Noxafil 100 mg - Gastro-resistant tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Noxafil 100 mg
Noxafil стомашно-устойчиви таблетки e показан за лечение на следните инвазивни гъбични инфекции при възрастни и педиатрични пациенти от 2-годишна възраст, с тегло над 40 kg (вж. точки 4.2 и 5.1):
-
Инвазивна аспергилоза;
-
Фузариоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б или при пациенти, които имат непоносимост към амфотерицин Б;
-
Хромобластомикоза и мицетома при пациенти, които са рефрактерни на лечение с итраконазол или при пациенти, които имат непоносимост към итраконазол;
-
Кокцидиоидомикоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б, итраконазол или флуконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти;
Рефрактерност се дефинира като прогресиране на инфекцията или липса на подобрение след минимум 7 дни предхождащо лечение с ефективна противогъбична терапия.
Noxafil стомашно-устойчиви таблетки е показан и за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции при възрастни и педиатрични пациенти от 2-годишна възраст, с тегло над 40 kg (вж. точка 5.1):
-
Пациенти на индукционна химиотерапия за остра миелогенна левкемия (AML) или миелодиспластичен синдром (MDS), при които се очаква лечението да доведе до развитие на протрахирана неутропения и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции;
-
Пациенти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), които са на високодозова имуносупресивна терапия с цел профилактика на развитие на реакция на присадката срещу приемника и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции.
За приложение при орофарингеална кандидоза вижте кратката характеристика на Noxafil перорална суспензия.
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на гъбични инфекции или в поддържащото лечение на високорискови пациенти, при които позаконазол е показан за профилактика.
Невзаимозаменяемост между Noxafil таблетки и Noxafil перорална суспензия
Noxafil таблетки не трябва да се използват взаимозаменяемо с пероралната суспензия поради разликите в честотата на дозиране, прилагане с храна и достигната плазмена концентрация на лекарството при двете лекарствени форми. Поради това трябва да бъдат следвани специфичните препоръки за дозиране за всяка от лекарствените форми.
Дозировка
Налични са и други форми за перорално и интравенозно приложение.
Noxafil таблетки в повечето случаи осигуряват по-висока плазмена експозиция на лекарството, отколкото Noxafil перорална суспензия както на гладно, така и след хранене. За постигане на оптимимални плазмени концентрации, Noxafil таблетки са предпочитаната лекарствена форма пред перорална суспензия.
Препоръчителните дози при педиатрични пациенти от 2-годишна възраст, с тегло над 40 kg и възрастни са посочени в Таблица 1.
Noxafil стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия се препоръчва за перорално приложение при педиатрични пациенти от 2-годишна възраст и по-големи, с тегло 40 kg или по-малко. За допълнителна информация относно прилагането вижте КХП на стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия.
Таблица 1. Препоръчителна доза при педиатрични пациенти от 2-годишна възраст, с тегло над
40 kg и при възрастни
| Показание | Доза и продължителност на лечението |
| Лечение на инвазивна аспергилоза | Натоварваща доза 300 mg (три таблетки по 100 mg) два пъти дневно през първия ден, след което 300 mg (три таблетки по 100 mg) веднъж дневно.Всяка доза може да се приема независимо от приема на храна. Препоръчителната обща продължителност на лечението е 6-12 седмици.Преминаването от интравенозно към перорално приложение е уместно, когато е клинично показано. |
| Рефрактерни инвазивни гъбични инфекции (ИГИ)/пациенти с ИГИ и непоносимост към лекарствата от 1-ва линия на лечение | Натоварваща доза 300 mg (три таблетки по 100 mg) два пъти дневно през първия ден, след което 300 mg (три таблетки по 100 mg) веднъж дневно. Всяка доза може да се приема независимо от приема на храна.Продължителността на лечението трябва да се определя в зависимост от тежестта на подлежащото заболяване, възстановяването от имуносупресията и клиничния отговор. |
| Показание | Доза и продължителност на лечението |
| Профилактика на инвазивни гъбични инфекции | Натоварваща доза 300 mg (три таблетки по 100 mg) два пъти дневно през първия ден, след което 300 mg (три таблетки по 100 mg) веднъж дневно. Всяка доза може да се приема независимо от приема на храна. Продължителността на лечението трябва да се определя в зависимост от възстановяването от неутропенията или имуносупресията. При пациенти с остра миелогенна левкемия или с миелодиспластичен синдром, профилактиката трябва да започне няколко дни преди очакваното развитие на неутропения и да продължи 7 дни след повишаване на неутрофилния брой над 500 клетки/mm3. |
Пропусната доза
Ако пациентът пропусне доза, той трябва да бъде инструктиран да приеме дозата възможно най-скоро, освен ако не е наближило времето за приемане на следващата доза. Не трябва да се приема двойна доза позаконазол, за да се компенсира пропуснатата доза.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не се очаква бъбречно увреждане да повлияе върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Ограничените данни относно въздействието на чернодробно увреждане (включително и клас C по класификацията на Child-Pugh за хронично чернодробно увреждане) върху фармакокинетиката на позаконазол показват повишаване на плазмената експозиция в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, но не предполагат необходимост от корекция на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Препоръчва се особено внимание поради риска от повишаване на плазмената експозиция.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на позаконазол при деца на възраст под 2 години не са установени.
