Piqray 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Piqray 200 mg
Piqray е показан в комбинация с фулвестрант за лечение при постменопаузални жени, и мъже, с положителен за хормонален рецептор (HR), отрицателен за рецептор на човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2), локално авансирал или метастатичен рак на гърдата с PIK3CA мутация, след прогресия на заболяването при предходно прилагане на ендокринно лечение като монотерапия (вж. точка 5.1).
Лечението с Piqray трябва да бъде започнато от лекар с опит в приложението на противоракови терапии.
Пациентите с HR-положителен, HER2-отрицателен, авансирал рак на гърдата трябва да бъдат избрани въз основа на наличието на PIK3CA мутация в туморни или в плазмени проби чрез валидиран тест. Ако в плазмена проба не се установи наличието на мутация, трябва да се изследва туморна тъкан, в случай че има на разположение такава.
Дозировка
Препоръчителната доза е 300 mg алпелизиб (2 x 150 mg филмирани таблетки), приемана веднъж дневно, без прекъсване. Максималната препоръчителна доза Piqray е 300 mg.
Ако бъде пропусната доза, тя може да бъде приета непосредствено след хранене и в рамките на 9 часа след времето на обичайния прием. Ако са изминали повече от 9 часа, дозата за съответния ден не трябва да се приема. На следващия ден дозата трябва да се приеме в обичайното време. Ако пациентът повърне след прием на доза, не трябва да приема допълнителна доза в същия ден, а да поднови обичайната схема на прилагане на следващия ден, в обичайното време.
Piqray трябва да се прилага едновременно с фулвестрант. Препоръчителната доза фулвестрант е 500 mg, приложена интрамускулно на ден 1, 15 и 29, а след това веднъж месечно. Моля, направете справка с пълния текст на Кратката характеристика на продукта за фулвестрант.
Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или до възникването на неприемливи прояви на токсичност. Може да са необходими промени на дозата за подобряване на поносимостта.
Промени на дозата
За овладяване на тежки или непоносими нежелани лекарствени реакции (НЛР) може да е необходимо временно прекъсване, намаляване на дозата и/или преустановяване приема на Piqray. Ако се налага намаляване на дозата, указанията за намаляване на дозата в случай на НЛР са посочени в Таблица 1. Препоръчват се не повече от 2 намалявания на дозата, след което лечението на пациента с Piqray трябва да бъде окончателно преустановено. Намаляването на дозата трябва да се прави въз основа на най-тежката предходна токсичност.
Таблица 1 Указания за препоръчително намаляване на дозата в случай на НЛР1
| Дозово ниво на Piqray | Доза и схема на прилагане | Брой таблетки и количество на активно вещество |
| Начална доза | 300 mg дневно, без прекъсване | 2 таблетки x 150 mg |
| Първо намаляване на дозата | 250 mg дневно, без прекъсване | 1 таблетка x 200 mg и 1 таблеткаx 50 mg |
| Второ намаляване на дозата | 200 mg дневно, без прекъсване | 1 таблетка x 200 mg |
| 1 В случай на панкреатит е разрешено само едно намаляване на дозата. | ||
В таблици 2-5 са обобщени препоръките за прекъсване на приема, намаляване на дозата или преустановяване на лечението с Piqray за овладяване на определени НЛР. Клиничната преценка на лекуващия лекар, включително потвърждаване на лабораторните резултати при необходимост, трябва да е водеща в плана за терапевтично поведение при всеки пациент, което се определя въз основа на индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.
Хипергликемия
Консултация с медицински специалист с опит в лечението на хипергликемия трябва винаги да се има предвид и е препоръчителна при пациенти с преддиабет или такива с глюкоза на гладно (ГГ) >250 mg/dl или 13,9 mmol/l, индекс на телесна маса (ИТМ) ≥30 или на възраст ≥75 години.
При пациентите с диабет трябва винаги да се провежда консултация с диабетолог или медицински специалист с опит в лечението на хипергликемия.
Таблица 2 Промяна на дозата и овладяване в случай на хипергликемия
| Стойности на глюкозана гладно (ГГ)1 | Препоръка |
| Промяна на дозата и лечението трябва да става въз основа единствено на стойностите на глюкоза (плазма/кръв) на гладно. | |
| >ГГН-160 mg/dl или>ГГН-8,9 mmol/l | Не е необходимо коригиране на дозата Piqray.Започнете или интензифицирайте пероралното антидиабетно лечение2. |
| >160-250 mg/dl или>8,9-13,9 mmol/l | Не е необходимо коригиране на дозата Piqray.Започнете или интензифицирайте пероралното антидиабетно лечение2.Ако ГГ не спадне до ≤160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 21 дни с подходящо перорално антидиабетно лечение2,3, намалете дозатаPiqray с 1 дозово ниво и следвайте съответните препоръки според стойността на ГГ. |
| >250-500 mg/dl или>13,9-27,8 mmol/l | Прекъснете лечението с Piqray.Започнете или интензифицирайте пероралното антидиабетно лечение2 и обмислете приложение на допълнителни антидиабетни лекарствени продукти като инсулин3 за 1-2 дни, докато отзвучи хипергликемията, според клиничните показания.Прилагайте интравенозна хидратация и обмислете подходящо лечение (напр. интервенция по повод на електролитни нарушения/кетоацидоза/хиперосмоларни нарушения).Ако ГГ спадне до ≤160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 3 до 5 дни на фона на подходящо антидиабетно лечение, възобновете приема на Piqray на следващото по-ниско дозово ниво.Ако ГГ не спадне до ≤160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 3 до5 дни на фона на подходящо антидиабетно лечение, се препоръчва консултация с лекар с опит в лечението на хипергликемия.Ако ГГ не спадне до ≤160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 21 днислед подходящо антидиабетно лечение2,3, преустановете окончателно лечението с Piqray. |
| >500 mg/dl или>27,8 mmol/l | Прекъснете приема на Piqray.Започнете или интензифицирайте подходящо антидиабетно лечение2,3 (прилагайте интравенозна хидратация и обмислете подходящо лечение [напр. интервенция по повод на електролитни нарушения/кетоацидоза/хиперосмоларни нарушения]), проверете стойността отново след 24 часа и според клиничните показания. Ако ГГ спадне до ≤500 mg/dl или ≤27,8 mmol/l, следвайте съответните препоръки при стойност на ГГ <500 mg/dl.Ако след 24 часа се потвърди стойност на ГГ >500 mg/dl или>27,8 mmol/l, преустановете окончателно лечението с Piqray. |
| 1 Нивата на глюкоза на гладно са в съответствие със степените на хипергликемия по CTCAE, версия 4.03 CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events).2 Трябва да се започне приложение на подходящи антидиабетни лекарствени продукти като метформин, инхибитори на SGLT2 или инсулинови сенсабилизатори (като тиазолидиндиони или инхибитори на дипептидил пептидаза-4 ) и да се направи справка относно препоръки за дозиране и титриране на дозата в съответната продуктова информация, включително в локалните ръководства за лечение на диабет. В клиничното проучване фаза ІІІ метформин е бил препоръчван със следните указания: приложението на метформин следва да започне при доза 500 mg веднъж дневно. Според поносимостта, дозата метформин може да се повиши до 500 mg два пъти дневно, след което 500 mg по време на закуска и 1 000 mg по време на вечерното хранене, последвано от допълнително повишение до 1 000 mg два пъти дневно при необходимост (вж. точка 4.4).3 Според препоръките в клиничното проучване фаза ІІІ, инсулин може да се приложи за 1-2 дни до отзвучаване на хипергликемията. Това обаче може да не е необходимо в повечето случаи на хипергликемия, индуцирана от алпелизиб, предвид краткия полуживот на алпелизиб и очакваното нормализиране на нивата на глюкоза в кръвта след прекъсване на приема на Piqray. | |
Диабетният и преддиабетният статус на изходно ниво, ИТМ ≥30 на изходно ниво и изходната възраст ≥75 години са определени като рискови фактори за хипергликемия при пациенти, лекувани с алпелизиб. Тези рискови фактори се наблюдават при 74,9% от пациентите с някаква степен на хипергликемия и при 84,7% от пациентите със степен 3 или 4 на хипергликемия (вж. точка 4.4).
Обрив
Може да се обмисли профилактично приложение на перорални антихистаминови средства при започване на лечението с Piqray. Антихистаминовите средства се препоръчват също и за овладяване на симптоми на обрив.
Лечение с кортикостероиди за локално приложение трябва да бъде започнато при поява на първите признаци на обрив, а приложение на системни кортикостероиди следва да се има предвид в случай на средно тежък до тежък обрив. В зависимост от степента на тежест на обрива, може да е необходимо прекъсване на приема, намаляване на дозата или преустановяване на лечението с Piqray, както е описано в Таблица 3 (вж. точка 4.8).
