Symkevi 100 mg + 150 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Symkevi 100 mg / 150 mg
Symkevi е показан в комбинирана схема с ивакафтор таблетки за лечение на пациенти с кистозна фиброза (КФ) на възраст 6 и повече години, които са хомозиготни за мутацията F508del или които са хетерозиготни за мутацията F508del и имат една от следните мутации в гена на регулатора на трансмембранната проводимост при кистозна фиброза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G и 3849+10kbC→T.
Symkevi трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на КФ. Ако генотипът на пациента не е известен, трябва да се приложи точен и валидиран метод за генотипизиране, за да се потвърди наличието на посочените в показанието мутации, отговорни за КФ, като се използва тест за генотипизиране.
Дозировка
Приложението при възрастни, юноши и деца на възраст 6 и повече години трябва да бъде в съответствие с Таблица 1.
| Таблица 1: Препоръки за прилагане при пациенти на възраст 6 и повече години | ||
| Възраст/Тегло | Сутрин(1 таблетка) | Вечер(1 таблетка) |
| 6 до < 12 години с тегло < 30 kg | тезакафтор 50 mg/ивакафтор 75 mg | ивакафтор 75 mg |
| 6 до < 12 години с тегло ≥ 30 kg | тезакафтор 100 mg/ивакафтор 150 mg | ивакафтор 150 mg |
| ≥ 12 години | тезакафтор 100 mg/ивакафтор 150 mg | ивакафтор 150 mg |
Сутрешната и вечерната доза трябва да се приемат приблизително през интервал 12 часа, с храна, съдържаща мазнини (вж. Начин на приложение).
Пропусната доза
Ако са изминали 6 часа или по-малко от пропуснатата сутрешна или вечерна доза, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза възможно най-скоро и да продължи по първоначалния график.
Ако са изминали повече от 6 часа от пропуснатата сутрешна или вечерна доза, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза. Следващата доза по схемата може да бъде приета в обичайното време.
Не трябва да се приема повече от една доза от всяка от таблетките по едно и също време.
Съпътстваща употреба на инхибитори на CYP3A
Дозата Symkevi и ивакафтор трябва да бъде коригирана, когато се прилага едновременно с умерени и силни инхибитори на CYP3A.
Когато се прилага едновременно с умерени инхибитори на CYP3A (напр. флуконазол, еритромицин, верапамил) или силни инхибитори на CYP3A (напр. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин), дозата трябва да бъде намалена в съответствие с Таблица 2 (вж. точка 4.4 и 4.5).
| Таблица 2: Препоръки за прилагане при съпътстваща употреба с умерени или силни инхибитори на CYP3A | ||
| Възраст/Тегло | Умерени инхибитори на CYP3A | Силни инхибитори на CYP3A |
| 6 години до < 12 години,< 30 kg | Редувайте всяка сутрин:75 mg на следващия ден.Продължете да редувате таблетките всеки ден.Без вечерна доза. | Една таблетка сутрин тезакафтор 50 mg/ивакафтор 75 mg два пъти седмично, приблизително през 3 до4 дни.Без вечерна доза. |
-
една таблетка тезакафтор 50 mg/ивакафтор 75 mg веднъж дневно на първия ден.
-
една таблетка ивакафтор
| Таблица 2: Препоръки за прилагане при съпътстваща употреба с умерени или силни инхибитори на CYP3A | ||
| Възраст/Тегло | Умерени инхибитори на CYP3A | Силни инхибитори на CYP3A |
| 6 години до < 12 години,≥ 30 kg | Редувайте всяка сутрин:150 mg на следващия ден.Продължете да редувате таблетките всеки ден.Без вечерна доза. | Една таблетка сутрин тезакафтор 100 mg/ ивакафтор 150 mg два пъти седмично, приблизително през 3 до 4 дни.Без вечерна доза. |
| 12 и повече години | Редувайте всяка сутрин:150 mg на следващия ден.Продължете да редувате таблетките всеки ден.Без вечерна доза. | Една таблетка сутрин тезакафтор 100 mg/ ивакафтор 150 mg два пъти седмично, приблизително през 3 до 4 дни.Без вечерна доза. |
-
една таблетка тезакафтор 100 mg/ивакафтор 150 mg веднъж дневно на първия ден
-
една таблетка ивакафтор
-
една таблетка тезакафтор 100 mg/ивакафтор 150 mg веднъж дневно на първия ден
-
една таблетка ивакафтор
Специални популации
Старческа възраст
Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на Symkevi са проучени при ограничен брой пациенти в старческа възраст. Не се изисква корекция на дозата специално при тази популация пациенти (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Относно корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане вижте Таблица 3. Липсва опит от употребата на Symkevi при пациенти с тежка степен чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh); затова употребата не се препоръчва, освен ако ползите не превишават рисковете. В такива случаи Symkevi трябва да се приема с намалена доза (вж. точка 4.4 и 5.2). Не е необходима корекция на дозата Symkevi при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh).
| Таблица 3: Препоръки за прилагане при употреба при пациенти с чернодробно увреждане | ||
| Възраст/Тегло | Умерена степен(клас В по Child-Pugh) | Тежка степен(клас С по Child-Pugh) |
| 6 години до < 12 години,< 30 kg | Една таблетка тезакафтор 50 mg/ивакафтор 75 mg веднъж дневно сутрин.Без вечерна доза. | Една таблетка тезакафтор50 mg/ивакафтор 75 mg веднъж дневно сутрин или по-рядко.Интервалите на прилагане трябва да се променят в съответствие с клиничния отговор и поносимостта.Без вечерна доза. |
| 6 години до < 12 години,≥ 30 kg | Една таблетка тезакафтор 100 mg/ивакафтор 150 mg веднъж дневно сутрин.Без вечерна доза. | Една таблетка тезакафтор100 mg/ивакафтор 150 mg веднъж дневно сутрин или по-рядко.Интервалите на прилагане трябва да се променят в съответствие с клиничния отговор и поносимостта.Без вечерна доза. |
| 12 и повече години | Една таблетка тезакафтор 100 mg/ивакафтор 150 mg веднъж дневно сутрин.Без вечерна доза. | Една таблетка тезакафтор100 mg/ивакафтор 150 mg веднъж дневно сутрин или по-рядко.Интервалите на прилагане трябва да се променят в съответствие с клиничния отговор и поносимостта.Без вечерна доза. |
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Symkevi при деца на възраст под 6 години все още не са установени. Липсват данни (вж. точка 4.8 и 5.1).
Начин на приложение
За перорално приложение.
На пациентите трябва да се дадат указания да гълтат таблетките цели. Таблетките не трябва да се дъвчат, разтрошават или разчупват преди да се глътнат, тъй като понастоящем няма клинични данни, които да подкрепят други начини на приложение.
И Symkevi, и ивакафтор таблетки трябва да се приемат с храна, съдържаща мазнини, като например храните от стандартните препоръки за хранене (вж. точка 5.2).
По време на лечението трябва да се избягват храна или напитки, съдържащи грейпфрут (вж. точка 4.5).
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор не трябва да се предписва при пациенти с КФ, които са хетерозиготни за мутацията F508del и имат втора CFTR мутация, която не е посочена в точка 4.1.
Повишени трансаминази и чернодробно увреждане
При пациенти със и без съществуващо напреднало чернодробно заболяване се съобщава за случаи на чернодробна недостатъчност, водеща до трансплантация, в рамките на първите 6 месеца от лечението, докато получават лечение с други схеми с модулатори на CFTR.
Тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с напреднало чернодробно заболяване и само ако се очаква ползите да превишават рисковете. Ако тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор се използва при тези пациенти, те трябва да бъдат наблюдавани внимателно след започване на лечението (вж. точка 4.2, 4.8 и 5.2).
