб, пертузумаб и трастузумаб емтанзин (T-DM1), поотделно или в комбинация, при условията на неоадювантно, адювантно или метастатично лечение.
Свръхекспресията или амплификацията на HER2 е потвърдена чрез анализ в централна лаборатория.
Пациентите с мозъчни метастази, включително тези с нелекувани или прогресиращи лезии, са били подходящи за включване в проучването, при условие че са били неврологично стабилни и не са се нуждаели от незабавно облъчване или операция на мозъка. Пациентите, които са се нуждаели от незабавна локална интервенция, са могли да получат локална терапия и впоследствие да бъдат включени в проучването. В проучването са включени пациенти с нелекувани мозъчни метастази и пациенти с лекувани мозъчни метастази, които или са останали без промяна, или са прогресирали след последното облъчване или операция на мозъка. Пациенти са изключвани от проучването, ако са получавали системни кортикостероиди (общо ≥ 2 mg дексаметазон или еквивалент дневно) за контролиране на симптомите на метастази в ЦНС < 28 дни преди първата доза от лечението в проучването. В проучването не са включвани и пациенти с лептоменингеално заболяване. Пациенти, които преди това са били лекувани с тирозинкиназни инхибитори на HER2, не са включвани, с изключение на тези, които са получавали лапатиниб в продължение на ≤ 21 дни и той е бил преустановен по причини, различни от прогресия на заболяването или тежка токсичност. При пациенти с хормон-рецептор-позитивни тумори ендокринната терапия не е била разрешена като съпътстваща терапия, с изключение на агонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон, използвани за овариална супресия при пременопаузални жени.
Общо 612 пациенти са рандомизирани 2:1 да получават тукатиниб в комбинация с трастузумаб и капецитабин (N = 410) или плацебо в комбинация с трастузумаб и капецитабин (N = 202).
Рандомизирането е стратифицирано по наличие на анамнеза за мозъчни метастази („да“ спрямо
„не“), пърформанс статус (performance status) по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 спрямо 1) и регион (САЩ, Канада и останалия свят).
Демографските данни за пациентите са балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 54 години (диапазон, 25 до 82); 116 (19 %) пациенти са на възраст 65 години или по-възрастни. 444 пациенти са от бялата раса (73 %) и 607 са жени (99 %). 314 пациенти (51 %) са с пърформанс статус (performance status) по ECOG 1, а 298 пациенти (49 %) - 0. Шестдесет процента имат естроген и/или прогестерон рецептор-позитивно заболяване. Четиридесет и осем процента от пациентите са с наличие на анамнеза за мозъчни метастази; от тях 23 % имат нелекувани мозъчни метастази, 40 % са с лекувани, но останали непроменени мозъчни метастази и 37 % са с лекувани, но рентгенографски прогресиращи мозъчни метастази. Освен това 49 % от пациентите имат белодробни метастази, 35 % имат чернодробни метастази и 14 % имат кожни метастази. Пациентите са с медиана 4 (диапазон 2 до 17) на предишни линии на системна терапия и медиана 3 (диапазон 1 до 14) на предишни линии на системна терапия в условията на метастатично заболяване. Всички пациенти са получавали предходни лечения на базата на трастузумаб и трастузумаб емтанзин и всички, с изключение на двама пациенти, са имали предходно лечение на базата на пертузумаб.
Тукатиниб или плацебо, 300 mg перорално два пъти дневно, е прилаган до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Трастузумаб е прилаган интравенозно като натоварваща доза 8 mg/kg на Ден 1 от Цикъл 1, последвано от поддържаща доза 6 mg/kg на Ден 1 от всеки следващ 21-дневен цикъл. Алтернативна възможност за прилагане на трастузумаб е фиксирана доза 600 mg, прилагана подкожно на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл. Капецитабин, 1 000 mg/m2 перорално два пъти дневно, е прилаган на Дни 1 до 14 от всеки
21-дневен цикъл.
Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS), установена чрез заслепен независим централен преглед (blinded independent central review, BICR) при първите 480 рандомизирани пациенти. При тази популация медианата на продължителността на експозиция на тукатиниб е 7,3 месеца (диапазон < 0,1; 35,1) при пациентите в рамото на лечение с тукатиниб + трастузумаб + капецитабин в сравнение с
4,4 месеца (диапазон < 0,1; 24,0) на плацебо при пациентите в рамото на лечение с плацебо + трастузумаб + капецитабин. Наблюдавани са сходни различия в експозицията на трастузумаб и капецитабин.
Вторичните крайни точки са оценени при всички рандомизирани пациенти (N = 612) и включват обща преживяемост (overall survival, OS), преживяемост без прогресия (PFS) сред пациентите с анамнеза за или наличие на мозъчни метастази (PFS among patients with a history or presence of brain metastases, PFSBrainMets) и потвърдена честота на обективен отговор (objective response rate, ORR).
Резултатите за първичната и ключовите вторични крайни точки са съпоставими между предварително определените подгрупи: хормон-рецепторен статус, наличие на анамнеза за мозъчни метастази, статус по ECOG и регион. PFS, определена от изследователя, е съвместима с PFS, оценена с BICR.
Резултатите за ефикасност от първичния анализ са обобщени в Таблица 5 и на Фигури 1 и 2.
Таблица 5: Резултати за ефикасност от проучването HER2CLIMB (първичен анализ)
| Тукатиниб + трастузумаб + капецитабин | Плацебо + трастузумаб + капецитабин | |
| PFS1 | N = 320 | N = 160 |
| Брой събития (%) | 178 (56) | 97 (61) |
| Коефициент на риск (95 % ДИ)2 | 0,54 (0,42; 0,71) | |
| P-стойност3 | < 0,00001 | |
| Медиана (месеци) (95 % ДИ) | 7,8 (7,5; 9,6) | 5,6 (4,2; 7,1) |
| OS | N = 410 | N = 202 |
| Брой смъртни случаи, n (%) | 130 (32) | 85 (42) |
| Коефициент на риск (95 % ДИ)2 | 0,66 (0,50; 0,87) | |
| P-стойност3 | 0,00480 | |
| Медиана на OS, месеци (95 % ДИ) | 21,9 (18,3; 31,0) | 17,4 (13,6; 19,9) |
| PFSBrainMets4 | N = 198 | N = 93 |
| Брой събития (%) | 106 (53,5) | 51 (54,8) |
| Коефициент на риск (95 % ДИ)2 | 0,48 (0,34; 0,69) | |
| P-стойност3 | < 0,00001 | |
| Медиана (месеци) (95 % ДИ) | 7,6 (6,2; 9,5) | 5,4 (4,1; 5,7) |
| Потвърдена ORR при пациенти с измеримо заболяване | N = 340 | N = 171 |
| ORR (95 % ДИ)5 | 40,6 (35,3; 46,0) | 22,8 (16,7; 29,8) |
| P-стойност6 | 0,00008 | |
| CR (%) | 3 (0,9) | 2 (1,2) |
| PR (%) | 135 (39,7) | 37 (21,6) |
| DOR | ||
| Медиана на DOR в месеци (95 % CI)7 | 8,3 (6,2, 9,7) | 6,3 (5,8; 8,9) |
BICR = заслепен независим централен преглед; ДИ = доверителен интервал; PFS = преживяемост без прогресия; OS = обща преживяемост; ORR = честота на обективен отговор; CR = пълен отговор;
PR = частичен отговор; DOR = продължителност на отговора.
-
Първичен анализ на PFS, проведен при първите 480 рандомизирани пациенти. PFS на базата на анализ по метода на Kaplan-Meier.