Таблица 3 Промяна на дозата и овладяване в случай на обрив
| Степен1 | Препоръка |
| Всички степени | Винаги трябва да се има предвид консултация с дерматолог. |
| Степен 1(<10% от телесната повърхност [ТП] е с активна кожна токсичност) | Не е необходимо коригиране на дозата Piqray. Започнете лечение с локални кортикостероиди. Обмислете добавяне на перорални антихистаминови средства за овладяване на симптомите.Ако активният обрив не се подобрява в рамките на 28 дни при подходящо лечение, добавете ниска доза системен кортикостероид. |
| Степен 2(10-30% от ТП е с активна кожна токсичност) | Не е необходимо коригиране на дозата Piqray. Започнете или интензифицирайте лечението с локални кортикостероиди и перорални антихистаминови средства.Обмислете лечение със системни кортикостероиди с ниска доза.Ако обривът се подобри до степен ≤1 в рамките на 10 дни, системният кортикостероид може да бъде преустановен. |
| Степен 3 (напр. тежък обрив, който не се повлиява от медикаментозно лечение)(>30% от ТП е с активна кожна токсичност) | Прекъснете приема на Piqray, докато обривът се подобри до степен ≤1.Започнете или интензифицирайте лечението с локални/системни кортикостероиди и антихистаминови средства.След подобряване на обрива до степен ≤1, възобновете приема на Piqray на следващото по-ниско дозово ниво. |
| Степен 4 (напр. тежки кожни нарушения с були, мехури или ексфолиация)(всякакъв % от ТП, свързан със суперинфекция на голяма област, за която е показано интравенозно антибиотично лечение;животозастрашаващи последици) | Преустановете окончателно лечението с Piqray. |
| 1 Степенуването е съгласно CTCAE, версия 5.0 | |
Диария или колит
Таблица 4 Промяна на дозата и овладяване в случай на диария или колит
| Степен1 | Препоръка |
| Степен 1 | Не е необходимо коригиране на дозата Piqray. Започнете подходящо медикаментозно лечение и наблюдавайте според клиничните показания. |
| Степен 22 | Прекъснете приема на Piqray.Започнете или интензифицирайте подходящо медикаментозно лечение и проследявайте според клиничните показания.Ако диарията или колитът се подобри до степен ≤1, възобновете приема на Piqray на същото дозово ниво.При повторна поява на диария или колит степен ≥2, прекъснете приема на Piqray, докато настъпи подобрение до степен ≤1, след което възобноветеприема на Piqray на следващото по-ниско дозово ниво. |
| Степен 32,3 | Прекъснете приема на Piqray.Започнете или интензифицирайте подходящо медикаментозно лечение и наблюдавайте според клиничните показания.Ако диарията или колитът се подобри до степен ≤1, възобновете приема на Piqray на следващото по-ниско дозово ниво. |
| Степен 42,3 | Преустановете окончателно лечението с Piqray. |
| 1 Степенуването е съгласно CTCAE, версия 5.0.2 При степен ≥2 обмислете допълнително лечение като например стероиди.3 Пациентите трябва да се лекуват допълнително, съгласно локалните стандарти за лечение, включително проследяване на електролитите, прилагане на антиеметици и противодиарийни лекарствени продукти, и/или обемно заместване с течности и добавки на електролити, споредклиничните показания. | |
Други прояви на токсичност
Таблица 5 Промяна на дозата и овладяване на други прояви на токсичност (с изключение на хипергликемия, обрив и диария или колит)
| Степен1 | Препоръка |
| Степен 1 или 2 | Не е необходимо коригиране на дозата Piqray. Започнете подходящо медикаментозно лечение и проследявайте според клиничните показания2,3. |
| Степен 3 | Прекъснете приема на Piqray до подобряване до степен ≤1, след което възобновете лечението с Piqray на следващото по-ниско дозово ниво2. |
| Степен 4 | Преустановете окончателно лечението с Piqray3. |
| 1 Степенуването е съгласно CTCAE, версия 5.02 В случай на панкреатит степен 2 и 3 прекъснете приема на Piqray до подобряване до степен ≤1 и го възобновете на следващото по-ниско дозово ниво. Разрешено е само едно намаляване на дозата. При повторна проява на токсичност преустановете окончателно лечението с Piqray.3 При повишаване на общия билирубин до степен 2, прекъснете приема на Piqray до възстановяване до степен ≤1 и възобновете лечението на същото дозово ниво, ако отшуми в рамките на ≤14 дни, или възобновете приема на следващото по-ниско дозово ниво, ако отшумив рамките на >14 дни. | |
Специални популации Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозовия режим при пациенти на възраст на и над 65 години (вж. точка 5.2). Налични са ограничени данни при пациенти на възраст ≥75 години и особено при тези на възраст ≥85 години.
Бъбречно увреждане
Според популационен фармакокинетичен анализ, не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерено тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). При
пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане е необходимо повишено внимание поради липсата на опит с Piqray при тази популация.
Чернодробно увреждане
Според резултатите от проучване по отношение на чернодробно увреждане, проведено при неонкологични пациенти с нарушена чернодробна функция, при пациенти с лека, умерено тежка или тежка степен на чернодробно увреждане (съответно клас А, В или С по Child-Pugh) не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Piqray при деца на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Piqray е предназначен за перорално приложение. Таблетките трябва да се гълтат цели. Не трябва да се дъвчат, разтрошават или разделят преди да се глътнат. Таблетки, които са счупени, натрошени или с нарушена по друг начин цялост, не трябва да бъдат приемани.
Таблетките трябва да се приемат непосредствено след хранене, приблизително по едно и също време всеки ден (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Фулвестрант
Поради ограничени данни при пациенти с предходно приложение на фулвестрант (n=39, проучване CBYL719X2101) ефикасността не се счита за установена при тази популация (вж. точка 5.1).
Свръхчувствителност (включително анафилактична реакция)
Сериозни реакции на свръхчувствителност (включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем), проявяващи се със симптоми, включващи, но не ограничени до задух, зачервяване, обрив, повишена температура или тахикардия, са съобщени при пациенти, лекувани с Piqray (вж. точка 4.8). Лечението с Piqray трябва да бъде окончателно преустановено, без да се възобновява при пациенти със сериозни реакции на свръхчувствителност. Незабавно трябва да се започне подходящо лечение.
Тежки кожни реакции
Съобщава се за тежки кожни реакции при употребата на алпелизиб. В клиничното проучване фаза III се съобщава за синдром на Stevens-Johnson (SJS) и еритема мултиформе (ЕМ) при съответно 1 (0,4%) и 3 (1,1%) пациенти. Съобщава се за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) в постмаркетинговите условия (вж. точка 4.8).
Не трябва да се започва лечение при пациенти с анамнеза за тежки кожни реакции.
Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на тежки кожни реакции (напр. продром на повишена температура, грипоподобни симптоми, лигавични лезии или прогресиращ кожен обрив). При наличие на признаци или симптоми на тежки кожни
реакции приемът на Piqray трябва да бъде прекъснат до установяване на причините за възникване на реакцията. Препоръчва се консултация с дерматолог.
При потвърждаване на тежка кожна реакция, лечението с Piqray трябва да бъде преустановено окончателно. Приемът не трябва да бъде възобновяван при пациенти, които са имали тежки кожни реакции. Ако не е потвърдено наличието на тежка кожна реакция, може да е необходимо прекъсване на приема на Piqray, намаляване на дозата или преустановяване на лечението, както е описано в Таблица 3 (вж. точка 4.2).
Хипергликемия
Случаи на тежка хипергликемия, в някои случаи свързана с хипергликемичен хиперосмоларен некетонен синдром (hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) или кетоацидоза, са наблюдавани при пациенти на лечение с Piqray. В постмаркетинговите условия се съобщава за няколко случая на кетоацидоза с летален изход.
В клиничното проучване фаза III хипергликемия е възниквала по-често при пациенти, които при скрининга са били с диабет (0 от 12 пациенти [0%] със степен 1-2, и 10 от 12 пациенти
[83,3%] със степен 3-4), в преддиабетно състояние (43 от 159 пациенти [27,0%] със степен 1-2, и
77 от 159 пациенти [48,4%] със степен 3-4), с ИТМ ≥30 (14 от 74 пациенти [18,9%] със
степен 1-2, и 38 от 74 пациенти [51,4%] със степен 3-4) или са били на възраст ≥75 години (6 от
34 пациенти [17,6%] със степен 1-2, и 19 от 34 пациенти [55,9%] със степен 3-4).
