Orladeyo 150 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Orladeyo 150 mg
Orladeyo е показан за рутинна превенция на рецидивиращи пристъпи на наследствен ангиоедем (НАЕ) при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с тегло най-малко 40 kg.
Дозировка
Препоръчителната доза за възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с тегло ≥ 40 kg е
150 mg Orladeyo (една капсула) веднъж дневно.
Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти с НАЕ с нормален инхибитор на С1 естераза (nC1-INH), при които пристъпите не са намалели в достатъчна степен след 3 месеца лечение (вж. точки 4.4 и 5.1).
За пациенти на възраст 12 и повече години с тегло < 40 kg трябва да се направи справка с Кратката характеристика на продукта за Orladeyo гранули.
Пропуснати дози
Ако пациентът пропусне доза Orladeyo, той трябва възможно най-скоро да приеме пропуснатата доза, без да се превишава една доза дневно.
Orladeyo не е предназначен за лечение на остри пристъпи на НАЕ (вж. точка 4.4). Специални популации
Популация в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти над 65-годишна възраст (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане е за предпочитане да се избягва употребата на беротралстат. Ако е необходимо лечение, трябва да се има предвид необходимостта от подходящо наблюдение (напр. ЕКГ) (вж. точка 4.4).
Няма налични клинични данни за употребата на беротралстат при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), изискваща хемодиализа. Като предпазна мярка се препоръчва избягване на употребата на беротралстат при пациенти с ESRD (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Трябва да се избягва употребата на беротралстат при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B или C) (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на беротралстат при деца на възраст 2 до по-малко от 12 години са установени при прилагане на дози въз основа на телесното тегло. Препоръчителните дози при деца на възраст от 2 до по-малко от 12 години са посочени в Кратката характеристика на продукта на Orladeyo гранули. Orladeyo 150 mg капсули не е предназначен за употреба при деца на възраст по-малко от 12 години.
Начин на приложение
Перорално приложение. Капсулата може да се приема по всяко време на деня с храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Общи
Беротралстат не е предназначен за лечение на остри пристъпи на НАЕ, като в такъв случай трябва да се започне индивидуално лечение с разрешен за употреба лекарствен продукт за спасителна терапия.
Има ограничени клинични данни за употребата на беротралстат при пациенти с HAE с активност на nC1-INH.
Някои типове НАЕ с nC1-INH може да не се повлияят от лечението поради наличието на алтернативни пътища, които не включват активиране на плазмения каликреин. При тази популация се препоръчва, ако е възможно, да се извърши генетично изследване съгласно настоящите насоки за НАЕ и ако не се наблюдава клиничен отговор, лечението да се прекрати (вж. точки 4.2 и 5.1).
Удължаване на QT интервала
Повишен риск от удължаване на QT интервала може да се наблюдава при по-високи концентрации наберотралстат (вж. точка 5.1).
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане може да се стигне до повишени серумни концентрации на беротралстат, които са свързани с риск от удължен QT. Трябва да се избягва употребата на беротралстат при тези пациенти.
Пациенти с тежко бъбречно увреждане може да бъдат изложени на риск от удължен QT. За предпочитане е да се избягва употребата на беротралстат при тези пациенти. Ако се налага лечение, трябва да се има предвид необходимостта от подходящо наблюдение (напр. ЕКГ).
Няма налични данни за употребата на беротралстат при пациенти с независими рискови фактори за удължен QT, като електролитни нарушения, известно предварително съществуващо удължаване на QT (придобито или унаследено), напреднала възраст (вж. точка 4.2) или съпътстваща употреба на други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT. За предпочитане е да се избягва употребата на беротралстат при тези пациенти. Ако е необходимо лечение, трябва да се има предвид необходимостта от подходящо наблюдение (напр. ЕКГ).
Беротралстат е субстрат на P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP).
Ефекти на други лекарствени продукти върху беротралстат
Инхибитори на P-gp и BCRP
Циклоспорин, инхибитор на P-gp и BCRP, намалява максималната концентрация (Cmax) на единична доза 150 mg беротралстат със 7% и увеличава площта под кривата концентрация-време (AUC) с 27%. Не се препоръчва коригиране на дозата беротралстат при съпътстваща употреба с инхибитори на P-gp и BCRP.
Индуктори на P-gp и BCRP
Беротралстат е субстрат на P-gp и BCRP. Индукторите на P-gp и BCRP (напр. рифампицин, жълт кантарион) могат да понижат плазмената концентрация на беротралстат, което води до намалена ефикасност на беротралстат. Не се препоръчва употребата на P-gp индуктори с беротралстат.