-
Коефициентът на риска и 95 %-ните доверителни интервали са базирани на стратифициран регресионния модел на Cox за пропорционалност на риска, контролиран за стратификационните
фактори (наличие на анамнеза за мозъчни метастази, статус по скалата на Източната кооперативна онкологична група (ECOG) и регион на света)
-
Двустранна p-стойност на базата на процедура на повторно рандомизиране, контролирана за стратификационните фактори
-
Анализът включва пациенти с анамнеза за или наличие на паренхимни мозъчни метастази на изходно ниво, включително таргетни и нетаргетни лезии Не включва пациенти само с дурални лезии.
-
Двустранен 95 %-ен точен доверителен интервал, изчислен с помощта на метода на Clopper-Pearson
-
Tест на Cochran-Mantel-Haenszel, контролиран за стратификационните фактори (наличие на или анамнеза за мозъчни метастази, статус по скалата на Източната кооперативна онкологична група (ECOG) и регион на света)
-
Изчислена с помощта на комплементарен метод на log-log трансформация
ТУК+трас+капе
Пбо+трас+капе
Брой пациенти в риск ТУК+трас+капе Пбо+трас+капе
Изминали месеци след рандомизацията
Преживяемост без прогресия
Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия (според оценката от BICR)
Фигура 2. Криви на Kaplan Meier на преживяемостта без прогресия (според оценката от BICR) при пациенти с мозъчни метастази
Преживяемост без прогресия
Пбо+трас+кап
ТУК+трас+капе
Брой пациенти в риск ТУК+трас+капе Пбо+трас+капе
Изминали месеци след рандомизацията
Както е планирано според протокола, приблизително две години след рандомизацията на последния пациент е извършен окончателният анализ на OS въз основа на 370 събития, което отговаря на медиана на проследяване 29,6 месеца. Медианата на OS е 24,7 месеца (95 % ДИ: 21,6; 28,9) при пациентите в рамото на лечение с тукатиниб + трастузумаб + капецитабин в сравнение с 19,2 месеца (95 % ДИ: 16,4; 21,4) при пациентите в рамото на лечение с плацебо + трастузумаб + капецитабин (КР = 0,725; 95 % ДИ: 0,585; 0,898). Окончателният анализ на OS e представен на Фигура 3.
Фигура 3. Криви на Kaplan-Meier на общата преживяемост (окончателен анализ)
Обща преживяемост
ТУК+трас+капе
Пбо+трас+капе
Брой пациенти в риск ТУК+трас+капе Пбо+трас+капе
Изминали месеци след рандомизацията
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с TUKYSA във всички подгрупи на педиатричната популация при злокачествени неоплазми на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Плазмената експозиция на тукатиниб (AUCinf и Cmax) показва пропорционални на дозата повишения при перорални дози 50 до 300 mg (0,17 до 1 пъти препоръчителната доза).
Тукатиниб показва 1,7 пъти по-голямо кумулиране по отношение на AUC и 1,5 пъти - по отношение на Cmax след приложение на 300 mg тукатиниб два пъти дневно за 14 дни. Времето до достигане на стационарно състояние е приблизително 4 дни.
Абсорбция
След единична перорална доза тукатиниб 300 mg медианата на времето до достигане на пикова плазмена концентрация е приблизително 2,0 часа (диапазон 1,0 до 4,0 часа).
Ефекти на храната
След приложение на единична доза тукатиниб при 11 участници след прием на храна с високо съдържание на мазнини (приблизително 58 % мазнини, 26 % въглехидрати и 16 % протеини), средната AUCinf се повишава 1,5 пъти, Tmax се променя от 1,5 часа на 4,0 часа и Cmax остава непроменена. Ефектът от храната върху фармакокинетика на тукатиниб не е клинично значим, следователно тукатиниб може да се прилага независимо от приема на храна.
Разпределение
Привидният обем на разпределение на тукатиниб е приблизително 1 670 l при здрави участници след единична доза 300 mg. Свързването с плазмените протеини е 97,1 % при клинично значими концентрации.
Биотрансформация
Тукатиниб се метаболизира главно чрез CYP2C8 и в по-малка степен чрез CYP3A и алдехид оксидаза.