Липсват клинични данни. Начин на приложение
За перорално приложение
Noxafil стомашно-устойчиви таблетки може да се приемат със или без храна (вж. точка 5.2).
Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се раздробяват, дъвчат или чупят.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение с ергоалкалоиди (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение със субстратите на CYP3A4 терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин, тъй като това може да доведе до повишена плазмена концентрация на тези лекарствени продукти, водеща до удължаване на QTс интервала и рядка поява на torsade de pointes (вж. точки 4.4 и 4.5).
Едновременно приложение с HMG-CoA редуктазните инхибитори симвастатин, ловастатин и аторвастатин (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение по време на началната фаза и фазата на титриране на дозата на венетоклакс при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия (Chronic Lymphocytic Leukaemia, CLL) (вж. точки 4.4 и 4.5).
Свръхчувствителност
Няма информация относно кръстосана чувствителност между позаконазол и други противогъбични азоли. Позаконазол трябва да се изписва с повишено внимание на пациенти, свръхчувствителни към други азоли.
Хепатобилиарни нарушения
Чернодробни реакции (напр. леко до умерено повишение на АЛАТ, АСАТ, алкална фосфатаза, общ билирубин и/или клинични данни за развитие на хепатит) са съобщавани по време на лечение с позаконазол. Повишаването на чернодробни ензими обикновено е обратимо след преустановяване на лечението, а в отделни случаи стойностите се нормализират без прекъсване на терапията. Макар и рядко, съобщавани са и чернодробни нарушения в по-тежка степен с фатален изход (вж.точка 4.8).
Контрол на чернодробната функция
Чернодробната функция трябва да се изследва преди началото и по време на лечението с позаконазол. Пациенти, които показват отклонения в тестовете за чернодробна функция по време на терапията с позаконазол, трябва да бъдат рутинно наблюдавани за развитие на чернодробно увреждане в по-тежка степен. Лечението с позаконазол трябва да се преустанови при наличие на клинични признаци и симптоми, свързани с развитие на чернодробно заболяване.
Позаконазол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане, поради възможността за повишаване на плазмените нива (вж. точки 5.2).
Удължен QTс интервал
Някои азоли се свързват с удължаване на QTc интервала. Позаконазол не трябва да се приема с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 и за които се знае, че удължават
QTc интервала (вж. точки 4.3 и 4.5). Позаконазол трябва да се прилага с повишено внимание на пациенти със състояния на проаритмия като:
-
вроден или придобит удължен QTc интервал
-
кардиомиопатия, особено при наличие на сърдечна недостатъчност
-
синусова брадикардия
-
съществуваща симптоматична аритмия
-
съпътстваща терапия с лекарства, за които се знае, че удължават QTc интервала (други, освен изброените в точка 4.3).
Електролитни нарушения, особено онези свързани с нивата на калий, магнезий или калций, трябва да бъдат наблюдавани и коригирани при необходимост, преди и по време на терапията с позаконазол.
Лекарствени взаимодействия
Позаконазол е инхибитор на CYP3A4 и трябва да се прилага само при изключителни обстоятелства по време на лечение с други лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Мидазолам и други бензодиазепини
Поради риск от удължена седация и възможна респираторна депресия, едновременното приложение на позаконазол с бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. мидазолам,
триазолам, алпразолам), трябва да се обмисля само ако е изрично необходимо. Необходимо е да се обмисли корекция на дозата на бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Токсичност на винкристин
Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с винкристин се свързва с невротоксичност и други сериозни нежелани реакции, включително припадъци, периферна невропатия, синдром на неадекватна секреция на антидиуретичния хормон и паралитичен илеус. Запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение (вж. точка 4.5).