Повишения на трансаминазите са често срещани при пациентите с КФ и се наблюдават при някои пациенти, лекувани с тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор, както и при монотерапия с ивакафтор. Ето защо при всички пациенти се препоръчват изследвания на чернодробните функционални показатели преди започване на лечението, на всеки три месеца през първата година от лечението и ежегодно след това. При пациентите с анамнеза за повишения на трансаминазите трябва да се помисли за по-често наблюдение на чернодробните функционални показатели. Прекратете прилагането на лекарството и незабавно измерете серумните трансаминази и общия билирубин, ако пациентът развие признаци или симптоми на чернодробно увреждане. Прекратете прилагането на лекарството в случай на ALT или
AST >5 × горната граница на нормата (upper limit of normal, ULN), или ALT или AST >3 × ULN с общ билирубин >2 × ULN). Внимателно проследете лабораторните изследвания, докато стойностите се нормализират. След нормализиране преценeтe ползите и рисковете от подновяване на лечението (вж. точка 4.8). Пациентите, които подновят лечението след прекъсване, трябва да бъдат наблюдавани внимателно.
Чернодробно увреждане
Употребата на тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане, освен ако не се очаква ползите да надвишават рисковете (вж. точка 4.2 и 5.2).
Депресия
При пациенти, лекувани с тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор, се съобщава за депресия (включително суицидна идеация и суициден опит), която обикновено възниква в рамките на три месеца от началото на лечението и при пациенти с анамнеза за психични разстройства. В някои случаи се съобщава за подобрение на симптомите след намаляване на дозата или спиране на лечението. Пациентите (и обгрижващите лица) трябва да бъдат предупредени за необходимостта от наблюдение за депресивно настроение, суицидни мисли, необичайни промени в поведението, тревожност или безсъние и да търсят незабавно медицинска консултация при наличие на тези симптоми.
Бъбречно увреждане
Препоръчва се повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.2 и 5.2).
Пациенти след органна трансплантация
Тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор не е проучван при пациенти с КФ, които са претърпели органна трансплантация. Ето защо употребата при трансплантирани пациенти не се препоръчва. Вижте точка 4.5 за взаимодействията с циклоспорин или такролимус.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Индуктори на CYP3A
Експозицията на тезакафтор и ивакафтор може да бъде понижена от съпътстващата употреба на индуктори на CYP3A, което потенциално може да доведе до намалена ефикасност на тезакафтор/ивакафтор и ивакафтор. Затова не се препоръчва едновременно приложение със силни индуктори на CYP3A (вж. точка 4.5).
Инхибитори на CYP3A
Дозата тезакафтор/ивакафтор и ивакафтор трябва да се коригира, когато се използва едновременно със силни или умерени инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.5 и Таблица 2 в точка 4.2).
Педиатрична популация
Катаракта
Случаи на придобито помътняване на лещата без повлияване на зрението се съобщават при педиатрични пациенти, лекувани със схеми, съдържащи ивакафтор. Въпреки че в някои случаи са налични други рискови фактори (като употреба на кортикостероиди и излагане на радиация), не може да се изключи възможен риск, дължащ се на лечението. При педиатрични пациенти, започващи лечение с тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор, се препоръчват офталмологични прегледи на изходното ниво и за проследяване (вж. точка 5.3).
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Лекарствени продукти, повлияващи фармакокинетиката на тезакафтор и ивакафтор
Индуктори на CYP3A
Тезакафтор и ивакафтор са субстрати на CYP3A (ивакафтор е чувствителен субстрат на CYP3A). Съпътстващата употреба на индуктори на CYP3A може да доведе до намалена експозиция, а оттам и до намалена ефикасност на Symkevi и ивакафтор. Едновременното приложение на ивакафтор с рифампицин, силен индуктор на CYP3A, значимо намалява експозицията на ивакафтор (площ под кривата плазмена концентрация/време, AUC) с 89%. Експозицията на тезакафтор също може да се очаква да се намали значимо при едновременното приложение със силни индуктори на CYP3A. Ето защо не се препоръчва едновременно приложение със силни индуктори на CYP3A.
Примери за силни индуктори на CYP3A са рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион (Hypericum perforatum).
Инхибитори на CYP3A
Едновременното приложение с итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, повишава експозицията на тезакафтор (измерена чрез AUC) 4 пъти, а AUC на ивакафтор 15,6 пъти. Дозата Symkevi трябва да се коригира, когато се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A (вж. Таблица 2 в точка 4.2).
Примери за силни инхибитори на CYP3A са кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол, телитромицин и кларитромицин.
Фармакокинетично моделиране на база физиологията предполага, че едновременното приложение с флуконазол, умерен инхибитор на CYP3A, може да повиши експозицията на тезакафтор (AUC) приблизително 2 пъти. Едновременното приложение на флуконазол повишава AUC на ивакафтор 3 пъти. Дозата Symkevi и ивакафтор трябва да се коригира, когато се прилагат едновременно с умерени инхибитори на CYP3A (вж. Таблица 2 в точка 4.2).
Примери за умерени инхибитори на CYP3A са флуконазол, еритромицин и верапамил.
Едновременното приложение със сок от грейпфрут, който съдържа една или повече съставки, инхибиращи в умерена степен CYP3A, може да повиши експозицията на ивакафтор и тезакафтор; затова по време на лечението трябва да се избягват храни или напитки, съдържащи грейпфрут (вж. точка 4.2).
Потенциал на тезакафтор/ивакафтор да взаимодейства с транспортери
In vitro проучванията показват, че тезакафтор е субстрат на ъптейк транспортера на органични аниони OATP1B1 и ефлуксните транспортери P-гликопротеин (P-gp) и протеина на резистентност на рака на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Тезакафтор не е субстрат на OATP1B3. Не се очаква експозицията на тезакафтор да бъде повлияна значимо при съпътстващо приложение на инхибитори на OATP1B1, P-gp, или BCRP поради неговата висока присъща пропускливост и малката вероятност да се екскретира непроменен. Експозицията на M2-TEZ (метаболит на тезакафтор) обаче може да се повиши от инхибитори на P-gp. Затова трябва да се подхожда с повишено внимание, когато инхибитори на P-gp се използват със Symkevi.
In vitro проучванията показват, че ивакафтор не е субстрат на OATP1B1, OATP1B3 или P-gp. Ивакафтор и неговите метаболити са субстрати на BCRP in vitro. Поради неговата висока присъща пропускливост и малката вероятност да се екскретира непроменен не се очаква едновременното приложение на инхибитори на BCRP да промени експозицията на ивакафтор и M1-IVA, а всички потенциални промени в експозицията на M6-IVA не се очаква да са клинично значими.
Ципрофлоксацин
Едновременното приложение на ципрофлоксацин не повлиява експозицията на ивакафтор или тезакафтор. Не се налага корекция на дозата, когато Symkevi се прилага едновременно с ципрофлоксацин.
Лекарствени продукти, които се повлияват от тезакафтор и ивакафтор
Субстрати на CYP2C9
Ивакафтор може да инхибира CYP2C9, затова се препоръчва наблюдение на международното нормализирано съотношение (international normalized ratio, INR) по време на едновременното
приложение на варфарин със Symkevi, когато се прилага в комбинация с ивакафтор. Други лекарствени продукти, при които експозицията може да се повиши са глимеприд и глипизид; тези лекарствени продукти трябва да се използват с повишено внимание.
CYP3A, дигоксин и други субстрати на P-gp Субстрати на CYP3A
Едновременното приложение с (перорален) мидазолам, чувствителен субстрат на CYP3A, не повлиява експозицията на мидазолам. Не се налага корекция на дозата на субстратите на CYP3A, когато се прилагат едновременно със Symkevi в комбинация с ивакафтор.