Ефекти на беротралстат върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A4
Беротралстат е умерен инхибитор на CYP3A4, повишаващ Cmax и AUC на пероралния мидазолам съответно с 45 % и 124 %, а Cmax и AUC на амлодипин съответно с 45 % и 77 %. Съпътстващото приложение може да повиши концентрациите на други лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4. Направете справка с КХП за съпътстваща употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP3A4, особено тези с тесен терапевтичен индекс (напр. циклоспорин, фентанил). Може да се наложи коригиране на дозата на тези лекарствени продукти (вж. точка 5.2).
Субстрати на CYP2D6
Беротралстат е умерен инхибитор на CYP2D6, повишаващ Cmax и AUC на декстрометорфан съответно със 196 % и 177 %, а Cmax и AUC на дезипрамин съответно с 64 % и 87 %.
Съпътстващото приложение може да повиши експозицията на други лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2D6. Направете справка с КХП за съпътстваща употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2D6, особено тези с тесен терапевтичен индекс (напр. тиоридазин, пимозид) или в чиято продуктова информация се препоръчва терапевтично лекарствено мониториране (напр. трициклични антидепресанти). Може да се наложи коригиране на дозата на тези лекарствени продукти (вж. точка 5.2).
Субстрати на CYP2C9
Беротралстат е слаб инхибитор на CYP2C9, повишаващ Cmax и AUC на толбутамид съответно с 19% и 73%. Не се препоръчва коригиране на дозата при съпътстващо приложение на лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C9 (напр. толбутамид) (вж. точка 5.2).
Ефектът на беротралстат върху превръщането на дезогестрел до етоногестрел (активен метаболит) с участието на CYP2C9 е пренебрежим. Не се препоръчва коригиране на дозата при съпътстващо приложение на дезогестрел.
Субстрати на CYP2C19
Беротралстат не е инхибитор на CYP2C19, като Cmax и AUC на омепразол се повишават съответно само с 21 % и 24 %. Не се препоръчва коригиране на дозата при съпътстващо приложение на лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C19 (напр. омепразол) (вж. точка 5.2).
Субстрати на P-gp
Беротралстат е слаб инхибитор на P-gp и повишава Cmax и AUC на субстрата на P-gp дигоксин съответно с 58 % и 48 %. Направете справка с КХП за съпътстваща употреба на лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp, особено тези с тесен терапевтичен индекс (напр. дигоксин) или в чиято продуктова информация се препоръчва терапевтично лекарствено мониториране (напр. дабигатран етексилат). Може да се наложи коригиране на дозата на тези лекарствени продукти (вж. точка 5.2).
Перорални контрацептиви
Като умерен инхибитор на CYP3A4 беротралстат може да повиши концентрациите на орални контрацептиви, метаболизирани от CYP3A4. Едновременното приложение на беротралстат с дезогестрел увеличава AUC на етоногестрел (активен метаболит) с 58 %. Cmax не се повлиява. Ефектът на беротралстат върху превръщането на дезогестрел до етоногестрел с участието CYP2C9 е пренебрежим. Не се препоръчва коригиране на дозата при съпътстващо приложение на дезогестрел.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с беротралстат и в продължение на поне един месец след последната доза. Беротралстат не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на беротралстат при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Беротралстат не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на беротралстат в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с беротралстат, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не е наблюдаван ефект върху фертилитета при проучвания върху животни (вж. точка 5.3).
Беротралстат не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са коремна болка (с различна локализация) (съобщена от 21 % от пациентите), диария (съобщена от 15 % от пациентите) и главоболие (съобщена от 13 % от пациентите). Случаи на стомашно-чревни събития са съобщени главно през първите 1 до 3 месеца от употребата на беротралстат (медианата на времето до първа поява е 66 дни за коремна болка и 45 дни за диария) и са отзвучали без да е прилаган лекарствен продукт, докато лечението с беротралстат е продължило. Почти всички случаи (99 %) на коремна болка са били леки или умерени по степен на тежест със средна продължителност 3,5 дни (95 % ДИ 2-8 дни). Почти всички събития (98 %) на диария са били леки или умерени със средна продължителност 3,2 дни (95 % ДИ 2-8 дни).
