IRESSA е показан за лечение като монотерапия на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином (NSCLC) с активиращи мутации на EGFR-TK (вж. точка 4.4).

Лечението с гефитиниб трябва да се започва и контролира от лекар с опит в приложението на противоракови лекарства.

Дозировка

Препоръчаната дозировка на IRESSA е една таблетка от 250 mg еднократно дневно. Ако бъде пропусната една доза IRESSA, тя трябва да бъде приета веднага щом пациентът си спомни. Ако до следващия прием остават по-малко от 12 часа, пациентът не трябва да приема пропусната доза. Пациентът не трябва да приема двойна доза (две дози едновременно), за да компенсира пропуснатата доза.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на IRESSA при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Няма съответно приложение на гефитиниб в педиатричната популация за показанието NSCLC.

Чернодробно увреждане

Пациентите с умерено до тежко чернодробно увреждане (клас B или C по Child-Pugh) в резултат на цироза са с повишени плазмени концентрации на гефитиниб. Тези пациенти трябва да са под стриктно наблюдение за развитие на нежелани реакции. При пациенти с повишени

стойности на аспартатаминотрансфераза (АСАТ), алкална фосфатаза или билирубин в резултат на чернодробни метастази плазмените концентрации не са повишени (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациентите с нарушена бъбречна функция при креатининов клирънс >20 ml/min не се налага корекция на дозата. Данните при пациенти с креатининов клирънс ≤20 ml/min са ограничени и при такива пациенти се препоръчва повишено внимание (вж. точка 5.2).

Старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата в зависимост от възрастта на пациента (вж. точка 5.2).

Бавни метаболизатори по CYP2D6

При пациенти, за които е известно, че са с генотип на бавни метаболизатори по CYP2D6, не се налага корекция на дозата, но те трябва да са под стриктно наблюдение за развитие на нежелани реакции (вж. точка 5.2).

Корекция на дозата поради прояви на токсичност

Пациенти с тежка диария или кожни нежелани реакции могат да се повлияят добре от кратко (до 14 дни) прекъсване на приема, последвано от възстановяване на дозата от 250 mg (вж. точка 4.8). При пациенти, които не понасят приема след прекъсването му, лечението с гефитиниб трябва да се спре и да се обсъди алтернативно лечение.

Начин на приложение

Таблетката може да се приема перорално със или без вода, по приблизително едно и също време на деня. Таблетката може да се погълне цяла с малко вода или, ако приемът на цели таблетки не е възможен, таблетките могат да се приемат разтворени във вода (негазирана вода). Не трябва да се използват други течности. Без да се разчупва, таблетката трябва да се пусне в половин чаша вода за пиене. Чашата трябва да се разклаща от време на време, докато таблетката се разтвори (това може да отнеме до 20 минути). Разтворът трябва да се изпие веднага след като таблетката се разтвори (т.е. в рамките на 60 минути). Чашата трябва да се изплакне с половин чаша вода, която също трябва да се изпие. Разтворът може да се приложи и през назогастрална сонда или гастростомна тръба.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Кърмене (вж. точка 4.6).

Като се има предвид употребата на IRESSA за лечение на локално авансирал или метастатичен NSCLC, важно е да се направи оценка на EGFR-мутационния статус на туморната тъкан за всички пациенти. Ако туморната проба не може да бъде оценена, тогава може да се използва проба за циркулираща туморна ДНК (ctDNA), получена от кръв (плазма).

Трябва да се използва(т) само ясен(ни), надежден(и) и чувствителен(ни) тест(ове) с доказана полза за определяне на EGFR-мутационния статус на тумори или ctDNA, за да се избегнат фалшиво-отрицателни или фалшиво-положителни резултати (вж. точка 5.1).

Интерстициална белодробна болест (ИББ)

При 1,3% от пациентите, приемащи гефитиниб, е наблюдавано развитие на ИББ, която може да започне остро, в някои случаи – с летален изход (вж. точка 4.8). Ако при даден пациент се наблюдава влошаване на симптомите от страна на дихателната система, като диспнея, кашлица и фебрилитет, приемът на IRESSA трябва да се спре и пациентът трябва да бъде изследван. Ако

се потвърди ИББ, трябва да се преустанови приемът на IRESSA и да се започне съответното лечение.