Дигоксин и други субстрати на P-gp
Едновременното приложение с дигоксин, чувствителен субстрат на P-gp, повишава експозицията на дигоксин 1,3 пъти, което отговаря на слабото инхибиране на P-gp от ивакафтор. Приложението на Symkevi в комбинация с ивакафтор може да повиши системната експозиция на лекарствени продукти, чувствителни субстрати на P-gp, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект и нежеланите им реакции. Когато се използва едновременно с дигоксин или други субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс, като например циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус, трябва да се подхожда с повишено внимание и да се извършва подходящо наблюдение.
Хормонални контрацептиви
Symkevi в комбинация с ивакафтор е проучван при употреба на перорален контрацептив, съдържащ естроген/прогестерон, като е установено, че няма значим ефект върху експозицията на хормоналния контрацептив. Не се очаква Symkevi и ивакафтор да променят ефикасността на хормоналните контрацептиви.
Субстрати на OATP1B1
Symkevi в комбинация с ивакафтор е проучен с питавастатин, субстрат на OATP1B1, и е установено, че няма клинично значим ефект върху експозицията на питавастатин (1,24 пъти повишена експозиция на базата на AUC). Не се налага корекция на дозата на субстратите на OATP1B1, когато се прилагат едновременно със Symkevi.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на тезакафтор или ивакафтор при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва терапията по време на бременност.
Кърмене
Ограничени данни показват, че тезакафтор, ивакафтор се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Тезакафтор
Липсват данни за ефекта на тезакафтор върху фертилитета при хора. Тезакафтор няма ефект върху фертилитета и индексите за репродуктивна способност при мъжки и женски плъхове с дози до 100 mg/kg/ден.
Ивакафтор
Липсват данни за ефекта на ивакафтор върху фертилитета при хора. Ивакафтор има ефект върху фертилитета при плъхове (вж. точка 5.3).
Symkevi в комбинация с ивакафтор повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При пациентите, получаващи Symkevi в комбинация с ивакафтор, а така също и при монотерапия с ивакафтор, се съобщава за замайване (вж. точка 4.8). Пациенти, получили замайване, трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, докато симптомите не отзвучат.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при пациентите на възраст 12 и повече години, които получават Symkevi в комбинация с ивакафтор в клинични проучвания фаза 3, са главоболие (14% спрямо 11% при плацебо) и назофарингит (12% спрямо 10% при плацебо).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 4 отразява нежеланите реакции, наблюдавани при употребата на Symkevi в комбинация с ивакафтор и при монотерапия с ивакафтор в клинични проучвания. Нежеланите реакции са изброени съгласно системо-органната класификация по MedDRA и по категории по честота: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Таблица 4: Нежелани реакции | ||
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелани реакции | Честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горнитедихателни пътища, Назофарингит* | много чести |
| Ринит | чести | |
| Психични нарушения | Депресия | с неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | Главоболие*, Замайване* | много чести |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Болка в ухото, Дискомфорт в ухото, Тинитус, Хиперемия натъпанчевата мембрана, Вестибуларно нарушение | чести |
| Конгестия на ухото | нечести | |
| Таблица 4: Нежелани реакции | ||
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелани реакции | Честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Орофарингеална болка, Назална конгестия | много чести |
| Конгестия на синусите*, Фарингеален еритем | чести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка, Диария | много чести |
| Гадене* | чести | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишения на трансаминазите | много чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив | много чести |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Образувание в гърдата | чести |
| Възпаление на гърдата, Гинекомастия, Нарушение назърното на гърдата, Болка в гръдното зърно | нечести | |
| Изследвания | Бактерии в храчките | много чести |
*Нежелани реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания с IVA/TEZ в комбинация с ивакафтор.
Данните за безопасност от 1042 възрастни и 130 деца на възраст от 6 до под 12 години, лекувани със Symkevi в комбинация с ивакафтор за допълнителни до 96 седмици в две дългосрочни rollover проучвания за безопасност и ефикасност (съответно проучване 661-110 и проучване 661-116 част A), са съвместими с данните за безопасност от плацебо-контролираните проучвания фаза 3.
Описание на избрани нежелани реакции
Повишения на трансаминазите
По време на плацебо-контролираните проучвания фаза 3 при възрастни (до 24 седмици) честотата на най-голямото повишение на трансаминазите (ALT или AST) >8, >5 или >3 × ULN е подобна между лекуваните със Symkevi и третираните с плацебо пациенти; 0,2%, 1,0% и 3,4% при пациентите, лекувани със Symkevi, и 0,4%, 1,0% и 3,4% при третираните с плацебо пациенти. Един пациент (0,2%) на терапия и двама пациенти (0,4%) на плацебо прекратяват окончателно лечението поради повишени трансаминази. Няма пациенти, лекувани със Symkevi, които да получават повишение на трансаминазите >3 × ULN, свързано с повишен общ билирубин >2 × ULN.
Педиатрична популация
Безопасността на Symkevi в комбинация с ивакафтор е оценена при 124 пациенти на възраст между 6 до под 12 години. Дозата тезакафтор 100 mg/ивакафтор 150 mg и ивакафтор 150 mg не е проучена в клинични проучвания при деца на възраст от 6 до под 12 години с тегло 30 до
< 40 kg.
Профилите на безопасност при деца и юноши общо взето си съответстват, като съответстват и на профила при възрастни пациенти.
По време на 24-седмичното открито проучване фаза 3 при пациенти на възраст от 6 до под 12 години (проучване 661-113 част B, n=70) честотата на случаите на максимално повишени трансаминази (ALT или AST) >8, >5 и >3 × ULN е съответно 1,4%, 4,3% и 10,0%. Няма
лекувани със Symkevi пациенти, които да са получили повишение на трансаминазите >3 × ULN, свързано с повишен общ билирубин >2 × ULN, или да са прекратили лечението със Symkevi
поради повишения на трансаминазите. Един пациент прекъсва лечението поради повишени трансаминази и впоследствие възобновява успешно лечението със Symkevi (вж. точка 4.4 за контрол на повишените трансаминази).
Други специални популации
Профилът на безопасност на Symkevi в комбинация с ивакафтор, включително респираторни събития (напр. дискомфорт в гръдния кош, диспнея и отклонения при дишането), в общи линии е подобен при всички подгрупи пациенти, включително при анализа по възраст, пол и процента прогнозиран форсиран експираторен обем за една секунда (ппФЕО1) на изходното ниво.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Symkevi 100 mg / 150 mg
Фармакотерапевтична група: Други продукти за лечение на дихателната система, ATC код: R07AX31
Механизъм на действие
Тезакафтор е селективен коректор на CFTR, който се свързва към първия трансмембранен домейн (Membrane Spanning Domain, MSD-1) на CFTR. Тезакафтор улеснява клетъчното преработване и пренасяне на нормални или мултиплени мутантни форми на CFTR (включително F508del-CFTR), за да се увеличи количеството на белтъка CFTR, доставян до клетъчната повърхност, което води до повишен транспорт на хлориди in vitro.
Ивакафтор потенцира CFTR, като повишава вероятността за отваряне на канала (или каналопатията) на CFTR на клетъчната повърхност, за да се повиши транспорта на хлориди. За да функционира ивакафтор, на клетъчната повърхност трябва да присъства белтъка CFTR. Ивакафтор може да потенцира белтъка CFTR, доставян на клетъчната повърхност от тезакафтор, което води до допълнително усилване на транспорта на хлориди, отколкото при всяко от активните вещества поотделно. Комбинацията действа върху абнормния белтък CFTR, като увеличава количеството и подобрява функцията на CFTR на клетъчната повърхност и в резултат увеличава нивото на течността по повърхността на дихателните пътища и честотата на цилиарните трептения in vitro при човешките епителни бронхиални клетки (HBE) при пациенти с КФ, хомозиготни за F508del. Точните механизми, чрез които тезакафтор подобрява клетъчното преработване и пренасяне на F508del-CFTR, а ивакафтор потенцира F508del-CFTR, не са известни.