Табличен списък на нежеланите реакции
Безопасността на беротралстат е оценена в дългосрочни клинични проучвания при пациенти с HAE (и двете са неконтролирани, отворени и плацебо-контролирани, заслепени) при
381 възрастни пациенти и пациенти в юношеска възраст, и при 29 педиатрични пациенти на възраст от 3 до < 12 години. Нежеланите реакции, получени от клинични проучвания и постмаркетингово наблюдение, са изброени по-долу според системо-органната класификация по MedDRA и по честота. Честотата е дефинирана, както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции, наблюдавани при клинични проучвания и постмаркетингово наблюдение
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на нервнатасистема | Много чести | Главоболиеa |
| Стомашно-чревнинарушения | Много чести | Коремна болкаb, диарияc |
| Чести | Повръщане, гастро-езофагеален рефлукс, метеоризъм | |
| С неизвестна честота | Гадене | |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Чести | Обрив |
| Хепатобилиарни нарушения | Чести | Повишаване на ALT, повишаване на AST |
a Включва събитията главоболие, синусово главоболие
b Включва събитията коремна болка, коремен дискомфорт, болка в горната част на корема, болка в долната част на корема, дискомфорт в епигастриума, болезненост на корема
c Включва събитията диария, меки изпражнения, чести изхождания
Описание на избрани нежелани реакции
Повишени трансаминази
При някои пациенти са наблюдавани повишени чернодробни функционални показатели (LFT), които като цяло са се подобрили със или без прекъсване на беротралстат, главно при тези, които са прекратили терапията с андроген в рамките на 14 дни след започване на лечението с беротралстат. Трябва да се избягва рязкото спиране на андрогените непосредствено преди започване на лечението с беротралстат.
Педиатрична популация
Юноши на възраст от 12 до по-малко от 18 години
Безопасността на беротралстат е оценена в клинични проучвания в подгрупа от 28 пациенти в юношеска възраст от 12 до < 18 години и с тегло най-малко 40kg. Профилът на безопасност е подобен на наблюдавания при възрастни.
Деца на възраст от 3 до по-малко от 12 години
Безопасността на беротралстат е оценена в клинично проучване при 29 пациенти на възраст от 3 до < 12 години и с тегло най-малко 14,9 kg. Профилът на безопасност е подобен на наблюдавания при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в
Приложение V.
Фармакологични свойства - Orladeyo 150 mg
Фармакотерапевтична група: Други хематологични средства, лекарства, използвани при наследствен ангиоедем, ATC код: B06AC06
Механизъм на действие
Беротралстат е инхибитор на плазмения каликреин. Плазменият каликреин е серинова протеаза, която разцепва високомолекулния кининоген (HMWK), като освобождава брадикинин, мощен вазодилатор, който увеличава съдовата пропускливост. При пациенти с НАЕ, дължащ се на дефицит или дисфункция на С1-INH, е нарушена нормалната регулация на плазмената активност на каликреин, което води до неконтролирано повишаване на плазмената активност на каликреин и освобождаване на брадикинин, предизвикващо пристъпи на НАЕ, включващи оток (ангиоедем).
Сърдечна електрофизиология
При Cmax на беротралстат в стационарно състояние при препоръчителната доза 150 mg веднъж дневно при възрастни, средният коригиран QT интервал се увеличава с 3,4 msec (90 % горна граница на ДИ от 6,8 msec), което е под прага 10 msec, който създава безпокойство. При супратерапевтична доза 450 mg веднъж дневно, експозицията в стационарно състояние е 4 пъти по-висока от тази при препоръчителната доза 150 mg при възрастни, а коригираният QT интервал се увеличава средно с 21,9 msec.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на беротралстат е проучена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелногрупово проучване NCT03485911.
Проучване NCT03485911
Това проучване включва 120 пациенти (114 възрастни и 6 деца на възраст 12 и повече години) с НАЕ тип I или II, които са получили най-малко два потвърдени от изследователя пристъпа през първите 8 седмици от въвеждащия период и са приели най-малко една доза от проучваното лечение. Девет пациенти са на възраст ≥ 65 години. Пациентите са рандомизирани в 1 от 3 паралелни терапевтични рамена, стратифицирани по честота на пристъпите на изходното ниво, в съотношение 1:1:1 (беротралстат 110 mg, беротралстат 150 mg или плацебо чрез перорално приложение веднъж дневно с храна) за 24-седмичния период на лечение.