В японско фармако-епидемиологично контролирано проучване при 3 159 пациенти с NSCLC, лекувани с гефитиниб или химиотерапия, и проследявани в продължение на 12 седмици, са установени следните рискови фактори за развитие на ИББ (без значение дали са лекувани с гефитиниб или друг цитостатик): тютюнопушене, пациенти в лошо общо състояние (PS ≥ 2 по скалата на ECOG), КАТ данни за редуциран белодробен паренхим (≤50%), новодиагностициран NSCLC (<6 месеца), предшестваща ИББ, напреднала възраст (≥55 години) и съпътстващо сърдечно заболяване. Повишен риск от развитие на ИББ при лечение с гефитиниб, в сравнение с лечението с химиотерапевтик, е наблюдаван през първите 4 седмици от терапията (коригирано OR 3,8; 95% CI 1,9 до 7,7); след това относителният риск е по-нисък (коригирано OR 2,5; 95% CI 1,1 до 5,8). Рискът за повишена смъртност при пациенти, лекувани с гефитиниб или химиотерапия, е по-висок при пациентите със следните рискови фактори: тютюнопушене, КАТ данни за редуциран белодробен паренхим (≤50%), предшестваща ИББ, напреднала възраст (≥65 години), обширна локализация в близост до плеврата (≥50%).

Хепатотоксичност и чернодробно увреждане

Въпреки че често са наблюдавани отклонения в чернодробните ензими (включително повишаване на аланинаминотрансферазата, аспартатаминотрансферазата и билирубина), те рядко са свързани с развитие на хепатит (вж. точка 4.8). Има изолирани съобщения за чернодробна недостатъчност, която в някои случаи е довела до фатален изход. Поради това се препоръчва периодичен контрол на чернодробните ензими. Гефитиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с отклонения в чернодробната функция. Ако промените са изразени, трябва да се обмисли спиране на приема на гефитиниб.

Установено е, че нарушената чернодробна функция в резултат на цироза води до повишаване на плазмената концентрация на гефитиниб (вж. точка 5.2).

Взаимодействия с други лекарствени продукти

Индукторите на CYP3A4 могат да ускорят метаболизирането на гефитиниб и да доведат до понижаване на плазмената му концентрация. Поради това едновременният прием на гефитиниб с индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитурати или билкови препарати, съдържащи жълт кантарион/Hypericum perforatum) може да намали ефикасността на лечението и трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

При отделни пациенти с генотип на бавни метаболизатори по CYP2D6, лечението с мощен инхибитор на CYP3A4 може да доведе до повишаване на плазменото ниво на гефитиниб. При започване на лечение с инхибитор на CYP3A4, пациентите трябва да се проследяват стриктно за нежелани реакции от гефитиниб (вж. точка 4.5).

При някои пациенти, приемащи варфарин и гефитиниб, е наблюдавано повишаване на INR и/или кървене (вж. точка 4.5). При пациентите, приемащи едновременно варфарин и гефитиниб, трябва да се осъществява периодичен контрол на протромбиновото време (ПВ) или INR.

Лекарствени продукти, като инхибитори на протонната помпа и H2-антагонисти, предизвикващи значимо повишаване на стомашното pH, могат да предизвикат понижаване на бионаличността и плазмената концентрация на гефитиниб, и следователно да намалят ефикасността му. При редовен прием на антиациди във време, близо до приема на гефитиниб, може да се наблюдава сходен ефект (вж. точки 4.5 и 5.2).

Данните от клинични изпитвания във фаза II, в които гефитиниб и винорелбин са прилагани съвместно, показват че гефитиниб може да потенцира неутропеничния ефект на винорелбин.

Лактоза

IRESSA съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания, като непоносимост към галактоза, пълен лактaзен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Натрий

IRESSA съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий в таблетка и затова на практика не съдържа натрий.

Допълнителни предпазни мерки

Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да търсят медицинска помощ при тежка или персистираща диария, гадене, повръщане или безапетитие, тъй като те могат непряко да доведат до дехидратиране.

Тези симптоми трябва да бъдат третирани според клиничните показания (вж. точка 4.8).

Пациентите с признаци и симптоми, предполагащи кератит – остро или влошаващо се: възпаление на окото, сълзене, чувствителност към светлина, замъглено зрение, болка в очите и/или зачервяване на очите, трябва незабавно да бъдат насочвани към специалист офталмолог.

Ако се потвърди улцерозен кератит, лечението с гефитиниб трябва да се прекрати, а ако симптомите не отзвучат, или ако при възобновяване на лечението с гефитиниб рецидивират, трябва да се обсъди трайното му спиране.