Фармакодинамични ефекти
Ефекти върху хлоридите в потта
В проучване 661-106 (пациенти, хомозиготни за мутацията F508del) разликата в лечението между Symkevi в комбинация с ивакафтор и плацебо по отношение на средната абсолютна промяна от изходното ниво на хлоридите в потта до края на седмица 24
е -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4, -8,8; номинално P<0,0001*).
В проучване 661-108 (пациенти, хетерозиготни за мутацията F508del, и с втора мутация, свързана с наличие на остатъчна активност на CFTR), разликата в лечението в средната абсолютна промяна от изходното ниво на хлоридите в потта до края на седмица 8 е -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3; номинално P<0,0001*) между Symkevi в комбинация с ивакафтор и плацебо и -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; номинално P<0,0001*) между ивакафтор и плацебо.
В проучване 661-115 (пациенти на възраст от 6 до под 12 години, които са хомозиготни или хетерозиготни за мутацията F508del и с втора мутация, свързана с наличие на остатъчна активност на CFTR) разликата по време на лечението в средната абсолютна промяна на хлоридите в потта от изходното ниво на седмица 8 е -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3; номинално P<0,0001). При подгруповите анализи средната абсолютна промяна е -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9) при пациенти с F/F, а при пациенти с F/RF средната абсолютна промяна е -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9).
*Номинална p-стойност въз основа на процедурата за йерархично тестване.
В проучване 661-116 част A пациенти (на възраст 6 и повече години) са преминали от проучвания 661-113 част B и 661-115. Наблюдаваните промени на хлоридите в потта в проучване 661-113 част B и 661-115 се запазват през 96 седмици на лечение със Symkevi в комбинация с ивакафтор. На седмица 96 абсолютната промяна на средната стойност по МНМК на хлоридите в потта от изходното ниво в основното проучване за пациентите от проучване 661-113 част B е -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5), а за пациентите от проучване 661-115 е -
13,8 mmol/l (95% CI: -17,7; -9,9).
Оценка на ЕКГ
Нито тезакафтор, нито ивакафтор удължава QTcF интервала при здрави участници при 3 пъти терапевтичната доза.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Symkevi в комбинация с ивакафтор 150 mg таблетка при възрастни пациенти и юноши с КФ е демонстрирана в две двойнослепи, контролирани проучвания фаза 3
(проучване 661-106 и проучване 661-108) и в едно открито разширено проучване фаза 3
(проучване 661-110).
Проучване 661-106 представлява 24-седмично, рандомизирано, двойносляпо,
плацебо-контролирано проучване. Рандомизирани са общо 504 пациенти на възраст 12 и повече години (средна възраст 26,3 години), които са хомозиготни за F508del мутацията в CFTR гена (рандомизиране 1:1: 248 Symkevi в комбинация с ивакафтор, 256 плацебо). Пациентите са имали процент прогнозиран форсиран експираторен обем за една секунда (ппФЕО1) при скрининга между 40 и 90%. Средният ппФЕО1 на изходното ниво е 60,0% (диапазон: 27,8% до 96,2%).
Проучване 661-108 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, с 2 периода, 3 лечения, 8 седмично кръстосано проучване. Рандомизирани са общо 244 пациенти на възраст 12 и повече години (средна възраст 34,8 години), които са хетерозиготни за F508del
мутация и с втора мутация, свързана с остатъчна активност на CFTR, и получават последващи лечения, които включват Symkevi в комбинация с ивакафтор, ивакафтор и плацебо. Пациентите
имат ппФЕО1 при скрининга между 40 и 90%. Средният ппФЕО1 на изходното ниво е 62,3% (диапазон: 34,6% до 93,5%).
Пациентите в проучвания 661-106 и 661-108 продължават своите терапии от стандартните грижи за КФ по време на проучванията (напр. бронходилататори, инхалаторни антибиотици, дорназа алфа и хипертоничен солеви разтвор) и са подходящи за rollover в 96-седмично открито разширение на проучването (проучване 661-110). Пациентите имат потвърден генотип от определена в протокола мутация на CFTR и потвърдена диагноза КФ.
Пациентите с анамнеза за колонизация с микроорганизми, свързвани с по-бързо влошаване на белодробния статус, като Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa или Mycobacterium abscessus, или с отклонения в два или повече чернодробни функционални показателя при скрининга (ALT, AST, AP, GGT ≥3 × ULN или общ билирубин ≥2 × ULN), или AST или ALT
≥5 ×, ULN, са изключени и от двете проучвания.
Проучване 661-106
При проучване 661-106 лечението със Symkevi в комбинация с ивакафтор води до статистически значимо подобрение на ппФЕО1 (вж. Таблица 5). Разликата в лечението между Symkevi (в комбинация с ивакафтор) и плацебо за първичната крайна точка на средната абсолютна промяна (95% CI) на ппФЕО1 от изходното ниво до края на седмица 24 е
4,0 процентни точки (95% CI: 3,1; 4,8; P<0,0001). Средно подобрение на ппФЕО1 се наблюдава при първата оценка на ден 15 и се запазва устойчиво през целия 24-седмичен период на лечението. Подобрения на ппФЕО1 се наблюдават независимо от възрастта, пола, ппФЕО1 на изходното ниво, колонизацията с псевдомонас, съпътстващата употреба на терапии от стандартните грижи за КФ и географския регион. Вижте в Таблица 5 резюме на първичните и основните вторични резултати.
| Таблица 5: Първичен анализ за ефикасност и основни вторични анализи за ефикасност, пълен набор за анализ (проучване 661-106) | |||
| Анализ | Статистика | ПлацебоN=256 | Symkevi в комбинация с ивакафтор N=248 |
| Първичен анализ за ефикасност | |||
| ппФЕО1Стойност на изходното нивоСредна абсолютна промяна от изходното ниво до края на седмица 24 (процентни точки)** | n/N Средна стойност (SD) | 256/25660,4 15,7) | 247/24859,6 14,7) |
| n/N Промяна в рамките нагрупата Средна стойност по МНМК(95% CI) | 256/256-0,6 (-1,3; 0,0) | 245/2483,4 (2,7; 4,0) | |
| Разлика в лечението Средна стойност по МНМК(95% CI)P стойност | 4,0 (3,1; 4,8)P<0,0001* | ||
| Основни вторични анализи за ефикасност | |||
| ппФЕО1Стойност на изходното ниво | n/N Средна стойност (SD) | 256/25660,4 15,7) | 247/24859.6 (14.7) |
| n/N Промяна в рамките нагрупата Средна стойност по МНМК(95% CI) | 256/256-0,5 (-1,7; 0,6) | 245/2486,3 (5,1; 7,4) | |
| Таблица 5: Първичен анализ за ефикасност и основни вторични анализи за ефикасност, пълен набор за анализ (проучване 661-106) | |||
| Анализ | Статистика | ПлацебоN=256 | Symkevi в комбинация с ивакафторN=248 |
| Относителна промяна от изходното ниво до края на седмица 24 (%)** | Разлика в лечението Средна стойност по МНМК(95% CI)P стойност | 6,8 (5,3; 8,3)P<0,0001* | |
| Обостряния на белодробните симптомиБрой обостряния на белодробните симптоми от изходното ниво докрая на седмица 24 | Брой участници съссъбития (n)/N Брой събития (изчислена честота на събитията нагодина †) | 88/256122 (0,99) | 62/24878 (0,64) |
| Съотношение на честотата (Rate ratio - RR) (95% CI)P стойност | 0,65 (0,48; 0,88)P=0,0054* | ||
| BMIСтойност на изходното нивоАбсолютна промяна от изходното ниво на седмица 24 (kg/m2)** | n/N Средна стойност (SD) | 256/25621,12 2,88) | 248/24820,96 2,95) |
| n/N Промяна в рамките нагрупата Средна стойност по МНМК(95% CI) | 245/2560,12 (0,03;0,22) | 237/2480,18 (0,08;0,28) | |
| Разлика в лечението Средна стойност по МНМК(95% CI)P стойност | 0,06 (-0,08; 0,19)P=0,4127# | ||
| Скор на респираторен домейн по CFQ-R Стойност на изходното нивоАбсолютна промяна от изходното ниво до края на седмица 24 (точки)** | n/N Средна стойност (SD) | 256/25669,9 16,6) | 248/24870,1 (16,8) |
| n/N Промяна в рамките нагрупата Средна стойност по МНМК(95% CI) | 256/256-0,1 (-1,6; 1,4) | 246/2485,0 (3,5; 6,5) | |
| Разлика в лечението Средна стойност по МНМК(95% CI)P стойност | 5,1 (3,2; 7,0)номинално P<0,0001± | ||
| ппФЕО1: процент прогнозиран форсиран експираторен обем за 1 секунда; SD: стандартно отклонение; Средна стойност по МНМК: средна стойност по метода на най-малките квадрати; CI: доверителен интервал; BMI: индекс на телесната маса; CFQ-R: Преработен въпросник за кистозна фиброза (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised).**Модел със смесени ефекти за повтарящи се измервания, където лечението, визитата, взаимодействието „лечение по визити“, полът, възрастовата група (<18, ≥18 години) при скрининга, стойността на изходното ниво и взаимодействието „стойност на изходното ниво спрямо визитите“ са като фиксиран ефект.*Показва статистическа значимост, потвърдена в процедурата за йерархично тестване.†Изчислена честота на събитията годишно на основата на 48 седмици годишно. #P-стойността не е статистически значима.±Номинална p-стойност, въз основа на процедурата за йерархично тестване. | |||
Symkevi в комбинация с ивакафтор се свързва с по-ниска годишна честотата на събитията тежки обостряния на белодробните симптоми, налагащи хоспитализация или лечение с интравенозни антибиотици (0,29), в сравнение с плацебо (0,54). Съотношението на честотата спрямо плацебо е 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; номинално P=0,0042). Белодробните обостряния, налагащи лечение с интравенозни антибиотици, са по-малко в групата за лечение в сравнение с групата на плацебо (RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; номинално P=0,0042). Белодробните обостряния, налагащи хоспитализация, са подобни между групите (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; P=0,3801).
