Lyvdelzi 10 mg - Capsule

Фармакотерапевтична група: жлъчна и чернодробна терапия, други лекарства за жлъчна терапия. ATC код: A05AX07

Механизъм на действие

Селаделпар е агонист на пероксизомния пролифератор-активиран рецептор делта (peroxisome proliferator receptor delta, PPARδ), или делпар. PPARδ е нуклеарен рецептор, който се експресира в черния дроб и други тъкани. Активирането на PPARδ намалява синтеза на жлъчни киселини в черния дроб чрез зависимо от фибробластния растежен фактор 21 (Fibroblast Growth Factor 21, FGF21) потискане на CYP7A1, основният ензим за синтеза на жлъчни киселини от холестерол, и чрез намаляване на синтеза и абсорбцията на холестерол. Тези действия водят до по-ниска експозиция на жлъчни киселини в черния дроб и понижават нивата на циркулиращата жлъчка.

Фармакодинамични ефекти

В клинични проучвания понижаване на ALP е наблюдавано в рамките на 1 седмица, като продължава да се понижава до месец 3 и се поддържа до месец 24.

В изпитването RESPONSE лечението със селаделпар води до понижение на интерлевкин-31

(IL-31) след 6 и 12 месеца лечение при пациенти с умерен до тежък пруритус. Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на селаделпар е оценена при пациенти с ПБХ в рандомизирано двойносляпо, плацебо-контролирано, 12-месечно изпитване (RESPONSE). Пациентите са включени в изпитването, ако ALP е 1,67 пъти горната граница на нормата (ULN) или по-висока, а общият билирубин е по-нисък или равен на 2 пъти ULN. Пациентите са изключени от изпитването, ако имат други хронични заболявания, клинично значима чернодробна декомпенсация, включително портална хипертония с усложнения или цироза с усложнения (напр. скор 12 или повече по модела за терминално чернодробно заболяване (Model for End Stage Liver Disease, [MELD]), установени езофагеални варици или анамнеза за кървене от варици, анамнеза за хепаторенален синдром). Използван е 14-дневен период на въвеждане преди рандомизирането за установяване на интензитета на сърбежа на изходното ниво като са използвани съобщаваните ежедневно за 24 часовия период от пациента скорове по цифрова оценъчна скала (Pruritus-NRS), (от 0 „няма сърбеж“ до 10 „възможно най-лошия сърбеж“).

Пациентите са рандомизирани (2:1) да получават селаделпар (n = 128) 10 mg веднъж дневно; или плацебо (n = 65) за 12 месеца. Селаделпар или плацебо са прилагани в комбинация с UDCA при 181 (94%) пациенти в хода на изпитването или като монотерапия при 12 (6%) пациенти с непоносимост към UDCA.

Двете групи на лечение по принцип са добре балансирани по отношение на изходните демографски и болестни характеристики. При 193 рандомизирани пациенти средната възраст е 56,7 години (диапазон 28 – 75 години); 41 (21%) са на възраст 65 или повече години; 183 (95%)

са жени; 170 (88%) са от бялата раса, 11 (6%) са от азиатски произход, 4 (2%) са чернокожи или африкански американци, 6 (3%) са американски индианци или коренно население на Аляска.

Общо 56 (29%) пациенти са идентифицирани като испано-/латиноамериканци.

Средната концентрация на ALP на изходното ниво е 314,3 U/l, съответстващо на 2,7-пъти ULN. Средната концентрация на общия билирубин на изходното ниво е 0,758 mg/dl и е по-ниска или равна на ULN при 87% от включените пациенти. На изходното ниво пациентите в популацията по проучването са с повишения на следните чернодробни биохимични показатели: аланин аминотрансфераза (ALT) 1,2 пъти ULN, аспартат аминотрансфераза (AST) 1,2 пъти ULN и гама-глутамил трансфераза (GGT) 1,7 пъти ULN. На изходното ниво средният (SD) скор по NRS за пруритус е 3,0 (2,85). При включените пациенти 49 (38%, среден скор по NRS 6,1) в рамото на селаделпар 10 mg и 23 (35%, среден скор по NRS 6,6) в рамото на плацебо са с умерен до тежък пруритус (скор по NRS ≥ 4) на изходното ниво (на изходното ниво средният скор по NRS е 6,3).

Цироза (Child-Pugh A) е налична на изходното ниво при 18 пациенти (14%) в рамото на селаделпар 10 mg и при 9 пациенти (14%) в рамото на плацебо.