Токсичност на венетоклакс
Съпътстващото приложение на мощни CYP3A инхибитори, включително позаконазол, със субстрата на CYP3A4 венетоклакс може да повиши токсичността на венетоклакс, включително риска за синдром на туморен разпад (tumour lysis syndrome, TLS) и неутропения (вж. точки 4.3 и 4.5). За подробни указания се обърнете към КХП на венетоклакс.
Антибактериални средства от групата на рифамицин (рифампицин, рифабутин), флуклоксацилин, някои антиконвулсанти (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и ефавиренц
В комбинация концентрациите на позаконазол могат значително да се занижат, затова едновременният прием с позаконазол трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. точка 4.5).
Стомашно-чревна дисфункция
Данните за фармакокинетиката при пациенти със стомашно-чревна дисфункция в тежка степен (напр. тежка диария) са ограничени. Пациентите с тежка диария или повръщане трябва да бъдат стриктно проследявани за пробив на гъбични инфекции.
Реакция на фоточувствителност
Позаконазол може да предизвика повишен риск от реакция на фоточувствителност. По време на лечението пациентите трябва да бъдат съветвани да избягват излагането на слънчева светлина без подходяща защита като защитно облекло и слънцезащитен продукт с висок слънцезащитен фактор (sun protection factor, SPF).
Помощни вещества с известено действие
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарства върху позаконазол
Позаконазол се метаболизира чрез UDP глюкурониране (ензими от фаза 2) и е субстрат за ефлукса на р-гликопротеин (P-gp) in vitro. Затова инхибиторите (напр. верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, еритромицин и др.) или индукторите (напр. рифампицин, рифабутин, някои антиконвулсанти и др.) на тези клирънсови пътища могат да повишат или съответно да понижат плазмените концентрации на позаконазол.
Флуклоксацилин
Флуклоксацилин (CYP450 индуктор) може да понижи плазмените концентрации на позаконазол. Съпътстващата употреба на позаконазол и флуклоксацилин трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. точка 4.4).
Рифабутин
Рифабутин (300 mg веднъж дневно) понижава Cmax (максималната плазмена концентрация) и AUC (площта под кривата на плазмената концентрация) на позаконазол съответно до 57 % и 51 %. Едновременният прием на позаконазол и рифабутин или подобни индуктори (напр. рифампицин) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска. За ефекта на позаконазол върху плазмените нива на рифабутин вижте по-долу.
Ефавиренц
Ефавиренц (400 mg веднъж дневно) намалява Cmax и AUC на позаконазол с 45 % и 50 % съответно. Съпътстващата употреба на позаконазол и ефавиренц трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.
Фозампренавир
Комбинацията на фозампренавир с позаконазол може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на позаконазол. Ако се налага едновременно приложение, се препоръчва внимателно проследяване за пробив на гъбични инфекции. Прилагането на многократни дози фозампренавир (700 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни) намалява Cmax и AUC на позаконазол перорална суспензия (200 mg еднократно дневно първия ден, 200 mg два пъти дневно на втория ден и след това 400 mg два пъти дневно за 8 дни) съответно с 21% и 23%.
Ефектът на позаконазол върху нивата на фозампренавир, когато фозампренавир е даван с ритонавир е неизвестен.
Фенитоин
Фенитоин (200 mg веднъж дневно) понижава Cmax и AUC на позаконазол съответно с 41 % и
50 %. Съпътстващата употреба на позаконазол и фенитоин или подобни индуктори (напр. карбамазепин, фенобарбитал, примидон) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.
H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа
Не са наблюдавани клинично значими ефекти при едновременно приложение на позаконазол таблетки с антиациди, H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа. Не е необходимо коригиране на дозата на позаконазол таблетки при едновременното им приложение с антиациди, H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа.