Тъй като хипергликемията може да се развие бързо след започване на лечението, се препоръчва самонаблюдение през първите 4 седмици, особено през първите 2 седмици, на лечението, според клиничните показания. В Таблица 6 е посочен конкретен график за проследяване на глюкозата на гладно.
В проучването фаза III при пациентите с анамнеза за захарен диабет е интензифицирано лечението с антидиабетни лекарствени продукти през периода на лечение с Piqray.
На всички пациенти трябва да бъдат дадени указания за промени в начина на живот, които могат да намалят хипергликемията (напр. спазване на определени ограничения в диетата и физическа активност).
Таблица 6 График за проследяване на глюкозата на гладно
| Препоръчителен график за проследяване на нивата на глюкозата на гладно и на HbA1c при всички пациенти на лечение с Piqray | Препоръчителен график за проследяване на нивата на глюкозата на гладно и на HbA1c при пациенти с диабет, преддиабет, ИТМ ≥30 или на възраст ≥75 години на лечение сPiqray | |
| На скрининга, преди започване на лечение с Piqray | Измерване на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ) и HbA1c и оптимизиране на нивото на глюкоза в кръвта на пациента (вж. Таблица 2). | |
| След започване на лечение с Piqray | Проследяване на глюкоза на гладно на седмица 1, 2, 4, 6 и 8 след започване на лечението, а след това всеки месец. | |
| Редовно проследяване/самонаблюдение на глюкозата на гладно, по-често през първите 4 седмици, особено през първите 2 седмици от лечението, съгласно указанията на медицинския специалист*. | Проследяване/самонаблюдение на глюкозата на гладно ежедневно през първите 2 седмици от лечението. След това се продължава с проследяването на глюкозата на гладно, колкото често е необходимо, за да се овладее хипергликемията, според препоръките на медицинскияспециалист*. | |
| HbA1c трябва да се проследява на 4-тата седмица от началото на лечението и на всеки 3 месеца след това. | ||
| Ако се развие хипергликемия след започване на лечение с Piqray | Редовно проследяване на глюкозата на гладно съгласно локалните стандарти за лечение и поне докато глюкозата на гладно спадне до нормални нива. | |
| По време на лечението с антидиабетни средства, проследяването на глюкозата на гладно трябва да продължи най-малко веднъж седмично, в продължение на 8 седмици, след което веднъж на всеки 2 седмици, катотрябва да се извършва съгласно указанията на лекар с опит в лечението на хипергликемия. | ||
| * Всяко проследяване на глюкозата трябва да се извършва по преценка на лекаря, според клиничните показания. | ||
Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на хипергликемия (напр. прекомерна жажда, по-често от обикновено уриниране или по-голям обем на урината от обикновено, повишен апетит със загуба на тегло).
От 191 пациенти с хипергликемия, 86,9% (166/191) са лекувани с антидиабетни лекарствени продукти, а 75,9% (145/191) са съобщили за използване на метформин самостоятелно или в комбинация с други антидиабетни лекарствени продукти (напр. инсулин, инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), инхибитори на SGLT2 и сулфонилурейни продукти).
Перорално лечение с антидиабетни лекарствени продукти е приложено при 154 пациенти. От тези 154 пациенти, 17 (11,0%) са прекратили проучваното лечение поради хипергликемия.
Едновременно лечение с инсулин е приложено при 56 пациенти; от тях 13 (23,2%) са прекратили проучваното лечение поради хипергликемия.
От 164 пациенти с хипергликемия степен ≥2, 157 са имали поне 1 степен подобрение, медианата на времето до подобрение от първото събитие е 8 дни (95% CI: 8 до 10 дни).
От пациентите с повишена ПГГ, които са продължили лечението с фулвестрант след спиране на лечението с Piqray (n=61), при 93,4% (n=57) нивата на ПГГ са се върнали до изходните стойности.
Безопасността на Piqray при пациенти с диабет тип 1 и неконтролиран диабет тип 2 не е установена, тъй като тези пациенти са били изключени от клиничното проучване фаза III. Пациенти с анамнеза за диабет тип 2 са били включени в проучването. При пациенти с анамнеза за захарен диабет може да е необходимо интензифициране на антидиабетното лечение и те трябва да бъдат проследявани стриктно.
В зависимост от тежестта на хипергликемията може да е необходимо прекъсване на приема на Piqray, намаляване на дозата или преустановяване на лечението, както е описано в Таблица 2 (вж. точка 4.2).
Пневмонит
Съобщени са случаи на пневмонит, включително сериозни случаи на пневмонит/остра интерстициална белодробна болест, при пациенти, лекувани с Piqray в клинични проучвания. Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават незабавно за всякакви нови или влошени респираторни симптоми. При пациенти с нови или влошени респираторни симптоми, или със съмнение, че са развили пневмонит, лечението с Piqray трябва незабавно да се прекъсне и пациентът да бъде оценен за пневмонит. Диагноза неинфекциозен пневмонит трябва да се има предвид при пациенти с неспецифични респираторни признаци и симптоми, като хипоксия, кашлица, задух или интерстициални инфилтрати, установени чрез рентгенологично изследване, и при които чрез съответни изследвания са изключени инфекции, неоплазми и други причини. Лечението с Piqray трябва окончателно да се преустанови при всички пациенти с потвърден пневмонит.
Диария или колит
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за диария и други симптоми на колит като коремна болка и слуз или кръв в изпражненията.
По време на лечение с Piqray са съобщени случаи на тежка диария и клинични последици като дехидратация и остра бъбречна недостатъчност, които са отшумели при подходяща интервенция. 59,9% от пациентите (n=170) са имали диария по време на лечението с Piqray.
Диария степен 3 е възникнала при 7,4% (n=21) от пациентите, като не са съобщени случаи степен 4. При пациентите с диария степен 2 или 3 (n=79), медианата на времето до възникване е било 54 дни (граници: от 1 до 1 731 дни).
Понижаване на дозата Piqray е било необходимо при 6,3% от пациентите, а 2,8% от пациентите са прекратили приема на Piqray поради диария. 170 пациенти са получили диария като при 65,3% (111/170) са били необходими противодиарийни лекарства (напр. лоперамид) за овладяване на симптомите.
Въз основа на тежестта на диарията или колита, може да се наложи прекъсване на приема на Piqray, понижаване на дозата или прекратяване на лечението, както е описано в Таблица 4 (вж. точка 4.2).
Пациентите трябва да бъдат съветвани да започнат лечение против диария, да повишат пероралния прием на течности и да уведомят своя лекар, ако възникне диария или други симптоми на колит, докато приемат Piqray. В случай на колит, може да се обмисли допълнително лечение, като стероиди, според клиничните показания.
Остеонекроза на челюстта
Необходимо е повишено внимание, когато Piqray и бисфосфонати или инхибитори на RANK лиганд (напр. денозумаб) се използват едновременно или последователно. Лечение с Piqray не трябва да се започва при пациенти със съществуваща остеонекроза на челюстта поради предходно или едновременно лечение с бисфосфонати/денозумаб. Пациентите трябва да се съветват да съобщават незабавно за всички нови или влошаващи се орални симптоми (като разклащане на зъб, болка или подуване, незаздравяващи разязвявания в устата или секрет) по време на лечението с Piqray.
При пациенти, които развият остеонекроза на челюстта, трябва да се започне стандартно медицинско лечение.
Симптоматично висцерално заболяване
Ефикасността и безопасността на този лекарствен продукт не е проучвана при пациенти със симптоматично висцерално заболяване.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Лекарствени продукти, които могат да повишат плазмените концентрации на алпелизиб
Инхибитори на протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP)
В in vitro условия алпелизиб е субстрат на BCRP. BCRP участва в хепатобилиарния експорт и секрецията в червата на алпелизиб, поради което инхибирането на BCRP в черния дроб и червата при елиминирането може да доведе до повишение на системната експозиция на алпелизиб. Поради това се препоръчва повишено внимание и проследяване за токсичност по време на съпътстващо лечение с инхибитори на BCRP (напр. елтромбопаг, лапатиниб, пантопразол).