В изпитване RESPONSE първичната крайна точка е анализ на пациентите с отговор на

месец 12, като отговорът е дефиниран като съставен от три критерия: ALP под 1,67 пъти ULN, общ билирубин ≤ ULN и понижение на ALP с най-малко 15%. ULN за ALP е дефиниран като 116 U/l при мъже и жени. ULN за общ билирубин е дефиниран като 1,1 mg/dl при мъже и жени. Нормализирането на ALP е дефинирано като ALP под ≤1,0 пъти ULN. Подобрението на пруритус е оценено чрез промяна от изходното ниво на седмичния усреден скор по NRS за пруритус на месец 6 при пациенти със скор по NRS ≥ 4 на изходното ниво.

Резултатите за първичната съставна крайна точка и нормализиране на ALP са представени в таблица 2.

Таблица 2: Изпитване RESPONSE: съставна биохимична крайна точка и нормализиране на ALP със селаделпар със или без UDCA^a

N = номер

CI = доверителен интервал

a В изпитването има 12 пациенти (6%) с непоносимост към UDCA и започнато лечение като монотерапия: 8 участници (6%) в рамото на селаделпар 10 mg и 4 пациенти (6 %) в рамото на плацебо.

б Процент на пациентите, постигнали отговор, според дефинираното като стойност на ALP под 1,67 пъти ULN, понижение на ALP от най-малко 15% и общ билирубин под или равен на ULN. Пациентите с липсващи стойности се считат за непостигнали отговор.

в p < 0,0001 за селаделпар 10 mg спрямо плацебо. P-стойността е получена с използване на теста на Cochran–Mantel–Haenszel, стратифициран по изходно ниво на ALP < 350 U/l спрямо ниво на ALP ≥ 350 U/l и изходен скор по NRS < 4 спрямо ≥ 4.

г Средната стойност на общия билирубин на изходното ниво е 0,758 mg/dl и е по-ниска или равна на ULN при 87% от включените пациенти.

д Предоставени са 95% нестратифицирани доверителни интервали на Miettinen и Nurminen (CI).

Алкална фосфатаза (ALP)

Фигура 1 представя средните намаления на ALP при лекуваните със селаделпар пациенти в сравнение с плацебо. Наблюдавани са намаления на месец 1, продължаващи до месец 6 и поддържани до месец 12.

Фигура 1: Промяна спрямо изходното ниво на ALP за период от 12 месеца в RESPONSE по терапевтично рамо със или без UDCA^a

a В изпитването има 12 пациенти (6%) с непоносимост към UDCA и започнато лечение като монотерапия: 8 пациенти (6%) в рамото на селаделпар 10 mg и 4 пациенти (6 %) в рамото на плацебо.

При подгрупа пациенти с ALP < 350 U/l (< приблизително 3 пъти ULN) на изходното ниво 76% (71/93) и 23% (11/47) от пациентите постигат отговор на месец 12 съответно в рамото на селаделпар 10 mg и плацебо. При пациентите с ALP ≥ 350 U/l на изходното ниво 23% (8/35) и 11% (2/18) от пациентите постигат отговор на месец 12 съответно в рамото на селаделпар 10 mg и плацебо.

Липидни параметри

Разликата в средните LS стойности спрямо плацебо в проценти промяна от изходното ниво на общия холестерол, LDL-C и триглицеридите е съответно -4,4 (95% CI: -8,5; -0,3) mg/dl, -9,0

(95% CI: -15,0; -2,9) mg/dl и -15,1 (95% CI: -22,1; -8,1) към месец 12. Холестеролът в липопротеини с висока плътност се запазва стабилен по време на лечението със селаделпар.

Пруритус

Селаделпар значително намалява пруритуса в сравнение с плацебо на месец 6 при пациентите, които на изходното ниво имат средни скорове за пруритус ≥4 според оцененото чрез скора по NRS, основна вторична крайна точка в изпитването RESPONSE (таблица 3). Селаделпар води до понижена, съобщавана от пациента интензивност на пруритус на месец 1, като интензитетът продължава да намалява до месец 6.

Таблица 3. Промяна спрямо изходното ниво на скора за пруритус на месец 6 в изпитване RESPONSE при пациенти с ПБХ с умерено тежък до тежък пруритус на изходното ниво^a

а. Изследвано с използване на NRS, оценяваща най-тежката дневна интензивност на сърбеж на пациентите по 11-точкова оценъчна скала, като скоровете варират от 0 („няма сърбеж“) до 10 („възможно най-лошия сърбеж“). NRS за пруритус е използвана ежедневно през ≥14-дневния период на въвеждане преди рандомизирането до месец 6. Умереният до тежък пруритус е дефиниран като скор по NRS за пруритус ≥4.