Общо 81 пациенти са получили най-малко една доза беротралстат през 24-седмичния период на лечение. Общо 66 % от пациентите са жени, а 93 % от пациентите са от европеидната раса със средна възраст 41,6 години. Анамнеза за пристъпи на ангионевротичен оток на ларинкса се съобщава при 74 % от пациентите, а 75 % съобщават за предшестващо проведена дългосрочна профилактика. Медианата на честотата на пристъпите по време на проспективния въвеждащ период (честота на пристъпите на изходно ниво) е 2,9 на месец. От включените пациенти 70 % са имали честота на пристъпите на изходното ниво 2 или повече на месец.
Пациентите са прекратили приема на други лекарствени продукти за профилактика на HAE преди започване на проучването; въпреки това на всички пациенти е било позволено да използват спасителни лекарствени продукти за лечение на внезапни пристъпи на НАЕ. При пациенти, лекувани с беротралстат, 51,4 % от внезапните пристъпи са лекувани с C1-INH (вж. точка 4.4). Съпътстващата употреба на C1-INH и беротралстат не води до никакви установими нежелани реакции.
Употребата на беротралстат 150 mg води до статистически значимо и клинично значимо намаляване на честотата на пристъпите на НАЕ в сравнение с плацебо в рамките на 24 седмици в популацията с намерение за лечение (ITT), оценена по отношение на първичната крайна точка, както е показано в таблица 2. Процентното намаление на честотата на пристъпите на НАЕ е по-голямо при беротралстат 150 mg в сравнение с плацебо, независимо от честотата на пристъпите по време на въвеждащия период.
Таблица 2: Намаляване на честотата на пристъпите на НАЕ в популацията с намерение за лечение (ITT) с беротралстат 150 mg
| Изход | Беротралстат 150 mg (n=40) | Плацебо (n=40a) | ||
| Честота за 28 дни | Процентно намаление спрямо плацебо(95% ДИ) | р-стойност | Честота за 28 дни | |
| Честота на пристъпи на НАЕ | 1,31 | 44,2% (23,0; 59,5) | < 0,001 | 2,35 |
Намаляването на честотата на пристъпите се задържа в продължение на 24 седмици, както е показано на фигура 1.
беротралстат 150 mg плацебо
Средна (+/-SEM) честота на потвърден от изследователя пристъп
(пристъпи/месец)
Фигура 1: Честота на пристъпи на НАЕ на месец до 24 седмици лечение с беротралстат 150 mg (n=40) или плацебо (n=40)
| Изходнониво | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| Месец | ||||||||
| беротралстат 150 mg | N= | 40 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 |
| Пла цебо | N= | 39 | 39 | 38 | 37 | 36 | 34 | 34 |
SEM: стандартна грешка на средна аритметична
От пациентите, получаващи 150 mg беротралстат, 58 % са имали ≥ 50% намаление на честота на пристъпи на НАЕ в сравнение с изходното ниво спрямо 25 % от пациентите на плацебо.
Приемът на беротралстат 150 mg води до намаляване на честотата на пристъпите на НАЕ, изискващи терапия със стандартно лечение за остри пристъпи с 49,2 % (95% ДИ: 25,5%; 65,4%) в сравнение с плацебо (честота за 28 дни: 1,04 спрямо 2,05).
Качество на живот, свързано със здравето
Пациентите, получаващи беротралстат 150 mg, са имали подобрение на общия скор по Въпросника за качеството на живот при ангиоедем (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) и резултатите за домейн (функциониране, умора/настроение, страх/срам и хранене) в сравнение с плацебо групата, както е показано в таблица 3. Намаляване с 6 точки се счита за клинично значимо подобрение. Най-голямо подобрение се наблюдава в скора за функциониране.
Таблица 3: Промяна в скора по AE-QoL * - беротралстат в сравнение с плацебо в седмица 24
| Средна промяна на LS (SE) спрямо изходното ниво в седмица 24 | Средна разлика на LS от плацебо(95% ДИ) | ||
| Беротралстат 150 mg | Плацебо | ||
| Общ скор по AE-QoL | -14,6 (2,6) | -9,7 (2,6) | -4,90(-12,23, 2,43) |
| Скор за функциониране | -19,5 (3,4) | -10,4 (3,4) | -9,10(-18,58, 0,38) |
| Скор за умора/настроение | -11,3 (3,2) | -9,2 (3,3) | -2,16(-11,35, 7,03) |
| Скор за страх/срам | -15,4 (3,2) | -10,5 (3,3) | -4,96(-14,05, 4,13) |
| Скор за хранене | -8,8 (3,0) | -6,1 (3,1) | -2,68(-11,27, 5,92) |
AE-QoL = въпросник за качеството на живот при ангиоедем (Angioedema Quality of Life Questionnaire); ДИ = доверителен интервал; LS = метод на най-малките квадрати; SE = стандартна грешка
*По-ниските скорове показват подобрено качество на живот (по-малко увреждане) Популация с НАЕ с нормален C1-INH
Анализ на обсервационни клинични данни е проведен при 311 възрастни пациенти с НАЕ с nC1-INH, лекувани с беротралстат за период до 18 месеца. Типът НАЕ е определен съобразно нивата на C1-INH, функцията на C1-INH и нивата на C4, без да се прави генетично изследване. Това обсервационно проучване предполага подобна тенденция по отношение на ефикасността при пациенти с НАЕ с nC1-INH.