В клинично изпитване във фаза І/ІІ, за приложение на гефитиниб и лъчетерапия при деца с новооткрит глиом на мозъчния ствол или непълно резециран супратенториален злокачествен глиом, са съобщени 4 случая (1 със смъртен изход) на кръвоизливи в централната нервна система (ЦНС) при включените 45 пациенти. Допълнително е съобщен още един случай на кръвоизлив в ЦНС при дете с епендимом, включен в клинично изпитване на монотерапия с гефитиниб. Не е установен повишен риск от мозъчен кръвоизлив при възрастни пациенти с NSCLC, получаващи гефитиниб.

Съобщават се случаи на гастроинтестинална перфорация при пациенти, приемащи гефитиниб. В повечето случаи това е свързано с други известни рискови фактори, включително едновременно приемане на лекарства като стероиди или НСПВС, анамнеза за ГИ язва, възраст, тютюнопушене, чревни метастази на местата на перфорация.

Гефитиниб се метаболизира от изоензима CYP3A4 на цитохром P450 (предимно) и от CYP2D6.

Активни вещества, които могат да повишат плазмените концентрации на гефитиниб Проучванията in vitro показват, че гефитиниб е субстрат на р-гликопротеина (Pgp). Наличните данни не говорят за клинични последствия от този in vitro феномен.

Веществата, които инхибират CYP3A4, могат да понижат клирънса на гефитиниб. Едновременният прием на мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, позаконазол, вориконазол, протеазни инхибитори, кларитромицин, телитромицин) може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на гефитиниб. Повишаването може да е клинично значимо, понеже нежеланите реакции са във връзка с дозата и плазмената концентрация.

Повишаването може да е по-изразено при отделни пациенти с генотип на бавни метаболизатори по CYP2D6. При здрави доброволци предшестващият прием на итраконазол (мощен инхибитор на CYP3A4) води до повишаване с 80% на средната AUC на гефитиниб. При едновременно лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 пациентът трябва да е под стриктно наблюдение за развитие на нежелани реакции от гефитиниб.

Няма данни за едновременно лечение с инхибитор на CYP2D6, но мощните инхибитори на този ензим могат да предизвикат около двукратно повишаване на плазмената концентрация на гефитиниб при бързи метаболизатори по CYP2D6 (вж. точка 5.2). Ако се започне едновременно лечение с мощен инхибитор на CYP2D6, пациентът трябва да е под стриктно наблюдение за развитие на нежелани реакции.

Активни вещества, които могат да намалят плазмените концентрации на гефитиниб Веществата, които индуцират CYP3A4, могат да ускорят метаболизирането и да понижат плазмените концентрации на гефитиниб, и следователно да намалят ефикасността на IRESSA. Едновременният прием с лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитурати или жълт кантарион/Hypericum perforatum), трябва да се избягва. При здрави доброволци предшестващият прием на рифампицин (мощен индуктор на CYP3A4) води до понижаване на средната AUC на гефитиниб с 83% (вж. точка 4.4).

Вещества, които предизвикват значимо и трайно повишаване на стомашното pH, могат да предизвикат понижаване на плазмените концентрации на гефитиниб и следователно да намалят ефикасността на IRESSA. Краткодействащите антиациди може да имат сходен ефект, ако се приемат редовно и близо по време до приема на гефитиниб. При здрави доброволци едновременният прием на гефитиниб с ранитидин в доза, която води до трайно повишаване на стомашното pH ≥5, води до понижаване на средната AUC с 47% (вж. точки 4.4 и 5.2).

Активни вещества, чиито плазмени концентрации могат да бъдат променени от гефитиниб Проучванията in vitro са показали, че гефитиниб има нисък инхибиторен потенциал по отношение на CYP2D6. В клинично изпитване при пациенти гефитиниб e прилаган заедно с метопролол (субстрат на CYP2D6). Това води до 35% повишаване на плазмената концентрация на метопролол. Такова повишаване може да бъде потенциално значимо при субстрати на CYP2D6 с малка терапевтична ширина. Когато се обсъжда едновременното приложение на субстрати на CYP2D6 и гефитиниб, трябва да се има предвид корекция на дозата на субстрата на CYP2D6, особено при продукти с малка терапевтична ширина.

In vitro гефитиниб инхибира транспортния протеин BCRP, но клиничното значение на тези данни е неизвестно.

Други потенциални взаимодействия

Има съобщения за повишаване на INR и/или кръвоизливи при пациенти, които едновременно с гефитиниб приемат варфарин (вж. точка 4.4).

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да не забременяват по време на лечението.