BMI се повишава и в двете групи на лечение (Symkevi в комбинация с ивакафтор: 0,18 kg/m2, плацебо: 0,12 kg/m2). Разликата в лечението от 0,06 kg/m2 за средната промяна на BMI от изходното ниво до седмица 24 (95% CI: -0,08; 0,19) не е статистически значима (P=0,4127).
За скора на респираторния домейн по CFQ-R (мярка за респираторни симптоми, отнасящи се за пациенти с КФ, включващи кашлица, образуване на храчки и затруднено дишане), процентът на участниците с повишение най-малко 4 точки от изходното ниво (минимална клинично значима разлика) е 51,1% за Symkevi и 35,7% за плацебо на седмица 24.
Проучване 661-108
При 244 пациенти, включени в проучване 661-108, са представени следните, посочени в показанието мутации, свързани с остатъчна CFTR активност: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G и 3849+10kbC→T.
При проучване 661-108 лечението със Symkevi в комбинация с ивакафтор води до статистически значимо подобрение на ппФЕО1 (вж. Таблица 6). Разликата в лечението между Symkevi в комбинация с ивакафтор и третираните с плацебо пациенти за първичната крайна точка на средната абсолютна промяна на ппФЕО1 от изходното ниво в проучването до средното за седмица 4 и седмица 8 е 6,8 процентни точки (95% CI: 5,7; 7,8; P<0,0001). Разликата в лечението между ивакафтор самостоятелно и третираните с плацебо пациенти е 4,7 процентни точки (95% CI: 3,7; 5,8; P<0,0001) и 2,1 процентни точки (95% CI: 1,2; 2,9) между Symkevi в комбинация с ивакафтор и лекуваните само с ивакафтор пациенти. Средното подобрение на ппФЕО1 се наблюдава при първата оценка на ден 15 и се поддържа през целия 8-седмичен период на лечението. Подобрения на ппФЕО1 се наблюдават независимо от възрастта, тежестта на заболяването, пола, класа на мутацията, колонизацията с псевдомонас, съпътстващата употреба на терапиите от стандартните грижи за КФ и географския регион. Вижте в Таблица 6 резюме на първичните и основните вторични резултати.
| Таблица 6: Първичен анализ за ефикасност и основни вторични анализи за ефикасност, пълен набор за анализ (проучване 661-108) | ||||
| Анализ | Статистика | ПлацебоN=161 | ИвакафторN=156 | Symkevi в комбинация с ивакафтор N=161 |
| ппФЕО1 | ||||
| Стойност на | n/N | 161/161 | 156/156 | 161/161 |
| изходното ниво | Средна стойност (SD) | 62,2 (14,3) | 62,1 (14,6) | 62,1 (14,7) |
| n/N | 160/161 | 156/156 | 159/161 | |
| Промяна в рамките на | -0,3 (-1,2; | 4,4 (3,5; 5,3) | 6,5 (5,6; 7,3) | |
| групата | 0,6) | |||
| Средна стойност по | ||||
| МНМК (95% CI) | ||||
| Абсолютна | Разлика в лечението | NA | 4,7 (3,7; 5,8) | 6,8 (5,7; 7,8) |
| промяна от | спрямо средна стойност | |||
| изходното ниво в | по МНМК за плацебо | |||
| проучването до | (95% CI) | |||
| средното от | P стойност | NA | P<0,0001* | P<0,0001* |
| седмица 4 иседмица 8 (процентни точки)** | Разлика в лечението спрямо средна стойност по МНМК за IVA(95% CI) | NA | NA | 2,1 (1,2; 2,9) |
| Скор на | ||||
| респираторния | ||||
| домейн по CFQ-R | n/N | 161/161 | 156/156 | 161/161 |
| Стойност на | Средна стойност (SD) | 68,7 (18,3) | 67,9 (16,9) | 68,2 (17,5) |
| изходното ниво | n/N | 160/161 | 156/156 | 161/161 |
| Промяна в рамките на | -1,0 (-2,9; | 8,7 (6,8; | 10,1 (8,2; | |
| групата | 1,0) | 10,7) | 12,1) | |
| Средна стойност по | ||||
| МНМК (95% CI) | ||||
| Разлика в лечението | NA | 9,7 (7,2; | 11,1 (8,7; | |
| спрямо средна стойност | 12,2) | 13,6) | ||
| Абсолютна | по МНМК за плацебо | |||
| промяна от | (95% CI) | |||
| изходното ниво | P стойност | NA | P<0,0001* | P<0,0001* |
| до средното отседмица 4 иседмица 8(точки)** | Разлика в лечението спрямо средна стойност по МНМК за IVA(95% CI) | NA | NA | 1,4 (-1,0; 3,9) |
| ппФЕО1: процент прогнозиран форсиран експираторен обем за 1 секунда; SD: стандартно отклонение; Средна стойност по МНМК: средна стойност по метода на най-малките квадрати; CI: доверителен интервал; NA: неприложимо; IVA: ivacaftor; Преработен въпросник за кистозна фиброза (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised).**Линеен модел със смесени ефекти, където лечението, периодът и ппФЕО1 са фиксирани ефекти, а участникът е случаен ефект.*Показва статистическа значимост, потвърдена в процедурата за йерархично тестване. | ||||
Подгрупов анализ на пациенти с тежка белодробна дисфункция (ппФЕО1<40)
В проучване 661-106 и проучване 661-108 са включени общо 39 пациенти, лекувани със Symkevi в комбинация с ивакафтор, с ппФЕО1 <40. В проучване 661-106 на изходното ниво 23 пациенти с ппФЕО1 <40 получават Symkevi и 24 пациенти получават плацебо. Средната разлика в лечението между лекуваните със Symkevi и с плацебо пациенти по отношение на
абсолютната промяна на ппФЕО1 до края на седмица 24 в тази подгрупа е 3,5 процентни точки (95% CI: 1,0; 6.1). В проучване 661-108 на изходното ниво 16 пациенти с ппФЕО1 <40
получават Symkevi, 13 получават ивакафтор и 15 получават плацебо. Средната разлика в лечението между лекуваните със Symkevi и с плацебо пациенти по отношение на абсолютната промяна на ппФЕО1 до края на средното от седмица 4 и седмица 8 е 4,4 процентни точки (95% CI: 1,1; 7,8). Средната разлика в лечението между лекуваните с ивакафтор и с плацебо пациенти е 4,4 процентни точки (95% CI: 0,9; 7,9).