Педиатрична популация
Юноши на възраст от 12 до по-малко от 18 години (проучване NCT03485911, проучване NCT03472040)
Безопасността и ефективността на беротралстат са оценени при 28 пациенти в юношеска възраст от 12 до < 18 години и в двете проучвания. Профилът на безопасност и честотата на пристъпите в проучването са подобни на наблюдаваните при възрастни.
Деца на възраст от 2 до по-малко от 12 години
Безопасността и ефективността на беротралстат са оценени в многоцентрово, открито, последователно проучване с едно рамо, при което са оценени 29 педиатрични пациенти на възраст от 3 до < 12 години с НАЕ, получавали Orladeyo гранули веднъж дневно с храна (проучване NCT05453968). Медианата на честотата на пристъпите, съобщена на изходно ниво (период на стандартно лечение), е 0,96 пристъпа/месец (диапазон: 0 до 5 пристъпа/месец). За постигане на експозиция на лекарството, подобна на наблюдаваната при възрастни, лекувани при доза 150 mg, пациентите са били разпределени в една от 4-те групи на лечение при доза въз основа на телесното им тегло на изходно ниво: ≥ 40 kg (n = 7), 32 до < 40 kg (n = 9), 24 до
< 32 kg (n = 9) и 12 до < 24 kg (n = 4).
Всичките 29 пациенти завършват 12 седмици лечение с беротралстат, като 27 пациенти завършват 48 седмици лечение.
Намалението на средната честота на пристъпите на месец спрямо изходното ниво се поддържа до седмица 48 (Фигура 2).
Фигура 2: Коригирана средна честота на пристъпите на HAE на месеца до 48 седмици лечение с беротралстат при дозиране въз основа на телесното тегло
а Коригираната средна честота на пристъпите на HAE на месец не е първична крайна точка на проучването.
Безопасността и ефикасността на беротралстат при педиатрични пациенти на възраст под 2 години не са установени.
Абсорбция
След перорално приложение на беротралстат 150 mg веднъж дневно, Cmax и AUC плазмена концентрация/време през дозовия интервал (AUCtau) са 158 ng/ml (диапазон: 110 до 234 ng/ml) и 2770 ng*h/ml (диапазон: 1880 до 3790 ng*h/ml) съответно. Фармакокинетиката на беротралстат при пациенти с HAE е подобна на тази при здрави хора.
Експозицията на беротралстат (Cmax и AUC) се увеличава повече от пропорционално на дозата и стационарно състояние се достига от 6-ти до 12-ти ден.
Ефект на храната
Не са наблюдавани разлики в Cmax и AUC на беротралстат след приложение с храна с високо съдържание на мазнини. Медианата на tmax обаче се увеличава с 3 часа, от 2 часа (на гладно) до 5 часа (след хранене, диапазон: от 1 до 8 часа). Беротралстат трябва да се прилага с храна, за да се сведат до минимум събитията на стомашно-чревни нежелани реакции.
Разпределение
Свързването с плазмените протеини е приблизително 99 %. След единична доза радиоизотопно маркиран беротралстат 300 mg, съотношението кръв към плазма е приблизително 0,92. В стационарно състояние средната геометрична (%CV) Vd/F е 3123 l (40 %) за беротралстат 150 mg веднъж дневно.
Биотрансформация
Беротралстат се метаболизира от CYP2D6 и от CYP3A4 с нисък капацитет in vitro. След единична перорална доза радиоизотопно маркиран беротралстат 300 mg, беротралстат представлява 34 % от общата плазмена радиоактивност с 8 метаболита, като всеки представлява между 1,8 и 7,8% от общата радиоактивност. Известни са структурите на 5 от 8-те метаболита. Не е известно дали някои от метаболитите са фармакологично активни.