Лекарствени продукти, които могат да намалят плазмените концентрации на алпелизиб
Средства, понижаващи киселинността
Съпътстващото приложение на Н2 рецепторния антагонист ранитидин в комбинация с приложена перорално единична доза 300 mg алпелизиб леко намалява бионаличността на алпелизиб и понижава общата експозиция на алпелизиб. При прием на ранитидин в присъствието на бедна на мазнини, нискокалорична (БМНК) храна AUCinf се понижава средно с 21%, а Cmax с 36%. При прием на ранитидин в отсъствието на храна ефектът е по-изразен, като понижението на AUCinf е с 30%, а на Cmax с 51% в сравнение с прием на гладно без едновременно приложение на ранитидин. При популационен фармакокинетичен анализ не се наблюдава значим ефект върху фармакокинетиката на алпелизиб при едновременното приложение на средства, понижаващи киселинността, в т.ч. инхибитори на протонната помпа, Н2 рецепторни антагонисти и антиацидни средства. Поради това алпелизиб може да се прилага едновременно със средства, понижаващи киселинността, при условие че алпелизиб се приеме непосредствено след хранене (вж. точка 4.2).
Индуктори на CYP3A4
Приложение веднъж дневно на 600 mg рифампин (силен индуктор на CYP3A4) за 7 дни, последвано от едновременно приложение с единична перорална доза 300 mg алпелизиб на ден 8, понижава Cmax на алпелизиб с 38% и AUC с 57% при здрави възрастни (N=25).
Едновременното приложение на 600 mg рифампин веднъж дневно за 15 дни с алпелизиб 300 mg
веднъж дневно, който се започва от ден 8 до ден 15, понижава Cmax на алпелизиб в стационарно състояние с 59% и AUC със 74%.
Едновременното приложение със силен индуктор на CYP3A4 понижава AUC на алпелизиб, което може да намали ефикасността на алпелизиб. Едновременното приложение на алпелизиб със силни индуктори на CYP3A4 (напр. апалутамид, карбамазепин, ензалутамид, митотан, фенитоин, рифампин, жълт кантарион) трябва да се избягва и трябва да се обмисли избор на алтернативен лекарствен продукт за съпътстващо приложение, който няма или има минимален потенциал за индуциране на CYP3A4.
Лекарствени продукти, чиито плазмени концентрации могат да бъдат повлияни от алпелизиб
Субстрати на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6
Не е необходимо коригиране на дозата при едновременно приложение на алпелизиб със субстрати на CYP3A4 (напр. еверолимус, мидазолам), субстрати на CYP2C8 (напр. репаглинид), субстрати на CYP2C9 (напр. варфарин), субстрати на CYP2C19 (напр. омепразол). За субстрата на CYP2B6 не се наблюдават съответните промени в експозицията, когато се прилага едновременно с алпелизиб, но резултатите трябва да се разглеждат с повишено внимание поради ограничените данни (вж. точка 5.2).
В проучване за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“, при едновременно приложение на алпелизиб и еверолимус, чувствителен субстрат на CYP3A4, е потвърдено, че няма клинично значими фармакокинетични взаимодействия (понижение на AUC с 11,2%) между алпелизиб и субстрати на CYP3A4. Не е наблюдавана промяна в експозицията на еверолимус при приложение на алпелизиб при дози в диапазона от 250 до 300 mg.
При здрави участници едновременното приложение на субстрат на CYP2C9 (S-варфарин) с алпелизиб повишава експозицията на S-варфарин средно с 34% и 19% съответно за AUCinf и Cmax, в сравнение със самостоятелното приложение на S-варфарин, което показва, че алпелизиб е слаб инхибитор на CYP2C9.
Вещества, които са субстрати на транспортери
In vitro оценките показват, че алпелизиб (и/или неговият метаболит BZG791) притежава потенциал да инхибира действието на лекарствените транспортери OAT3 и чревните BCRP и P-gp. Алпелизиб трябва да се прилага с повишено внимание в комбинация с чувствителни субстрати на тези транспортери, с тесен терапевтичен индекс, тъй като алпелизиб може да повиши системната експозиция на тези субстрати.
Хормонални контрацептиви
Не са провеждани клинични проучвания за оценка на потенциала за взаимодействие от типа
„лекарство-лекарство“ между алпелизиб и хормонални контрацептиви.
Piqray е показан при мъже и постменопаузални жени. Не трябва да се използва при жени, които са или е възможно да са бременни, или при кърмачки (вж. точка 4.1).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че проучванията при животни и механизмът на действие показват, че алпелизиб може да бъде вреден за развиващия се фетус. Проучванията за ембриофетално развитие при плъхове и зайци показват, че след перорално приложение през периода на органогенеза алпелизиб предизвиква ембриотоксичност, фетотоксичност и тератогенност (вж. точка 5.3).
В случай че пациентки с детероден потенциал приемат Piqray, те трябва да използват ефективна контрацепция (напр. двойнобариерен метод) по време на терапията и най-малко 1 седмица след спиране на лечението с Piqray.
Пациенти от мъжки пол със сексуални партньорки, които са бременни, възможно е да са бременни или биха могли да забременеят, трябва да използват презерватив при сексуален контакт по време на лечението с Piqray и най-малко 1 седмица след спиране на лечението.
Моля, вижте точка 4.6 от Кратката характеристика на продукта за фулвестрант. Бременност
Piqray не е показан и не трябва да се прилага при жени, които са бременни или може да са бременни (вж. точка 4.1).
Липсват данни от употребата на алпелизиб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Piqray не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Преди започване на лечение с Piqray трябва да се потвърди липсата на бременност при жени с детероден потенциал.
Кърмене
Не е известно дали алпелизиб се екскретира в кърмата при хора или в млякото при животни.
Поради възможните сериозни нежелани реакции при кърмачето, се препоръчва жените да не кърмят през периода на лечение и най-малко 1 седмица след последната доза Piqray.
Фертилитет
Няма налични клинични данни за ефектите на алпелизиб върху фертилитета. Въз основа на данните от проучванията за токсичност и фертилитет с многократно прилагане при животни, алпелизиб може да увреди фертилитета при пациенти от мъжки и женски пол с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3).
Piqray повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат съветвани да са с повишено внимание при шофиране и работа с машини, ако по време на лечението почувстват умора или имат замъглено зрение (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност се основава на данни от 284 пациенти, в рамото на Piqray плюс фулвестрант, по време на двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III.
Най-честите НЛР (съобщени с честота >20% в комбинираната популация в проучването, с мутация и без мутация) са повишена плазмена глюкоза (79,2%), повишен креатинин (68,0%), диария (59,9%), понижен брой лимфоцити (55,6%), повишена гамаглутамилтрансфераза (54,2%), обрив (52,1%), гадене (46,8%), анемия (45,4%), повишена аланин аминотрансфераза
(45,1%), умора (44,0%), повишена липаза (43,3%), намален апетит (37,0%), стоматит (30,6%),
повръщане (29,6%), намалено телесно тегло (28,2%), хипокалциемия (27,8%), понижена плазмена глюкоза (27,5%), удължено активирано парциално тромбопластиново време (aPTT) (23,9%) и алопеция (20,4%).
Най-честите НЛР степен 3 или 4 (съобщени с честота ≥2%) са повишена плазмена глюкоза
(39,4%), обрив (19,4%), повишена гамаглутамилтрансфераза (12,3%), понижен брой лимфоцити
(9,9%), диария (7,4%), повишена липаза (7,0%), хипокалиемия (6,7%), намалено телесно тегло
(6,0%), умора (5,6%), анемия (5,3%), хипертония (5,3%), повишена аланин аминотрансфераза
(4,6%), повишен креатинин (3,2%), гадене (2,8%), oстеонекроза на челюстта (2,8%), стоматит (2,5%), хипокалциемия (2,1%), oстро бъбречно увреждане (2,1%) и възпаление на лигавиците (2,1%).