Проучване 661-110
Проучване 661-110 е открито, многоцентрово, rollover проучване фаза 3 за оценка на безопасността и ефикасността на дългосрочното лечение със Symkevi в комбинация с ивакафтор при пациенти на възраст 12 и повече години с кистозна фиброза, хомозиготни или хетерозиготни за мутацията F508del-CFTR. Проучване 661-110 се състои от 3 части, част А с период на лечение приблизително 96 седмици, част B с период на лечение приблизително
96 седмици и част C с период на лечение приблизително 192 седмици. Пациентите са включени от 8 различни изходни проучвания с различни основни терапии и различни периоди на лечение преди влизане в проучването . Ефикасността е вторична цел за проучване 661-110 и крайните точки за ефикасност не са коригирани за множественост.
В част А пациентите, които получават плацебо и в проучване 661-106, и в проучване 661-108, показват подобрения на ппФЕО1 когато са лекувани със Symkevi в комбинация с ивакафтор в проучване 661-110 [проучване 661-106: промяна в рамките на групата = 2,1(95% CI: 0,8;
3,3) процентни точки, проучване 661-108: промяна в рамките на групата = 4,1 (95% CI: 2,2; 6,0) процентни точки]. Пациентите, които получават Symkevi в комбинация с ивакафтор в изходните проучвания и продължават лечението, показват леко намаление при ппФЕО1 в разширеното проучване, но общия терапевтичен ефект продължава да е положителен, т.е. подобрение от изходното ниво, до края съответно на 120 седмици и 104 седмици за проучване 661-106 и проучване 661-108.Подобни тенденции са наблюдавани за скора на
респираторния домейн по CFQ-R, честотата на обострянията на белодробните симптоми и BMI.
Като цяло подобни резултати се наблюдават в част B. В част C са събрани само оценки за безопасността.
Педиатрична популация
Юноши на възраст 12 и повече години
Юношите са включени заедно с възрастните в проучванията.
Пациенти-юноши с КФ, които са хомозиготни за мутацията F508del в CFTR гена (проучване 661-106)
Средната абсолютна промяна (SE) на ппФЕО1 от изходното ниво е 3,5 (0,6) процентни точки в групата на Symkevi в комбинация с ивакафтор и -0,4 (0,6) процентни точки в плацебо групата в проучване 661-106. Пациентите, които получават Symkevi в комбинация с ивакафтор в проучване 661-106 и продължават лечението, показват запазване на подобренията на ппФЕО1 до края на 96-те седмици в проучване 661-110 [промяна в рамките на групата
= 1,5 (1,6) процентни точки]. Пациентите, които са лекувани преди това с плацебо и получават Symkevi в комбинация с ивакафтор в проучване 661-110, показват увеличение от 0,9 (1,7) процентни точки.
Средната абсолютна промяна (SE) от изходното ниво на z- скора на BMI е -0,01 (0,05) kg/m2 в групата на Symkevi в комбинация с ивакафтор и 0,00 (0,05) kg/m2 в групата на плацебо в проучване 661-106. В проучване 661-110 промяната на z- скора на BMI в групата на Symkevi в комбинация с ивакафтор се запазва и пациентите, лекувани преди това с плацебо, показват увеличение от 0,12 (0,07) kg/m2.
Пациенти-юноши с КФ, които са хетерозиготни за мутацията F508del и с втора мутация, свързана с остатъчна активност на CFTR (проучване 661-108)
Средната абсолютна промяна (SE) на ппФЕО1 от изходното ниво е 11,7 (1,2) процентни точки в групата на Symkevi в комбинация с ивакафтор, 7,6 (1,2) процентни точки в групата на ивакафтор и -0,4 (1,2) процентни точки в плацебо групата в проучване 661-108. Пациентите, които получават Symkevi в комбинация с ивакафтор в проучване 661-108 и продължават лечението, показват запазване на подобренията на ппФЕО1 до края на 96-те седмици в проучване 661-110 [промяна в рамките на групата = 16,9 (4,0) процентни точки]. Пациентите, които са лекувани преди това с ивакафтор или плацебо и получават Symkevi в комбинация с ивакафтор в проучване 661-110, показват увеличение съответно от 4,1 (4,5) процентни точки и 6,0 (3,5) процентни точки.
Средната абсолютна промяна (SE) от изходното ниво на z- скора на BMI е 0,24 (0,07) kg/m2 в групата на Symkevi в комбинация с ивакафтор, 0,20 (0,07) kg/m2 в групата на ивакафтор
и 0.04 (0.07) kg/m2 в плацебо групата в проучване 661-108. В проучване 661-110 промяната на z- скора на BMI се запазва в групата на Symkevi в комбинация с ивакафтор 0,29 (0,22) kg/m2, в групата на ивакафтор 0,23 (0,27) kg/m2 и в групата на плацебо 0,23 (0,19) kg/m2).
Педиатрични пациенти на възраст 6 до <12 години Проучване 661-115
Проучване 661-115 е 8-седмично, двойносляпо проучване фаза 3 при 67 пациенти на възраст от 6 до под 12 години (средна възраст 8,6 години), които са рандомизирани 4:1 или на Symkevi,
или в заслепена група. Групата на Symkevi включва пациенти, които са хомозиготни за F508del мутацията (F/F) (n=42) или хетерозиготни за F508del мутацията и с втора мутация, свързана с наличие на остатъчна активност на CFTR (F/RF) (n=12). Заслепените групи са на плацебо, ако са хомозиготни F/F (n=10), или на ивакафтор, ако са хетерозиготни F/RF (n=3). Петдесет и четири пациенти получават през 12 часа или тезакафтор 50 mg/ивакафтор 75 mg и ивакафтор 75 mg (пациенти с тегло < 40 kg на изходното ниво), или тезакафтор 100 mg/ивакафтор 150 mg и ивакафтор 150 mg (пациенти с тегло ≥ 40 kg на изходното ниво). Пациентите, получаващи тезакафтор/ивакафтор, имат ппФЕО1 при скрининга ≥ 70% [среден ппФЕО1 на изходното ниво 86,5% (диапазон: 57,9; 124,1%)], изходен LCI2.5 9,56 (диапазон: 6,95; 15,52) и тегло≥ 15 kg.
Пациенти с отклонения в чернодробната или бъбречната функция са изключени от проучването. Отклонение при чернодробно увреждане се дефинира като които и да са две или повече повишения ≥ 3 × ULN на AST, ALT, GGT, ALP; ≥ 2 × ULN на общ билирубин или
≥ 5 × ULN на ALT или AST. Отклонение в бъбречната функция се дефинира като GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2, изчислено чрез уравнението на Counahan-Barratt.
В проучване 661-115 лечението със Symkevi в комбинация с ивакафтор води до статистически значимо понижение на LCI2.5 вътре в групата от изходното ниво до края на седмица 8.