б. Изходната стойност включва средната стойност на всички дневни документирани скорове по време на периода на въвеждане и на ден 1. Скоровете за пруритус за всеки пациент за месеците след изходното ниво са изчислени чрез усредяване на скоровете по NRS за пруритус в рамките на планираната седмица всеки месец.

в. Въз основа на средните LS стойности от модел със смесени ефекти за многократни измервания (mixed-effect model for repeated measures, MMRM) за промяна от изходното ниво на месец 1 (седмица 4), 3 (седмица 12) и 6 (седмица 26), вземайки предвид среден скор за пруритус на изходното ниво, ALP на изходнот ниво (<350 U/l спрямо ниво на ALP ≥ 350 U/l), терапевтичното рамо, време (в месеци) и взаимодействие лечение/време.

г. p < 0,005 за селаделпар 10 mg спрямо плацебо.

Ефектът на селаделпар върху пруритус е оценен и чрез допълнителни измервания на съобщавани от пациента резултат в RESPONSE. На месец 6 се наблюдава подобрение на пруритуса, на базата на понижения на общите скорове по PBC-40 в домейна за сърбеж и 5-D скалата за сърбеж (таблица 4).

Таблица 4. Промяна спрямо изходното ниво на общите скорове по PBC-40 в домейна за сърбеж и 5-D скалата за сърбеж на месец 6 в изпитване RESPONSE при пациенти с ПБХ с умерено тежък до тежък пруритус на изходното ниво

a Получени са средни LS стойности с използване на MMRM за промяна спрямо изходното ниво на месец 6, вземайки предвид скора на изходното ниво по PBC-40 Качество на живот, домейн за сърбеж, ALP (< 350 U/l спрямо ниво на ALP ≥ 350 U/l) на изходното ниво, терапевтичното рамо, време (в месеци) и взаимодействието лечение/време.

b Получени са LS средни стойности с използване на MMRM за промяна от изходното ниво на месец 6, вземайки предвид изходния скор по 5-D Скала за сърбеж, изходното ниво на ALP (< 350 U/l спрямо ниво на ALP

≥ 350 U/l), време (в месеци), терапевтично рамо и взаимодействието между лечението и времето.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със селаделпар във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на първичен билиарен холангит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.

Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

Абсорбция

След перорално приложение на единична доза селаделпар 10 mg, той се абсорбира бързо с медиана на времето до пикова концентрация (t^max) приблизително 1,5 часа.

Експозицията на селаделпар се повишава приблизително пропорционално на дозата при единични дози от 2 mg до 15 mg, след което повишението на C^max е по-голямо от пропорционално на дозата.

Няма доказателства за значимо кумулиране на лекарството след ежедневно многократно приложение на дози и стационарното състояние се постига от ден 4 нататък при ежедневно прилагане.

Едновременното приложение на селаделпар с храна отлага t^max с 2,5 часа спрямо състояние на гладно и води до приблизително 32% намаление на C^max на селаделпар. Тъй като общата експозиция (AUC) е сходна, ефектите на храната върху фармакокинетиката на селаделпар не се считат за клинично значими.

Разпределение

При пациенти с ПБХ привидният обем на разпределение в стационарно състояние на селаделпар е приблизително 110,3 l. Свързването на селаделпар с плазмените протеини е по-високо от 99%.

Биотрансформация

Селаделпар се метаболизира основно от CYP2C9 и в по-малка степен от CYP2C8 и CYP3A4. M2 е основен метаболит, наблюдаван в човешка плазма, представлявайки 17,6% от общата плазмена радиоактивност в проучване за баланса на масите и с приблизително удвояване на плазмената експозиция в сравнение със селаделпар. Не се очаква M2 да има клинично значими фармакологични ефекти.

Елиминиране

При пациенти с ПБХ привидният перорален клирънс на селаделпар е 12,6 l/h. След приложение на единична доза от 10 mg селаделпар при здрави участници средният елиминационен полуживот на селаделпар е 6 часа. При пациенти с ПБХ полуживотът варира от 3,8 до 6,7 часа за селаделпар.

След приложение на перорална доза радиомаркиран селаделпар 92,9% от радиоактивността се възстановява: 73,4% в урината и 19,5% във фецеса. Екскрецията на дозата в урината като непроменен селаделпар е пренебрежима (под 0,01%).