Най-честите НЛР, които водят до окончателно прекратяване на лечението, са хипергликемия (6,3%), обрив (4,2%), диария (2,8%) и умора (2,5%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
НЛР от клиничното проучване фаза III и постмаркетинговия опит (Таблица 7) са посочени според системо-органен клас по MedDRA. Във всеки системо-органен клас НЛР са подредени по честота, като първи са най-честите реакции. Във всяка група по честота НЛР са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Освен това съответната категория по честота на всяка нежелана реакция се основава на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 7 НЛР, наблюдавани в клинично проучване фаза III и по време на постмаркетинговия опит
| Нежелана лекарствена реакция | От всяка степен (%) | Степен 3 или 4 (%) | |
| Инфекции и инфестации | |||
| Инфекция на пикочните пътища1 | Много чести | 29 (10,2) | 2 (0,7)* |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Анемия | Много чести | 129 (45,4) | 15 (5,3)* |
| Намален брой лимфоцити | Много чести | 158 (55,6) | 28 (9,9) |
| Намален брой тромбоцити | Много чести | 42 (14,8) | 3 (1,1) |
| Нарушения на имунната система | |||
| Свръхчувствителност2 | Чести | 12 (4,2) | 2 (0,7)* |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Повишена плазмена глюкоза | Много чести | 225 (79,2) | 112 (39,4) |
| Понижена плазмена глюкоза | Много чести | 78 (27,5) | 1 (0,4) |
| Намален апетит | Много чести | 105 (37,0) | 3 (1,1)* |
| Хипокалиемия | Много чести | 43 (15,1) | 19 (6,7) |
| Хипокалциемия | Много чести | 79 (27,8) | 6 (2,1) |
| Понижено ниво на магнезий | Много чести | 36 (12,7) | 1 (0,4)* |
| Дехидратация | Чести | 10 (3,5) | 1 (0,4)* |
| Кетоацидоза3 | Чести | 3 (1,1) | 3 (1,1) |
| Хипергликемичен хиперосмоларен некетонен синдром (HHNKS) # | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Психични нарушения | |||
| Безсъние | Чести | 22 (7,7) | |
| Нарушения на нервната система | |||
| Главоболие | Много чести | 55 (19,4) | 2 (0,7)* |
| Дисгеузия4 | Много чести | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
| Нежелана лекарствена реакция | От всяка степен (%) | Степен 3 или 4 (%) | |
| Нарушения на очите | |||
| Замъглено зрение | Чести | 15 (5,3) | 1 (0,4)* |
| Сухо око | Чести | 10 (3,5) | |
| Увеит | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Съдови нарушения | |||
| Хипертония | Много чести | 30 (10,6) | 15 (5,3) |
| Лимфедем | Чести | 17 (6,0) | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Пневмонит5 | Чести | 5 (1,8) | 1 (0,4)* |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Диария | Много чести | 170 (59,9) | 21 (7,4)* |
| Гадене | Много чести | 133 (46,8) | 8 (2,8)* |
| Стоматит6 | Много чести | 87 (30,6) | 7 (2,5)* |
| Повръщане | Много чести | 84 (29,6) | 2 (0,7)* |
| Коремна болка | Много чести | 53 (18,7) | 4 (1,4)* |
| Диспепсия | Много чести | 33 (11,6) | |
| Зъбобол | Чести | 13 (4,6) | 1 (0,4)* |
| Гингивит | Чести | 11 (3,9) | 1 (0,4)* |
| Болка във венците | Чести | 11 (3,9) | |
| Хейлит | Чести | 8 (2,8) | |
| Панкреатит | Нечести | 1 (0,4) | 1 (0,4) |
| Колит# | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушение на кожата и подкожната тъкан | |||
| Обрив7 | Много чести | 148 (52,1) | 55 (19,4)* |
| Косопад | Много чести | 58 (20,4) | |
| Сърбеж | Много чести | 54 (19,0) | 2 (0,7)* |
| Сухота на кожата8 | Много чести | 53 (18,7) | 1 (0,4)* |
| Еритем9 | Чести | 19 (6,7) | 2 (0,7)* |
| Дерматит10 | Чести | 10 (3,5) | 2 (0,7)* |
| Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия | Чести | 5 (1,8) | |
| Еритема мултиформе | Чести | 3 (1,1) | 2 (0,7)* |
| Синдром на Stevens-Johnson | Нечести | 1 (0,4) | 1 (0,4)* |
| Лекарствена реакция с еозинофилия и системнисимптоми (DRESS)# | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Ангиоедем# | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Мускулни спазми | Чести | 23 (8,1) | |
| Миалгия | Чести | 20 (7,0) | 1 (0,4)* |
| Остеонекроза на челюстта | Чести | 16 (5,6) | 8 (2,8)* |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |||
| Остро бъбречно увреждане | Чести | 17 (6,0) | 6 (2,1) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Умора11 | Много чести | 125 (44,0) | 16 (5,6)* |
| Възпаление на лигавиците | Много чести | 56 (19,7) | 6 (2,1)* |
| Периферен оток | Много чести | 48 (16,9) | |
| Висока температура | Много чести | 48 (16,9) | 2 (0,7) |
| Сухота на лигавиците12 | Много чести | 37 (13,0) | 1 (0,4) |
| Оток13 | Чести | 20 (7,0) | |
| Нежелана лекарствена реакция | От всяка степен (%) | Степен 3 или 4 (%) | |
| Изследвания | |||
| Намалено тегло | Много чести | 80 (28,2) | 17 (6,0)* |
| Повишен креатинин в кръвта | Много чести | 193 (68,0) | 9 (3,2) |
| Повишена гамаглутамилтрансфераза | Много чести | 154 (54,2) | 35 (12,3) |
| Повишена аланин аминотрансфераза | Много чести | 128 (45,1) | 13 (4,6) |
| Повишена липаза | Много чести | 123 (43,3) | 20 (7,0) |
| Удължено активирано парциално тромбопластиново време (aPTT) | Много чести | 68 (23,9) | 2 (0,7)* |
| Понижен албумин | Много чести | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
| Повишен гликиран хемоглобин | Чести | 9 (3,2) | |
| * Не са наблюдавани НЛР степен 4.# Нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия опит. Данните са получени от спонтанни съобщения, за които не винаги е възможно да се установи надеждно честотата или причинно-следствена връзка с експозицията на лекарствения продукт.1 Инфекция на пикочните пътища: включва също един случай на уросепсис.2 Свръхчувствителност: включва също алергичен дерматит.3 Кетоацидоза: включва също диабетна кетоацидоза (вж. точка 4.4).4 Дисгеузия: включва също агеузия, хипогеузия.5 Пневмонит: включва също интерстициална белодробна болест.6 Стоматит: включва също афтозни язви и улцерация на устата.7 Обрив: включва също макулопапулозен обрив, макулозен обрив, генерализиран обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив.8 Сухота на кожата: включва също фисури по кожата, ксерозис, ксеродерма.9 Еритем: включва също генерализиран еритем.10 Дерматит: включва също акнеиформен дерматит.11 Умора: включва също астения.12 Сухота на лигавиците: включва също сухота в устата, вулвовагинална сухота.13 Оток: включва също подуване на лицето, оток на лицето, оток на клепача. | |||
Описание на избрани НЛР
Хипергликемия
Хипергликемия е съобщена при 191 (67,3%) пациенти; събития степен 2 (ПГГ >160-250 mg/dl),
3 (ПГГ >250-500 mg/dl) и 4 (ПГГ >500 mg/dl) са съобщени при съответно 15,8%, 34,5% и 4,6%
от пациентите.
Въз основа на стойностите на ПГГ и HbA1c на изходно ниво, за 56% от пациентите е преценено, че са в преддиабетно състояние (ПГГ >100-125 mg/dl [5,6 до 6,9 mmol/l] и/или HbA1c 5,7-6,4%), а за 4,2% - че имат диабет (ПГГ ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] и/или HbA1c ≥6,5%). 75,5% от пациентите, които на изходно ниво са имали преддиабетно състояние, са развили хипергликемия (от някаква степен) при лечение с алпелизиб. При всички пациенти с хипергликемия степен ≥2 (ПГГ >160 mg/dl), медианата на времето до първия епизод е била
15 дни (диапазон: 5 дни до 1 458 дни) (въз основа на лабораторните резултати). Медианата на продължителност на хипергликемията степен ≥2 е била 10 дни (95% CI: 8 до 13 дни). При пациенти с хипергликемия степен ≥2, медианата на времето до подобрение (поне една степен от първото събитие) е 8 дни (95% CI: 8 до 10 дни). При 93,4% от пациентите, които са продължили лечението си с фулвестрант, след като са преустановили приема на Piqray, нивата на ПГГ са се върнали до изходното ниво (нормални).
Хипергликемията е лекувана с антидиабетни лекарствени продукти, вижте точка 4.4.
Обрив
Събития, свързани с обрив (включително макулопапулозен обрив, макулозен, генерализиран, папулозен и обрив със сърбеж, дерматит и акнеиформен дерматит), са съобщени при 154 (54,2%) пациенти. Обривът е бил предимно лек до умерен (от степен 1 или 2) и се е повлиял от
лечение, като в някои случаи е бил придружен от сърбеж и сухота на кожата. Събития степен 2 и 3 са съобщени съответно при 13,7% и 20,1% от пациентите, като медианата на времето до първото възникване е била 12 дни (диапазон: 2 дни до 220 дни).
Сред пациентите, които са приемали профилактични средства срещу обрив, включително антихистамини, по-рядко се съобщава за обрив, отколкото при общата популация: 25,8% в сравнение с 54,2% за всички степени, 11,2% в сравнение с 20,1% за степен 3, и 3,4% в сравнение с 4,2% за обрив, водещ до окончателно преустановяване на лечението с Piqray. Съответно, при започване на лечението с Piqray, може да се започне профилактичен прием на антихистамини.