Понижение на LCI2.5 се наблюдава на седмица 2 и се запазва устойчиво до края на седмица 8. Вижте Таблица 7 за резюме на първичната и основните вторични крайни точки. Параметрите на растежа, които са експлораторни крайни точки, остават стабилни през 8-те седмици лечение със Symkevi.
| Таблица 7: Ефект на Symkevi върху параметрите за ефикасност (проучване 661-115) | ||
| Параметър | Изходно ниво средна стойност (SD)N=54 | Абсолютна промяна до края на седмица 8* средна стойност(95% CI)N=54 |
| Първична крайна точка | ||
| LCI2.5 | 9,56 (2,06) | -0,51 (-0,74; -0,29)P <0,0001 |
| Таблица 7: Ефект на Symkevi върху параметрите за ефикасност (проучване 661-115) | ||
| Параметър | Изходно ниво средна стойност (SD)N=54 | Абсолютна промяна до края на седмица 8* средна стойност(95% CI)N=54 |
| Вторични и други основни крайни точки | ||
| Скорове на респираторен домейн по CFQ-R (точки) | 84,6 (11,4) | 2,3 (-0,1; 4,6) |
| ппФЕО1 | 86,5 (12,9) | 2,8 (1,0; 4,6) |
| SD: стандартно отклонение; CI: доверителен интервал; CFQ-R: Ревизиран въпросник за кистозна фиброза; ФЕО1: форсиран експираторен обем за 1 секунда* промяна в рамките на групата | ||
При подгруповите анализи при F/F и F/RF пациенти средната абсолютна промяна на LCI2.5 в рамките на групата е съответно -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10) и -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20).
Средната промяна в рамките на групата на скоровете на респираторен домейн по CFQ-R при
F/F и F/RF пациенти е съответно 1,4 точки (95% CI: -1,9; 4,7) и 5,6 точки (95% CI: -2,8; 13,9).
Дозата тезакафтор 100 mg/ивакафтор 150 mg и ивакафтор 150 mg не е проучена в клинични проучвания при деца на възраст от 6 до под 12 години с тегло от 30 до < 40 kg.
Проучване 661-116 част A
Проучване 661-116 част A е фаза 3, открито, многоцентрово, rollover, 96-седмично проучване за оценка на безопасността и ефикасността на дългосрочното лечение със Symkevi в комбинация с ивакафтор при пациенти на възраст 6 и повече години. Пациентите в проучване 661-116 част A са преминали от проучвания 661-113 част B (n=64) и 661-115 (n=66). Проучване 661-113 е
фаза 3, открито проучване за оценка на безопасността и ефикасността на Symkevi в комбинация с ивакафтор при пациенти на възраст от 6 до под 12 години. Изчисленията на средната стойност по МНМК за преминалите от 661-115 са направени за пациенти, които са рандомизирани в рамото на тезакафтор/ивакафтор в основното проучване (n=53). Ефикасността е вторична цел за част A на проучването.
Наблюдаваните при изходните проучвания промени се запазват в продължение на 96 седмици на лечение със Symkevi в комбинация с ивакафтор:
На седмица 96 абсолютната промяна на средната стойност по МНМК на LCI2.5 от изходното ниво в основното проучване за пациентите от проучване 661-115 е -0,95 (95% CI: -1,38; -0,52).
Абсолютната промяна на средната стойност по МНМК на респираторния домейн по CFQ-R от изходното ниво в основното проучване за пациентите от проучване 661-113 част B е 6,0 точки (95% CI: 1,1; 10,8), а за пациентите от проучване 661-115 е 6,4 точки (95% CI: 3,5; 9,3).
Абсолютната промяна на средната стойност по МНМК на z-скора на BMI от изходното ниво в основното проучване 661-113 част B е -0,07 (SD: 0,61), а за пациентите от проучване 661-115 е 0,05 (SD: 0,52).
Деца на възраст под 6 години
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Symkevi в комбинация с ивакафтор в една или повече подгрупи на педиатричната популация при кистозна фиброза. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Фармакокинетиката на тезакафтор и ивакафтор е подобна при здрави възрастни доброволци и пациенти с КФ. След приложение на тезакафтор един път дневно и на ивакафтор два пъти дневно при пациентите с КФ плазмените концентрации на тезакафтор и ивакафтор достигат стационарно състояние съответно в рамките на 8 дни и в рамките на 3 до 5 дни след започване на лечението. В стационарното състояние индексът на кумулиране е приблизително 2,3 за тезакафтор и 3,0 за ивакафтор. Експозицията на тезакафтор (прилаган самостоятелно или в комбинация с ивакафтор) се повишава по начин, приблизително пропорционален на дозата, с повишаване на дозите от 10 mg до 300 mg веднъж дневно. Основните фармакокинетични параметри на тезакафтор и ивакафтор в стационарно състояние са дадени в Таблица 8.
| Таблица 8: Средна стойност (SD) на фармакокинетичните параметри за тезакафтор и ивакафтор в стационарно състояние при пациенти с КФ | ||||
| Активно вещество | Cmax (µg/ml) | t½ (h) | AUC0-24h или AUC0-12h(µg h/ml)* | |
| Тезакафтор 100 mg веднъж дневно/ивакафтор 150 mgпрез 12 часа | Тезакафтор | 6,52(1,83) | 156 (52,7) | 82,7 (23,3) |
| Ивакафтор | 1,28(0,440) | 9,3 (1,7) | 10,9 (3,89) | |
| *AUC0-24h за тезакафтор и AUC0-12h за ивакафтор | ||||
Абсорбция
След единична доза при здрави участници след хранене тезакафтор се абсорбира с медиана (диапазон) на времето до достигане на максимална концентрация (tmax) приблизително 4 часа (2 до 6 часа). Медианата (диапазона) на tmax на ивакафтор е приблизително 6 часа (3 до 10 часа)
след хранене. AUC на тезакафтор не се променя, когато се приема с храна, съдържаща мазнини, в сравнение с приложението на гладно. AUC на ивакафтор, когато се приема в комбинация с тезакафтор, се повишава приблизително 3 пъти, когато се приема с храна, съдържаща мазнини; затова Symkevi и ивакафтор трябва да се приемат с храна, съдържаща мазнини.
Разпределение
Приблизително 99% от тезакафтор се свързва с плазмените протеини, предимно с албумин. Приблизително 99% от ивакафтор се свързва с плазмените протеини, предимно с алфа-1-кисел гликопротеин и албумин. След перорално приложение на тезакафтор 100 mg веднъж дневно в комбинация с ивакафтор 150 mg през 12 часа при пациентите с КФ след хранене средната стойност (±SD) на привидния обем на разпределение за тезакафтор и ивакафтор е съответно 271 (157) l и 206 (82,9) l. Нито тезакафтор, нито ивакафтор имат преференциално разпределение в човешките еритроцити.
Биотрансформация
Тезакафтор се метаболизира в значителна степен при хора. In vitro данните показват, че тезакафтор се метаболизира главно от CYP3A4 и CYP3A5. След перорално приложение на единична доза 100 mg 14C-тезакафтор при здрави участници-мъже M1-TEZ, M2-TEZ и M5-TEZ са трите основни циркулиращи метаболити на тезакафтор при хора, допринасящи съответно за 15%, 31% и 33% от общата радиоактивност. При стационарното състояние за всеки от метаболитите експозицията на M1-TEZ, M2-TEZ и M5-TEZ е приблизително 1,5 пъти по-висока отколкото за тезакафтор. M1-TEZ има подобна активност като тази на тезакафтор и се счита за фармакологично активен. M2-TEZ е много по-малко фармакологично активен от тезакафтор или M1-TEZ, а M5-TEZ не се счита за фармакологично активен. Друг второстепенен циркулиращ метаболит, M3-TEZ, се образува чрез директно глюкурониране на тезакафтор.
Ивакафтор също се метаболизира в значителна степен при хора. In vitro и in vivo данните показват, че ивакафтор се метаболизира предимно от CYP3A4 и CYP3A5. M1-IVA и M6-IVA са
двата основни метаболита на ивакафтор при хора. M1-IVA има приблизително една шеста от активността на ивакафтор и се счита за фармакологично активен. M6-IVA не се счита за фармакологично активен.