Ефекти на позаконазол върху други лекарствени продукти
Позаконазол е мощен инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на позаконазол и субстрати на CYP3A4 може да доведе до значително увеличаване на експозицията към CYP3A4 субстратите, както при посочените по-долу примери на въздействие върху такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на позаконазол и интравенозно приложени CYP3A4 субстрати, и може да се наложи дозата на CYP3A4 субстратите да бъде редуцирана. Ако позаконазол се прилага едновременно със CYP3A4 субстрати, приемани перорално, и при които повишаване на плазмената концентрация може да бъде свързано с неприемливи нежелани реакции, плазмената концентрация на CYP3A4 субстратите и/или нежеланите реакции трябва да бъдат внимателно следени и при необходимост дозата да бъде коригирана. Няколко от проучванията за взаимодействия са проведени със здрави доброволци, при които се постига по-висока експозиция към позаконазол в сравнение с пациенти, приемали същата доза. Ефектът на позаконазол върху субстратите на CYP3A4 би могъл да бъде малко по-слаб при пациенти, отколкото при здрави доброволци и се очаква да варира при различните пациенти поради променливата експозиция на позаконазол. Ефектът от едновременно приложение с позаконазол върху плазмените нива на субстратите на CYP3A4 може да бъде променлив и при отделния пациент.
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин и хинидин (CYP3A4 субстрати) Едновременното приложение на позаконазол и терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин е противопоказано. Едновременното приложение може да доведе до
повишени плазмени концентрации на тези лекарства, водещо до удължаване на QTc интервала и редки прояви на torsade de pointes (вж. точка 4.3).
Ергоалкалоиди
Позаконазол може да увеличи плазмената концентрация на алкалоидите на моравото рогче (ерготамин и дихидроерготамин), което може да доведе до ерготизъм. Едновременното приложение на позаконазол и ергоалкалоиди е противопоказано (вж. точка 4.3).
Инхибитори на HMG-CоА редуктазата, метаболизирани от CYP3A4 (напр. симвастатин, ловастатин и аторвастатин)
Позаконазол може значително да повиши плазмените нива на HMG-CoA редуктазните инхибитори, метаболизирани от CYP3A4. Лечението с тези инхибитори на HMG-CoA редуктаза трябва да бъде прекъснато по време на лечението с позаконазол, тъй като повишените нива се свързват с рабдомиолиза (вж. точка 4.3).
Венетоклакс
В сравнение с венетоклакс 400 mg, приложен самостоятелно, едновременното приложение на 300 mg позаконазол, мощен CYP3A инхибитор, с венетоклакс 50 mg и 100 mg за 7 дни при 12 пациенти, повишава Cmax на венетоклакс съответно до 1,6-пъти и 1,9-пъти, а AUC до
1,9-пъти и 2,4-пъти (вж. точки 4.3 и 4.4).
Мидазолам и други бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4
В проучване със здрави доброволци, позаконазол перорална суспензия (200 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни) увеличава експозицията (AUC) на интравенозно приложения мидазолам (0,05 mg/kg) с 83 %. В друго проучване със здрави доброволци, многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (200 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни) повишaва Cmax и AUC на интравенозния мидазолам (единична доза от 0,4 mg) средно съответно 1,3 и 4,6 пъти (диапазон от 1,7 до 6,4 пъти). Позаконазол перорална суспензия
400 mg два пъти дневно за 7 дни повишaва Cmax и AUC на интравенозния мидазолам съответно 1,6 и 6,2 пъти (диапазон от 1,6 до 7,6 пъти). И в двете дози позаконазол повишaват Cmax и AUC на пероралния мидазолам (единична доза 2 mg за перорално приложение) съответно 2,2 и
4,5 пъти. Освен това позаконазол перорална суспензия (200 mg или 400 mg) удължава средния терминален полуживот на мидазолам от средно 3-4 часа на 8-10 часа по време на едновременно приложение.
Поради риск от удължена седация се препоръчва да се обмисли корекция на дозата, когато позаконазол се прилага едновременно с бензодиазепини (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам), които се метаболизират от CYP3A4 (вж. точка 4.4), както и да се направи справка с КХП на съответните бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4.
Винка алкалоиди
Повечето от винка алкалоидите (напр. винкристин и винбластин), са субстрати на CYP3A4. Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с винкристин се свързва със сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.4). Позаконазол може да повиши плазмените концентрации на винка алкалоидите, което може да доведе до невротоксичност и други сериозни нежелани реакции. Затова запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение.
Рифабутин
Позаконазол повишава Cmax и AUC на рифабутин съответно с 31 % и 72 %. Едновременната употреба на позаконазол и рифабутин трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. по-горе за ефекта на рифабутин върху плазмените нива на позаконазол). Ако тези лекарствени продукти се приемат едновременно, е препоръчително внимателно проследяване на диференциалното броене и на нежеланите лекарствени реакции, свързани с повишеното ниво на рифабутин (напр. увеит).