Стомашно-чревна токсичност (гадене, диария, повръщане)
За диария, гадене и повръщане се съобщава при съответно 59,9%, 46,8% и 29,6% от пациентите (вж. Таблица 7).
Събития, свързани с диария степен 2 и 3, са съобщени при съответно 20,4% и 7,4% от пациентите, като медианата на времето до възникване на диария степен ≥2 е 54 дни (диапазон: 1 ден до 1 731 дни).
Случаи на тежка диария и клинични последици, като дехидратация и остро бъбречно увреждане, са съобщени при лечение с Piqray и са отшумели след съответната интервенция (вж. Таблица 4). Антиеметични (напр. ондансетрон) и противодиарийни лекарствени продукти (напр. лоперамид) са прилагани при съответно 29/153 (19,0%) и 111/170 (65,3%) от пациентите за овладяване на симптомите.
Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)
За ОНЧ се съобщава при 6,0% от пациентите (17/284) в рамото на лечение с Piqray плюс фулвестрант. Всички пациенти с ОНЧ са приемали преди или едновременно бисфосфонати (напр. золендронова киселина) или инхибитори на RANK-лиганд (напр. денозумаб). Поради това при пациентите, приемащи Piqray и бисфосфонати или инхибитори на RANK-лиганд, не може да се изключи повишен риск от развитие на ОНЧ.
Специални популации
Старческа възраст
При пациентите на възраст ≥65 години, лекувани с алпелизиб плюс фулвестрант, честотата на хипергликемия степен 3-4 (45,3%) е била по-висока в сравнение с пациентите на възраст
<65 години (34,7%), докато при пациентите на възраст <75 години хипергликемията степен 3-4
е била 36,8%, в сравнение с 55,9% при пациентите на възраст ≥75 години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Нежеланите реакции, свързани с предозиране, съответстват на профила на безопасност на Piqray и включват хипергликемия, гадене, астения и обрив.
Лечение
Прилагането на общи симптоматични и поддържащи мерки трябва да започне при всички случаи на предозиране, в които е необходимо. Няма известен антидот на Piqray.
Фармакологични свойства - Piqray 200 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, инхибитори на фосфатидилинозитол-3-киназата (PI3K), ATC код: L01EM03
Механизъм на действие
Алпелизиб е α-специфичен инхибитор на фосфатидилинозитол-3-киназата (PI3Kα) от клас I.
Мутации с придобиване на функция (gain-of-function) в гена, кодиращ каталитичната
α-субединица на PI3K (PIK3CA), предизвикват активиране на PI3Kα и AKT сигнализацията, клетъчна трансформация и образуване на тумори при in vitro и in vivo модели.
В клетъчни линии на рак на гърдата алпелизиб инхибира фосфорилирането на таргети в низходящия път PI3K, включително AKT, и показва активност в клетъчни линии, носещи PIK3CA мутация.
В in vivo условия алпелизиб инхибира сигналния път PI3K/AKT и намалява туморния растеж при ксенографтски модели, включително на рак на гърдата.
Доказано е, че инхибирането на PI3K чрез лечението с алпелизиб предизвиква увеличаване на транскрипцията на естрогенните рецептори (ER) в клетки на рак на гърдата. Комбинацията от алпелизиб и фулвестрант показва повишена антитуморна активност в сравнение с всяка от монотерапиите поотделно в ксенографтски модели, получени от клетъчни линии на положителни за ER клетки на рак на гърдата с PIK3CA мутация.
Сигналният път PI3K/AKT е отговорен за глюкозната хомеостаза, като хипергликемията е очаквана „on-target” нежелана реакция от инхибирането на PI3K.
Клинична ефикасност и безопасност
Piqray е оценен в едно основно, фаза III, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване на алпелизиб в комбинация с фулвестрант при жени в постменопауза, и мъже, с HR+, HER2- авансирал рак на гърдата (локорегионално рецидивирал или метастазирал), чието заболяване е прогресирало или рецидивирало по време или след лечение с ароматазен инхибитор (със или без CDK4/6 комбинация).
Общо 572 пациенти са включени в две кохорти – една кохорта с рак на гърдата с PIK3CA мутация и една кохорта с рак на гърдата без PIK3CA мутация. Пациентите са рандомизирани да получават или алпелизиб 300 mg плюс фулвестрант, или плацебо плюс фулвестрант, в съотношение 1:1. Рандомизацията е стратифицирана по наличието на белодробни и/или чернодробни метастази и предходно лечение с инхибитор(и) на CDK4/6.
В кохортата с PIK3CA мутация 169 пациенти с една или повече PIK3CA мутации (C420R, E542K, E545A, E545D [само 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R или
H1047Y) са рандомизирани да получават алпелизиб в комбинация с фулвестрант, а
172 пациенти са рандомизирани да получават плацебо в комбинация с фулвестрант. В тази кохорта 170 (49,9%) пациенти са имали чернодробни/белодробни метастази, а
20 (5,9%) пациенти са имали предходно лечение с инхибитори на CDK4/6.
Медианата на възрастта на пациентите е била 63 години (диапазон: 25 до 92 години). 44,9% от пациентите са били на възраст 65 години или повече и ≤ 85 години. Включените пациенти са били от европеидната раса (66,3%), азиатци (21,7%) и чернокожи или афроамериканци (1,2%). В популацията на проучването е бил включен един участник от мъжки пол, включен в кохортата с PIK3CA мутация и лекуван с алпелизиб и фулвестрант. 66,0% и 33,4% от участниците са имали функционално състояние по ECOG, съответно 0 и 1.
97,7% от пациентите са получавали предходна ендокринна терапия. При 67,7% от участниците последното лечение преди включването в проучването е било ендокринна терапия. Летрозол и анастрозол са били най-често прилаганата ендокринна терапия. Последната ендокринна терапия преди включването в проучването е била основно лечение при 47,8% от участниците и адювантна терапия при 51,9% от тях. За 85,6% от всички пациенти е счетено, че имат заболяване, резистентно на ендокринна терапия; първична ендокринна резистентност (резистентност de novo) е наблюдавана при 13,2% от пациентите, а при 72,4% от тях е наблюдавана вторична ендокринна резистентност (рецидив/прогресия след първоначален отговор).
Имало е добър баланс между терапевтичните рамена по отношение на демографски характеристики, изходни параметри на заболяването, функционален статус по ECOG, туморно натоварване и предходно антинеопластично лечение.
По време на фазата на рандомизирано лечение алпелизиб 300 mg или плацебо са прилагани перорално, веднъж дневно, без прекъсване. Фулвестрант 500 mg е прилаган интрамускулно на ден 1 и ден 15 от цикъл 1, след което на ден 1 от 28-дневен цикъл по време на фазата на лечение (прилагане ±3 дни).
Не е било разрешено преминаване на пациентите от плацебо към алпелизиб по време на проучването или след прогресия на заболяването.
Първичната крайна точка в проучването е била преживяемостта без прогресия (ПБП) по критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST версия 1.1), според оценката на изследователя при пациентите с PIK3CA мутация. Основната вторична крайна точка е била общата преживяемост (ОП) при пациентите с PIK3CA мутация.
Другите вторични крайни точки са включвали ПБП при пациентите без PIK3CA мутация, ОП при пациентите без PIK3CA мутация.
Първичен анализ за ефикасност
Проучването постига първичната си цел при окончателния анализ на ПБП (дата на заключване на данните 12 юни 2018 г.), като показва статистически значимо подобрение по отношение на ПБП според оценката на изследователя в кохортата с PIK3CA мутация за пациентите, получавали алпелизиб плюс фулвестрант в сравнение с пациентите, приемали плацебо плюс фулвестрант, с изчислено понижение на риска за прогресия на заболяването или смърт с 35% в полза на лечението с алпелизиб плюс фулвестрант (вж. Таблица 8).