Характеристики при специфични групи или специални популации

CYP2C9 генотип

In vitro селаделпар се метаболизира основно от CYP2C9, който е полиморфен ензим. Плазмената експозиция на селаделпар (дозо-нормализирана AUC^0-inf) е 18% по-висока при CYP2C9 междинните метаболизатори (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n = 28) в сравнение с CYP2C9 нормалните метаболизатори (*1/*1, n = 84) след единична доза селаделпар 1 mg до 15 mg. Не може да бъде направено заключение относно слабите метаболизатори, тъй като е идентифициран само един участник с *2/*3 и не са идентифицирани участници с *3/*3.

Възраст, тегло, пол и раса

Въз основа на фармакокинетичния анализ, възрастта (възраст от 19 до 79 години), теглото (от 45,8 до 127,5 kg), полът и расата (бели, чернокожи, от азиатски произход, други) нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на селаделпар. Не е необходима корекция на дозата въз основа на тези фактори.

Бъбречно увреждане

В специално клинично проучване при пациенти с лека (eGFR от ≥60 до <90 ml/min), умерена (eGFR от ≥30 до <60 ml/min) и тежка степен (<30 ml/min и не са на диализа) на бъбречно увреждане AUC^0-inf на селаделпар е съответно 48%, 33% и 3% по-висока, отколкото при пациентите с нормална бъбречна функция след приложение на единична доза селаделпар

10 mg. C^max на селаделпар е сходна при пациентите с бъбречно увреждане в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция. Тези разлики в AUC^0-inf на селаделпар не се считат за клинично значими. Не се налага коригиране на дозата селаделпар при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане.

Фармакокинетиката на селаделпар не е проучена при пациенти, нуждаещи се от хемодиализа.

Чернодробно увреждане

Въз основа на клинично фармакологично проучване при участници с лека, умерена и тежка степен на чернодробно увреждане (съответно Child-Pugh A, B и C) AUC на селаделпар се повишава 1,10; 2,52 и 2,12 пъти, а C^max се повишава съответно 1,33; 5,19 и 5,03 пъти в сравнение с участниците с нормална чернодробна функция.

В допълнително проучване експозициите на селаделпар (C^max, AUC) са от 1,7 до 1,8 пъти по високи при пациенти с ПБХ с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A) с портална хипертония от 1,6 до 1,9 пъти по-висока при пациенти с ПБХ с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B) и от 2,1 до 2,5 пъти по-висока при пациенти с ПБХ с

тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) в сравнение с пациенти с ПБХ с лека степен чернодробно увреждане без портална хипертония след единична перорална доза 10 mg селаделпар.

След приложение на 10 mg селаделпар веднъж дневно за 28 дни при пациенти с ПБХ с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A) с портална хипертония и при пациенти с ПБХ с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B) няма клинично значимо кумулиране на селаделпар (индексите на кумулиране са под 1,2 пъти).

Проучвания за взаимодействията

Ефект на селаделпар върху други лекарствени продукти

Селаделпар няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на толбутамид

(CYP2C9 субстрат), мидазолам (CYP3A4 субстрат), симвастатин (CYP3A4 и OATP субстрат), аторвастатин (CYP3A4 и OATP субстрат) и розувастатин (BCRP и OATP субстрат).

Ефект на други лекарствени продукти върху селаделпар P-gp инхибитор

В специално проучване на взаимодействията експозициите на селаделпар не са променени значимо, когато едновременно е приложена единична доза 600 mg хинидин (P-gp инхибитор) при здрави участници.

Капсулно съдържимо

Микрокристална целулоза Манитол

Кроскармелоза натрий Бутилхидрокситолуен

Магнезиев стеарат Колоиден силициев диоксид

Състав на капсулата

Желатин Титанов диоксид

Черен железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172) Индигокармин (E132)

Черно мастило, използвано за отпечатване на „10“ (върху тялото на капсулата съдържа)

Шеллак (E904) Пропиленгликол (E1520) Калиев хидроксид (E525) Черен железен оксид (E172)

Бяло мастило, използвано за отпечатване на „CBAY“ (върху капачето на капсулата съдържа)

Шеллак (E904) Пропиленгликол (E1520) Натриев хидроксид (E524) Повидон (E1201)

Титанов диоксид

Неприложимо.

4 години

Да не се съхранява над 30°C.

Lyvdelzi твърди капсули са опаковани в бутилка от полиетилен с висока плътност, затворена с полипропиленова защитена от деца капачка с индукционно запечатване. Всяка бутилка съдържа 30 капсули.

Предлагат се следните видове опаковки: картонени опаковки, съдържащи 1 бутилка с 30 твърди капсули и картонени опаковки, съдържащи 90 (3 бутилки по 30) твърди капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.