Беротралстат 150 mg, при прием веднъж дневно, е умерен инхибитор на CYP2D6 и CYP3A4 и слаб инхибитор на CYP2C9. Беротралстат не е инхибитор на CYP2C19.
Беротралстат, при прием на двойна на препоръчителната доза, е слаб инхибитор на P-gp и не е инхибитор на BCRP.
Елиминиране
След единична доза 150 mg, медианата на плазмения полуживот на беротралстат е приблизително 93 часа (диапазон: от 39 до 152 часа).
След единична перорална доза 300 mg радиомаркиран беротралстат, приблизително 9 % се екскретират в урината (3,4 % непроменени; диапазон от 1,8 до 4,7 %), а 79 % се екскретират в изпражненията. Допълнителните анализи показват, че приблизително 50 % от фракцията, която се открива в изпражненията, е непроменен беротралстат.
Специални популации
Популационните фармакокинетични анализи показват, че възрастта, полът и расата не оказват значимо влияние върху фармакокинетиката на беротралстат. Телесното тегло е определено като ковариата, описваща вариабилността на клирънса и обема на разпределение, което води до по-висока експозиция (AUC и Cmax) при пациенти с по-ниско тегло. Въпреки това тази разлика не се счита за клинично значима и не се препоръчва коригиране на дозата за нито една от тези демографски характеристики.
Педиатрична популация
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи, които включват педиатрични пациенти от 12 до < 18 години и тежащи най-малко 40 kg, е установено, че експозицията в стационарно състояние след перорално приложение на беротралстат 150 mg веднъж дневно е малко по-висока (29 % по-висока) от експозицията при възрастни, с изчислена средна геометрична (CV%) AUCtau 2515 (38,6) ng*h/ml. Въпреки това тази разлика не се счита за клинично значима и не се препоръчва коригиране на дозата при педиатрични пациенти на възраст от 12 до < 18 години с тегло 40 kg или повече.
Експозицията на беротралстат при педиатрични пациенти на възраст от 2 до < 12 години е дадена в Кратката характеристика на продукта за Orladeyo гранули. Orladeyo 150 mg капсули не е предназначен за употреба при деца на възраст < 12 години.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на единична перорална доза 200 mg беротралстат е проучена при възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR по-малко от 30 ml/min). В сравнение със съпътстваща кохорта с нормална бъбречна функция (eGFR над 90 ml/min); Cmax се увеличава с 39 %, докато не се наблюдава разлика в AUC. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Пациентите с тежко бъбречно увреждане може да бъдат изложени на риск от удължаване на QT. За предпочитане е да се избягва употребата на беротралстат при тези пациенти.
Фармакокинетиката на беротралстат при пациенти с бъбречна недостатъчност, при която се налага хемодиализа, не е проучена. Като се има предвид високата степен на свързване на беротралстат с плазмените протеини, малко вероятно е той да бъде очистен чрез хемодиализа.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на единична перорална доза от 150 mg беротралстат е проучена при възрастни пациенти с лека, умерена и тежка чернодробна дисфункция (Child-Pugh клас A, B или C). Фармакокинетиката на беротралстат е непроменена при пациенти с леко чернодробно увреждане в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. При пациенти с умерено чернодробно увреждане Cmax се повишава със 77 %, докато AUC0-inf се повишава със 78 %. При лица с тежко чернодробно увреждане Cmax се повишава с 27 %, докато AUC0-inf се понижава с 6 %. Очакваното повишение на средните QTcF при пациенти с умерена до тежка чернодробна дисфункция е до 8,8 msec (2-странно 90 % UB 13,1 msec). Трябва да се избягва употребата на беротралстат при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B или C).
Старческа възраст
Беротралстат не е проучван при пациенти над 75-годишна възраст; не се очаква обаче възрастта да повлияе върху експозицията на беротралстат.
Фармацевтични данни - Orladeyo 150 mg
Капсулно съдържимо
Кросповидон (Тип А) Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен Нишесте, прежелатинизирано
Състав на капсулата
Желатин
Титанoв диоксид (Е 171) Индиго кармин (E 132) Черен железен оксид (172)
Червен железен оксид (E 172) Печатно мастило
Черен железен оксид (172) Калиев хидроксид Шеллак
Пропиленгликол (E 1520)
Блистери от PCTFE/PVC-Al в картонена кутия със 7 капсули в блистер Вид опаковка: 28 или 98 твърди капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.