Таблица 8 Първичен анализ за ефикасност в проучване C2301 – Обобщение на резултатите за ефикасност въз основа на RECIST (FAS, кохорта с PIK3CA мутация). Дата на заключване на данните 12 юни 2018 г.
| Piqray + фулвестрант(n=169) | Плацебо + фулвестрант(n=172) | |
| Медиана на преживяемост без прогресия (ПБП) (месеци, 95% CI) | ||
| Радиологична оценка на изследователя# | ||
| Кохорта с PIK3CA мутация | 11,0 | 5,7 |
| (N=341) | (7,5 до 14,5) | (3,7 до 7,4) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,65 (0,50 до 0,85) | |
| p-стойностa | 0,00065 | |
| Заслепена оценка на независима комисия за преглед на данните*# | ||
| Кохорта с PIK3CA мутация | 11,1 | 3,7 |
| (N=173) | (7,3 до 16,8) | (2,1 до 5,6) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,48 (0,32 до 0,71) | |
| p-стойност | N/A | |
| CI = доверителен интервал; N = брой пациенти; N/A = неприложимоa p-стойността е получена от едностранен стратифициран логаритмично преобразуван ренков тест.# Съгласно RECIST 1.1* Съгласно подход за проверка на 50% от извадката | ||
В кохортата с PIK3CA мутация, в анализа на ПБП подгрупата по оценка на изследователя, според стратификационните фактори при рандомизацията, се забелязва като цяло последователен ефект на лечение в полза на рамото с алпелизиб, независимо от наличието или липсата на метастази в белите дробове/черния дроб.
При 20-те пациенти, приемали инхибитори на CDK4/6 преди това, коефициентът на риск (hazard ratio, HR) за ПБП е бил 0,48 (95% CI: 0,17, 1,36); медианата на ПБП е била 1,8 месеца (95% CI: 1,7, 3,6) в рамото на плацебо плюс фулвестрант и 5,5 месеца (95% CI: 1,6, 16,8) в рамото на алпелизиб плюс фулвестрант.
При заключване на данните 12 юни 2018 г. резултатите за ПБП при подгрупата на ендокринно резистентни пациенти (HR=0,64; 95% CI: 0,49, 0,85, n=292) и ендокринно чувствителни пациенти (HR=0,87; 95% CI: 0,35, 2,17, n=39) са били в полза на рамото на алпелизиб плюс фулвестрант. Броят на ендокринно чувствителни пациенти с PIK3CA мутация е ограничен (n=39) и резултатите трябва да бъдат интерпретирани с особено внимание.
При заключване на данните 12 юни 2018 г. степента на общ отговор при пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво е била 35,7% (95% CI: 27,4, 44,7) в рамото на алпелизиб плюс фулвестрант и 16,2% (95% CI: 10,4, 23,5) в рамото на плацебо плюс фулвестрант.
Към момента на провеждане на окончателния анализ за ОП (дата на заключване на данните
23 април 2020 г.) е направен описателен анализ на данните за ПБП за проследяване на ефикасността. С медиана на продължителност приблизително 42 месеца от рандомизирането до датата на заключване на данните, съобщените резултати за ПБП съответстват на резултатите от първичния анализ за ПБП. Изчислено е 36% понижение на риска от прогресия или смърт в полза на лечението с алпелизиб плюс фулвестрант (HR=0,64; 95% CI: 0,50, 0,81) (Фигура 1).
Фигура 1 Проучване C2301 - Диаграма на Kaplan-Meier за ПБП според оценката на изследователя (FAS, кохорта с PIK3CA мутация): описателна актуализация с дата на заключване на данните 23 април 2020 г.
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172)
Време на цензуриране Алпелизиб + фулв. (n/N = 124/169) Плацебо + фулв. (n/N = 149/172)
Коефициент на риск = 0,64 95% CI [0,50; 0,81]
Медиани на Kaplan-Meier (месеци)
Алпелизиб + фулв.: 11,0
Плацебо + фулв.: 5,7
100
Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0
Placebo + Fulv : 5.7
Вероятност за липса на събития (%)
80
Event-free probability (%)
60
40
20
0
Time (Months)
Number of subjects still at risk
Time (Months)
Време (месеци)
Брой участници все още в риск
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
| Време (месеци) | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 | 52 | 56 |
| Алпелизиб + фулв. | 169 | 123 | 85 | 66 | 54 | 44 | 37 | 29 | 24 | 18 | 12 | 6 | 1 | 0 | 0 |
| Плацебо + фулв. | 172 | 89 | 67 | 51 | 40 | 33 | 22 | 13 | 10 | 7 | 4 | 1 | 1 | 1 | 0 |
Alpelisib + Fulv
Placebo + Fulv
Окончателен анализ за обща преживяемост
В окончателния анализ за ОП проучването не постига вторичните си ключови цели. Към датата на заключване на данните 23 април 2020 г. са съобщени общо 87 (51,5%) смъртни случаи в рамото с алпелизиб плюс фулвестрант и 94 (54,7%) в рамото на плацебо плюс фулвестрант. HR е 0,86 (95% CI: 0,64, 1,15; p=0,15, едностранен), а предварително определената граница за ефикасност на O’Brien-Fleming p ≤0,0161 не е премината. Медианата на ОП е 39,3 месеца (95% CI: 34,1, 44,9) в рамото с алпелизиб плюс фулвестрант и 31,4 месеца (95% CI: 26,8, 41,3) в рамото на плацебо плюс фулвестрант (Фигура 2).
Фигура 2 Вторичен ключов анализ за проучване C2301 – диаграма на Kaplan-Meier за ОП (FAS, кохорта с PIK3CA мутация) с дата на заключване на данните
23 април 2020 г.
Време на цензуриране Алпелизиб + фулв. (n/N = 87/169) Плацебо + фулв. (n/N = 94/172)
Коефициент на риск = 0,86 95% CI [0,64; 1,15]
Медиани на Kaplan-Meier (месеци)
Алпелизиб + фулв.: 39,3
Плацебо + фулв.: 31,4
1-странен логаритмично преобразуван ренков тест = 0,15
100
Вероятност за липса на събития (%)
80
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172)
Event-free probability (%)
60
Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3
Placebo + Fulv : 31.4
Logrank p-value 1-sided = 0.15
40
20
0
Време (месеци)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54
Time (Months)
Number of subjects still at risk
Брой участници все още в риск
Time (Months)
Време (месеци)
Alpelisib + Fulv
Placebo + Fulv
Алпелизиб + фулв. Плацебо + фулв.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54
169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0
172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0
При пациенти с предходно CDK4/6i лечение (n=20), медианата на ОП в рамото с алпелизиб плюс фулвестрант е 29,8 месеца (95% CI: 6,7, 38,2), спрямо 12,9 месеца (95% CI: 2,5, 34,6) в рамото на плацебо плюс фулвестрант (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18).
Кохорта без PIK3CA мутация
При пациентите без PIK3CA мутация в туморната тъкан не е наблюдавана полза по отношение на ПБП.
Предходна употреба на фулвестрант в проучване CBYL719X2102
Пациенти, с предходна употреба на фулвестрант, не са били включени в основното проучване. В проучване фаза I CBYL719X2101, 39 пациенти са съобщили за предходен прием на фулвестрант. Най-добрият общ отговор към лечението с алпелизиб плюс фулвестрант при
21 пациенти с PIK3CA мутация и измеримо заболяване на изходно ниво е бил частичен отговор при 7 пациенти, стабилно заболяване при 11 пациенти и прогресия на заболяването при
2 пациенти. Следователно доказателства за ефикасността на това лечение при пациенти, които преди това са лекувани с фулвестрант, не са установени, поради ограничените данни към момента (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Piqray във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на алпелизиб е проучена при пациенти на схема с перорално приложение на дози от 30 до 450 mg дневно. Здрави участници са приемали перорално единични дози в диапазона от 300 до 400 mg. Фармакокинетиката е била сравнима при онкологичните пациенти и здравите участници.
Абсорбция
След перорално приложение на алпелизиб медианата на времето до достигане на пикова плазмена концентрация (Tmax) е в границите на 2,0 до 4,0 часа, независимо от дозата, времето и схемата на приложение. Въз основа на модели на абсорбция е изчислено, че бионаличността е много висока (>99%) след хранене, но е по-ниска на гладно (~68,7% при доза 300 mg).
Достигане на плазмени нива в стационарно състояние на алпелизиб при прием веднъж дневно може да се очаква на 3-ия ден след започване на лечението при повечето пациенти.
Ефект на храната
Абсорбцията на алпелизиб се влияе от храна. При здрави доброволци, след перорално приложение на единична доза 300 mg алпелизиб, в сравнение с прием на гладно, приемът с богата на мазнини, висококалорична (БМВК) храна (985 калории с 58,1 g мазнини) повишава AUCinf със 73% и Cmax с 84%, а бедна на мазнини, нискокалорична (БМНК) храна (334 калории с 8,7 g мазнини) повишава AUCinf със 77% и Cmax със 145%. По отношение на AUCinf между БМВК и БМНК не е установена значима разлика при средно геометрично съотношение от 0,978 (CI: 0,876, 1,09), което показва, че нито мастното съдържание, нито като цяло калорийният прием оказват съществено влияние върху абсорбцията. Възможната причина за ефекта на храната е повишената разтворимост в стомашно-чревния тракт от жлъчката, секретирана в отговор на приема на храна. Следователно Piqray трябва да се приема веднага след хранене, приблизително по едно и също време всеки ден.