Ефектът на CYP3A4*22 хетерозиготния генотип върху експозицията на тезакафтор и ивакафтор съответства на ефекта при едновременното приложение със слаб инхибитор на CYP3A4, което не е клинично значимо. Не се смята за необходима корекция на дозата на тезакафтор и ивакафтор. Липсват данни за пациентите с CYP3A4*22 хомозиготен генотип.
Елиминиране
След перорално приложение на тезакафтор 100 mg веднъж дневно в комбинация с ивакафтор 150 mg през 12 часа при пациенти с КФ след хранене средната стойност (±SD) от стойностите на привидния клирънс на тезакафтор и ивакафтор е съответно 1,31 (0,41) и 15,7 (6,38) l/h. След прилагане в стационарно състояние на тезакафтор в комбинация с ивакафтор при пациенти с КФ средната стойност (SD) на терминалния полуживот на тезакафтор и ивакафтор е съответно приблизително 156 (52,7) и 9,3 (1,7) часа. Средната стойност (SD) на полуживота на елиминиране за M1-TEZ, M2-TEZ и M5-TEZ е подобна на тази на основното съединение.
Средната стойност (SD) на полуживота на елиминиране на M1-IVA и M6-IVA е съответно
11,3 (2,12) ч. и 14,4 (6,14) ч.
След перорално приложение на 14C-тезакафтор по-голямата част от дозата (72%) се екскретира с фецеса (непроменена или като метаболит M2-TEZ), а около 14% се възстановяват в урината (предимно като метаболит M2-TEZ), което води до средно общо възстановяване на 86% до
21 дни след прилагане. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира в урината като непроменен тезакафтор, което показва, че екскрецията чрез бъбреците не е основният път за елиминиране на тезакафтор при хора.
След перорално приложение само на ивакафтор по-голямата част от ивакафтор (87,8%) се елиминира с фецеса след метаболитно преобразуване. Има незначителна екскреция на ивакафтор чрез урината като непроменено лекарство.
Чернодробно увреждане
След многократно приложение на дози тезакафтор и ивакафтор за 10 дни участниците с умерено увредена чернодробна функция (клас В по Child-Pugh, скор 7 до 9) имат приблизително 36% повишение на AUC и 10% повишение на Cmax за тезакафтор и 50% повишение на AUC на ивакафтор в сравнение със здравите участници със съответстващи демографски показатели. Въз основа на тези резултати за пациентите с умерено чернодробно увреждане се препоръчва изменена схема на прилагане на Symkevi (вж. Таблица 3 в точка 4.2).
Влиянието на тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh, скор от 10 до 15) върху фармакокинетиката на тезакафтор и ивакафтор не е проучвано. Степента на повишение на експозицията при тези пациенти не е известна, но се очаква да бъде по-висока от наблюдаваната при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Затова не се препоръчва употребата на Symkevi при пациенти с тежко чернодробно увреждане, освен ако ползите не надвишават рисковете (вж. Таблица 3 в точка 4.2).
Не се счита, че е необходима корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Бъбречно увреждане
Тезакафтор самостоятелно или в комбинация с ивакафтор не е проучван при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≤ 30 ml/min) или при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. В едно фармакокинетично проучване при хора с тезакафтор самостоятелно елиминирането на тезакафтор и неговите метаболити чрез урината е
минимално (само 13,7% от общата радиоактивност се възстановява в урината като 0,79% е непроменен лекарствен продукт).
При едно фармакокинетично проучване при хора само с ивакафтор има минимално елиминиране на ивакафтор и неговите метаболити чрез урината (само 6,6% от общата радиоактивност се възстановява в урината).
При популационен фармакокинетичен анализ данните от 665 пациенти на тезакафтор или тезакафтор в комбинация с ивакафтор в клиничните проучвания фаза 2/3 показват, че лекото бъбречно увреждане [N=147; изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR), изчислена чрез метода на изменение на хранителния режим при бъбречно заболяване, 60 до
≤ 89 ml/min/1,73 m2] и умерено бъбречно увреждане (N=7; eGFR 30 до < 60 ml/min/1,73 m2) не засяга значимо клирънса на тезакафтор. Не се препоръчва корекция на дозата при леко и умерено бъбречно увреждане. Препоръчва се да се подхожда с повишено внимание, когато Symkevi се прилага в комбинация с ивакафтор на пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност.
Пол
Фармакокинетичните параметри на тезакафтор и ивакафтор са подобни при мъже и жени. Расова принадлежност
Много ограничени фармакокинетични данни показват сравнима експозиция на тезакафтор при пациенти от бялата раса (n=652) и други (n=8) раси, различни от бялата. Расовата принадлежност няма клинично значим ефект върху ФК на ивакафтор при пациенти от бялата раса (n=379) и други (n=29) раси, различни от бялата, въз основа на популационен ФК анализ.
Старческа възраст
Клиничните проучвания на Symkevi в комбинация с ивакафтор не включват пациенти над 75-годишна възраст. Фармакокинетичните параметри на тезакафтор в комбинация с ивакафтор при пациентите в старческа възраст (на възраст от 65 до 72 години) са сравними с тези при по-млади възрастни.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните параметри на тезакафтор и ивакафтор са дадени в Таблица 9. Фармакокинетиката на тезакафтор/ивакафтор при деца под 6-годишна възраст не е изследвана.
| Таблица 9. Средна стойност (SD) на експозицията на тезакафтор и ивакафтор по възрастови групи | ||||
| Възрастова група | Доза | Средна стойност (SD) на тезакафтор AUC0-24h (µg h/ml) | Средна стойност (SD) на ивакафтор AUC0-12h (µg h/ml) | Средна стойност (SD) на M1-TEZAUC0-24h (µg h/ml) |
| 6 до < 12години< 30 kg | TEZ 50 mgведнъж на ден/ IVA 75 mgведнъж на 12h | 58,9 (17,5) | 7,1 (1,95) | 126 (30,0) |
| 6 до < 12години≥ 30 kg* | TEZ 100 mgведнъж на ден/ IVA 150 mgведнъж на 12h | 107 (30,1) | 11,8 (3,89) | 193 (45,8) |
| Юноши | TEZ 100 mgведнъж на ден/ IVA 150 mgведнъж на 12h | 97,1 (35,8) | 11,4 (5,5) | 146 (35,7) |
| Възрастни | TEZ 100 mgведнъж на ден/ IVA 150 mgведнъж на 12h | 85,9 (28,0) | 11,4 (4,14) | 126 (34,9) |
| *Експозициите в диапазона на теглото ≥ 30 kg до < 40 kg са прогнозни, получени от популационния ФК модел. | ||||
Фармацевтични данни - Symkevi 100 mg / 150 mg
Ядро на таблетката
Хипромелозен ацетат сукцинат Натриев лаурилсулфат (E487) Хипромелоза 2910 (E464) Микрокристална целулоза (E460(i)) Кроскармелоза натрий (E468) Магнезиев стеарат (E470b)
Филмово покритие на таблетката (Symkevi 50 mg/75 mg филмирани таблетки)
Хипромелоза 2910 (E464) Хидроксипропилцелулоза (E463) Титанов диоксид (E171)
Талк (E553b)
Филмово покритие на таблетката (Symkevi 100 mg/150 mg филмирани таблетки)
Хипромелоза 2910 (E464) Хидроксипропилцелулоза (E463) Титанов диоксид (E171)
Талк (E553b)
Железен оксид, жълт (E172)
Symkevi 100 mg/150 mg филмирани таблетки
4 години
Symkevi 50 mg/75 mg филмирани таблетки
3 години
Блистер от PCTFE (полихлоротрифлуороетилен)/PVC (поливинилхлорид) с алуминиево фолио с хартиено покритие.
Опаковка по 28 таблетки (4 блистер-карти с по 7 таблетки всяка).
Вид и съдържание на опаковката
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.