In vitro проучвания за лекарствените взаимодействия
Тукатиниб е субстрат на CYP2C8 и CYP3A.
Тукатиниб е обратим инхибитор на CYP2C8 и CYP3A и зависим от времето инхибитор на CYP3A при клинично значими концентрации.
Тукатиниб има нисък инхибиращ потенциал по отношение на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и UGT1A1 при клинично значими концентрации.
Тукатиниб е субстрат на P-gp и BCRP. Тукатиниб не е субстрат на OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K и BSEP.
Тукатиниб инхибира MATE1/MATE2-K-медиирания транспорт на метформин и OCT2/MATE1-медиирания транспорт на креатинина. Наблюдаваното повишаване на серумния креатинин при клинични проучвани с тукатиниб се дължи на инхибиране на тубуларната секреция на креатинина чрез OCT2 и MATE1.
Елиминиране
След единична перорална доза 300 mg, тукатиниб се елиминира от плазмата със среден геометричен полуживот приблизително 8,5 часа и привиден клирънс 148 l/h при здрави участници.
Екскреция
Тукатиниб се елиминира предимно по хепатобилиарен път, като бъбречното елиминиране е незначително. След единична перорална доза 300 mg 14C-тукатиниб приблизително 85,8 % от общата радиоизотопно маркирана доза се възстановява във фекалиите (15,9 % от приложената доза като тукатиниб в непроменен вид) и 4,1 % в урината с пълно общо възстановяване 89,9 % в рамките на 312 часа след приема на дозата. В плазмата приблизително 75,6 % от плазмената радиоактивност остава непроменена, 19 % се отдава на идентифицирани метаболити и приблизително 5 % е неопределена.
Специални популации
На базата на популационен фармакокинетичен анализ според демографските характеристики, възрастта (< 65 години (N = 211); ≥ 65 години (N = 27)), нивото на албумина (25,0 до 52,0 g/l), креатининовият клирънс (CLcr 60 до 89 ml/min (N = 89); CLcr 30 до 59 ml/min (N = 5)), телесното тегло (40,7 до 138,0 kg) и расата (бели (N = 168), афроамериканци (N = 53) или от азиатски произход (N = 10)) нямат клинично значим ефект върху експозицията на тукатиниб. Няма данни за участници с тежка степен на увреждане на бъбречната функция.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на тукатиниб при бъбречно увреждане не е оценявана в специално проучване.
Чернодробно увреждане
Леката (клас А по Child-Pugh) и умерената (клас В по Child-Pugh) степен на чернодробно
увреждане нямат клинично значим ефект върху експозицията на тукатиниб. AUCinf на тукатиниб се увеличава 1,6 пъти при участници с тежка степен (клас С по Child-Pugh) на чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. Няма данни за пациенти с рак на гърдата с тежко нарушение на чернодробната функция.
Фармацевтични данни - TUKYSA 50 mg
Ядро на таблетката
Коповидон (E1208) Кросповидон (E1202) Натриев хлорид Калиев хлорид (E508)
Натриев хидрогенкарбонат (E500)
Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Магнезиев стеарат
Микрокристална целулоза Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол 4000 (E1521)
Талк (E553b)
Жълт железен оксид (E172)
Блистер от OPA/Al/PVC, запечатан с алуминиево фолио. TUKYSA 50 mg филмирани таблетки
Всяка картонена опаковка съдържа 88 филмирани таблетки (11 блистера с по 8 таблетки). TUKYSA 150 mg филмирани таблетки
Всяка картонена опаковка съдържа 84 филмирани таблетки (21 блистера с по 4 таблетки). Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C50.1: Централна част на млечната жлеза,
C50.2: Горен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.3: Долен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.4: Горен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.5: Долен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.6: Аксиларно удължение на млечната жлеза,
C50.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на млечната жлеза,
C50.9: Млечна жлеза, неуточнена част