Разпределение
Алпелизиб се свързва в умерена степен с протеините, с 10,8% свободна фракция, независимо от концентрацията. Алпелизиб се разпределя еднакво между червените кръвни клетки и плазмата, при средно съотношение кръв/плазма in vivo от 1,03. Тъй като алпелизиб е субстрат на човешките ефлуксни транспортери, не се очаква преминаване през кръвно-мозъчната бариера при хора. Изчисленият обем на разпределение на алпелизиб в стационарно състояние (Vss/F) е 114 литра (коефициент на вариация (CV%) между отделните индивиди 49%).
Биотрансформация
В in vitro проучвания е доказано, че образуването в резултат на хидролиза на метаболит BZG791 чрез химична и ензимна хидролиза на амиди е основен метаболитен път, след който следва CYP3A4-медиирано хидроксилиране. Хидролизата на алпелизиб протича системно чрез химичен разпад и ензимна хидролиза посредством широко разпространени ензими с висок капацитет (естерази, амидази, холинестерази), които не са ограничени до черния дроб.
Медиираните чрез CYP3A4 метаболити и глюкурониди представляват около 15% от дозата; BZG791 представлява около 40-45% от дозата. Останалата част от дозата, която се открива като непроменен алпелизиб в урината и фецеса, или се екскретира под формата на алпелизиб, или не се абсорбира.
Елиминиране
Алпелизиб показва нисък клирънс от 9,2 l/h (CV% 21%) според популационен фармакокинетичен анализ при прием след хранене. Според данните от популационния анализ, полуживотът е 8 до 9 часа, независимо от дозата и времето, в стационарно състояние при прилагане на 300 mg веднъж дневно.
В проучване за баланс на масите при хора, след перорално приложение, алпелизиб и неговите метаболити се откриват основно във фецеса (81,0%), като алпелизиб или се метаболизират като BZG791. Екскрецията в урината е незначителна (13,5%), като се екскретира и непроменен алпелизиб (2%). След единична перорална доза [14C]-алпелизиб 94,5% от цялата приета радиоактивна доза се възстановява в рамките на 8 дни.
Линейност/нелинейност
Установено е, че фармакокинетиката е линейна по отношение на дозата и времето при прием след хранене на доза между 30 и 450 mg. След многократно прилагане експозицията на алпелизиб (AUC) в стационарно състояние е едва малко по-висока от тази след единична доза, със среден коефициент на кумулиране от 1,3 до 1,5, при схема на прилагане веднъж дневно.
Метаболитно взаимодействие
Субстрати на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6
В проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“, едновременното приложение при многократно прилагане на алпелизиб 300 mg с единична доза на чувствителни субстрати на CYP3A4 (мидазолам), CYP2C8 (репаглинид), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP2B6 (бупропион), приложени като коктейл, показва, че няма клинично значимо фармакокинетично взаимодействие. Данните за субстрата на CYP2B6 (бупропион) трябва да се тълкуват с повишено внимание поради малкия размер на извадката.
При здрави участници, едновременното приложение на субстрат на CYP2C9 (S-варфарин) при многократно прилагане на алпелизиб 300 mg в стационарно състояние, повишава експозицията на S-варфарин средно с 34% и 19% съответно за AUCinf и Cmax, в сравнение със самостоятелното приложение на S-варфарин. Това показва, че алпелизиб е слаб инхибитор на CYP2C9.
В проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“ с чувствителния субстрат на CYP3A4 и P-gp еверолимус, при пациенти с авансирали солидни тумори, AUC се понижава с 11,2%. Не се очаква клинично значима промяна в резултат на лекарственото взаимодействие със субстрати на CYP3A4.
Индуктори на CYP3A4
В проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“, едновременното приложение на алпелизиб и рифампин, силен индуктор на CYP3A4, потвърждава, че съществува клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между алпелизиб и силни индуктори на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Взаимодействие, базирано на транспортерите
Въз основа на in vitro данни, инхибиране на бъбречния транспортер на органични аниони OAT3 от алпелизиб (и/или от неговия метаболит BZG791) не може да бъде изключено при пациенти, приемащи терапевтична доза.
Алпелизиб показва само слабо инхибиране in vitro на широко разпространените ефлуксни транспортери (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), чернодробни транспортери (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) и бъбречни транспортери (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Тъй като системните концентрации в стационарно състояние (или концентрациите в порталната кръв) на несвързаното вещество при терапевтичната доза и максималната поносима доза са значително по-ниски от експериментално установените константи на инхибиране на несвързаното вещество или IC50, инхибирането не е клинично значимо. Поради високите нива на концентрация на алпелизиб в чревния лумен не може напълно да се изключи въздействие върху чревните транспортери на P-gp и BCRP.
Специални популации
Ефект на възрастта, теглото и пола
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че няма клинично значими ефекти на възрастта, телесното тегло или пола върху системната експозиция на алпелизиб, които да налагат коригиране на дозата Piqray.
Педиатрични пациенти (под 18 години)
Фармакокинетиката на Piqray при деца на възраст 0-18 години не е установена. Липсват данни.
Пациенти в старческа възраст (на 65 или повече години)
От 284 пациенти, които са приемали Piqray в проучването фаза III (в рамото на алпелизиб в комбинация с фулвестрант), 117 са били на възраст ≥65 години, а 34 са били на възраст между 75 и 87 години. Между тези пациенти и по-младите пациенти като цяло не са установени разлики в експозицията на Piqray (вж. точка 4.2).
Раса/етнически произход
Популационните фармакокинетични анализи и фармакокинетичните анализи от едно
фаза I проучване при японски онкологични пациенти показват, че етническият произход не оказва клинично значими ефекти върху системната експозиция на Piqray.
Некомпартиментните фармакокинетични показатели след еднократно и многократно прилагане на Piqray при японски пациенти са били много сходни със съобщените при европеидната популация.
Бъбречно увреждане
Според данните от популационен фармакокинетичен анализ, включващ 117 пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 108 пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (eGFR 60 до <90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 до <90 ml/min) и
45 пациенти с умерено тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR 30 до <60 ml/min/1,73 m2), леката и умерено тежката степен на бъбречно увреждане не оказват влияние върху експозицията на алпелизиб (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Според данните от фармакокинетично проучване при пациенти с чернодробно увреждане, умерено тежката и тежка степен на чернодробно увреждане оказват незначително влияние върху експозицията на алпелизиб (вж. точка 4.2). Средната експозиция на алпелизиб се е увеличила 1,26 пъти при пациенти с тежка (GMR: 1,00 за Cmax; 1,26 за AUClast/AUCinf) степен на чернодробно увреждане.
Според популационен фармакокинетичен анализ, включващ 230 пациенти с нормална чернодробна функция, 41 пациенти с лека степен на чернодробно увреждане и нито един пациент с умерено тежка степен на чернодробно увреждане, данните от който допълнително подкрепят специалното проучване при пациенти с чернодробно увреждане, леката и умерено тежката степен на чернодробно увреждане не оказват влияние върху експозицията на алпелизиб (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Piqray 200 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Манитол
Натриев нишестен гликолат Хипромелоза
Магнезиев стеарат Филмово покритие
Хипромелоза
Железен оксид, черен (E172) Железен оксид, червен (E172) Титанов диоксид (E171) Макрогол
Талк
Блистер от PVC/PCTFE/Al (поливинилхлорид/полихлоротрифлуороетилен/алуминий), запечатан в блистер-карта, съдържаща 14 филмирани таблетки.
Piqray 50 mg и 200 mg филмирани таблетки
Опаковки, съдържащи 28 филмирани таблетки (14 от 50 mg и 14 от 200 mg) или 56 филмирани
таблетки (28 от 50 mg и 28 от 200 mg).
Групови опаковки, съдържащи 168 филмирани таблетки (3 x 56, всяка една съдържаща
28 таблетки от 50 mg и 28 таблетки от 200 mg). Piqray 150 mg филмирани таблетки
Опаковки, съдържащи 28 или 56 филмирани таблетки.
Групови опаковки, съдържащи 168 (3 x 56) филмирани таблетки.
Piqray 200 mg филмирани таблетки
Опаковки, съдържащи 14 или 28 филмирани таблетки.
Групови опаковки, съдържащи 84 (3 x 28) филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C50.1: Централна част на млечната жлеза,
C50.2: Горен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.3: Долен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.4: Горен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.5: Долен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.6: Аксиларно удължение на млечната жлеза,
C50.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на млечната жлеза,
C50.9: Млечна жлеза, неуточнена част