Бременност

Няма данни за употребата на гефитиниб при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. IRESSA не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали гефитиниб се екскретира в човешката кърма. Гефитиниб и метаболитите му кумулират в млякото на лактиращи плъхове (вж. точка 5.3). По време на кърмене приемът на гефитиниб е противопоказан и поради това по време на лечение с гефитиниб кърменето трябва да бъде спряно (вж. точка 4.3).

Има съобщения за астения по време на лечение с гефитиниб. Поради това, пациентите с подобни симптоми трябва да подхождат с повишено внимание при шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила за безопасност

Обобщените данни от клиничните изпитвания във фаза ІІІ – ISEL, INTEREST и IPASS

(2 462 пациенти, лекувани с IRESSA) – показват, че нежеланите лекарствени реакции (НЛР), за които се съобщава най-често и които се развиват при повече от 20% от пациентите, са диария и нежелани реакции от страна на кожата (включително обриви, акне, ксеродермия и пруритус). НЛР обикновено се развиват през първия месец от лечението и обикновено са обратими.

Приблизително 8% от пациентите развиват тежки НЛР (от степен 3 или 4 по СТС (критерии за обща токсичност на Националния раков институт на САЩ)). При приблизително 3% от пациентите лечението е прекратено поради НЛР.

Интерстициална белодробна болест (ИББ) се развива при 1,3% от пациентите, често тежка (от степен 3-4 по СТС). Има съобщения за случаи с летален изход.

Списък на нежеланите реакции, представен в таблица

Профилът на безопасност, представен в таблица 1, се основава на клиничната програма за развитие на гефитиниб и постмаркетинговия опит. Нежеланите реакции са групирани по честота в таблица 1, където е възможно в зависимост от честотата на сравними нежелани лекарствени реакции, за които има съобщения според обобщения доклад от клиничните изпитвания във фаза ІІІ - ISEL, INTEREST и IPASS (2 462 пациенти, лекувани с IRESSA).

По честота на развитие нежеланите реакции са групирани като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции

Честотата на нежеланите лекарствени реакции, свързани с отклонения в лабораторните изследвания, е оценена въз основа на пациентите с промяна на съответния лабораторен показател от 2 или повече степени по СТС в сравнение с изходната стойност.

*Тази нежелана реакция може да бъде свързана с други състояния с намалена секреция (предимно кожни реакции), наблюдавани при прием на гефитиниб.

**Това включва изолирани съобщения за чернодробна недостатъчност, която в някои случаи е довела до фатален изход.

Интерстициална белодробна болест (ИББ)

В клиничното изпитване INTEREST, честотата на реакциите по типа на ИББ е 1,4%

(10 пациенти) в групата на гефитиниб, спрямо 1,1% (8 пациенти) в групата на доцетаксел. Едно от събитията по типа на ИББ завършва летално, като се развива при пациент, получаващ гефитиниб.

В клиничното изпитване ISEL честотата на реакциите по типа на ИББ е приблизително 1% и в двата терапевтични рамена. Повечето съобщения за реакции по типа на ИББ са при пациенти с азиатски произход, като честотите на ИББ при пациенти с азиатски произход, получаващи гефитиниб и плацебо, са съответно приблизително 3% и 4%. Една реакция по типа на ИББ завършва с летален изход и тя се развива при пациент, получаващ плацебо.

В постмаркетингово изпитване в Япония (включващо 3 350 пациенти) честотата на реакциите по типа на ИББ при пациенти, приемащи гефитиниб, е 5,8%. Процентът на реакциите по типа на ИББ, завършили летално, е 38,6%.

В открито клинично изпитване във фаза ІІІ (IPASS), сравняващо приложението на IRESSA с това на двойна химиотерапия с карбоплатина/паклитаксел като лечение от първа линия при

1 217 подбрани пациенти с авансирал NSCLC в Азия, честотата на реакциите по типа на ИББ е 2,6% в рамото на лечение с IRESSA срещу 1,4% в рамото на лечение с карбоплатина/паклитаксел.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

При предозиране на гефитиниб няма специфично лечение. Все пак в клинични изпитвания във фаза І ограничен брой пациенти получават дневни дози до 1 000 mg. Наблюдавана е повишена честота на развитие и по-голяма тежест на някои нежелани реакции, главно диария и кожни обриви. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично; като особено тежката диария трябва да бъде лекувана както е клинично показано. В едно проучване ограничен брой пациенти са били третирани седмично с дози от 1 500 mg до

3 500 mg. В това проучване експозицията на IRESSA не се повишава с повишаване на дозата, нежеланите събития са предимно леки до умерени по тежест и са в съответствие с познатия профил на безопасност на IRESSA.