Сиролимус
Многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно в продължение на 16 дни) повишава Cmax и AUC на сиролимус (2 mg еднократна доза) средно съответно с 6,7 и 8,9 пъти (диапазон от 3,1 до 17,5 пъти) при здрави участници. Ефектът на позаконазол върху сиролимус при пациенти е неизвестен, но се очаква да варира поради променливата експозиция на позаконазол при пациентите. Едновременното приложение на позаконазол и сиролимус не се препоръчва, и трябва да се избягва винаги, когато е възможно. Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, се препоръчва дозата на сиролимус силно да се намали при започване на лечението с позаконазол и най-ниските концентрации на сиролимус в кръвта да се проследяват много често. Концентрациите на сиролимус трябва да се проследяват при започване на лечението, по време на едновременно приложение и при прекъсване на лечението с позаконазол, като дозата на сиролимус съответно се коригира. Трябва да се отбележи, че отношението между най-ниската плазмена концентрация на сиролимус и AUC се променя при едновременно приложение с позаконазол. В резултат на това най-ниската концентрация на сиролимус, която нормално е в рамките на терапевтичния диапазон, може да падне до субтерапевтични нива. Следователно трябва да се цели най-ниските концентрации да попадат в горната част на терапевтичния диапазон и внимателно да се проследяват клиничните признаци и симптоми, лабораторните параметри и тъканните биопсии.
Циклоспорин
При пациенти със сърдечна трансплантация на постоянна доза циклоспорин, позаконазол перорална суспензия 200 mg веднъж дневно повишава концентрацията на циклоспорин и налага намаляване на дозата. В клинични проучвания за ефикасност има съобщения за случаи на повишени нива на циклоспорин, довели до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност и един случай на левкоенцефалопатия с фатален изход. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които са на лечение с циклоспорин, дозата на циклоспорина трябва да се намали (напр. до около ¾ от предишната доза). След това нивата на циклоспорин в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекратяване на лечението с позаконазол, а дозата на циклоспорин да се коригира при необходимост.
Такролимус
Позаконазол повишава Cmax и AUC на такролимус (при единична доза от 0,05 mg/kg телесно тегло) съответно със 121 % и 358 %. В клиничните проучвания за ефикасност са докладвани клинично значими взаимодействия, довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с позаконазол. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които вече приемат такролимус, дозата на такролимус трябва да се намали (напр. до около една трета от дозата, която приемат до момента). След това нивата на такролимус в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекъсване на лечението с позаконазол, а дозата на такролимус да се коригира при необходимост.
HIV протеазни инхибитори
Тъй като HIV протеазните инхибитори са субстрати на CYP3A4, се очаква позаконазол да увеличи нивата на плазмена концентрация на тези антиретровирусни агенти. След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир (300 mg веднъж дневно) в продължение на 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно с 2,6 и съответно 3,7 пъти (диапазон от 1,2 до 26 пъти). След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир и ритонавир (300/100 mg веднъж дневно) за период от 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно съответно 1,5 и 2,5 пъти (диапазон от 0,9 до 4,1 пъти). Добавянето на позаконазол към лечение с атазанавир или лечение с атазанавир плюс ритонавир се свързва с повишаване на плазмените нива на билирубина. По време на едновременно приложение с позаконазол се препоръчва редовно проследяване на нежеланите реакции и токсичността, които се свързват с антиретровирусните агенти, субстрати на CYP3A4.
Калциеви антагонисти, метаболизирани от CYP3A4 (напр. дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)
Честото проследяване за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с калциевите антагонисти, се препоръчва по време на едновременното приложение с позаконазол. Може да се наложи корекция в дозата на калциевите антагонисти.
Дигоксин
Приемът на други азоли се свързва с повишаване нивото на дигоксин. Затова позаконазол може да повиши плазмената концентрация на дигоксин и нивото на дигоксин трябва да се проследи при започване или прекъсване на лечението с позаконазол.
Сулфонилуреи
Концентрациите на глюкоза се понижават при някои здрави доброволци, когато са приемали глипизид едновременно с позаконазол. Проследяването на глюкозните концентрации се препоръчва при пациенти с диабет.
Транс ретиноева киселина (All-trans retinoic acid, ATRA) или третиноин
Тъй като ATRA се метаболизира от чернодробните CYP450 ензими, главно от CYP3A4, съпътстващо приложение с позаконазол, който е мощен инхибитор на CYP3A4, може да доведе до повишена експозиция на третиноин, водеща до повишена токсичност (особено хиперкалциемия). Нивата на серумния калций трябва да бъдат проследявани и при необходимост да се обсъди подходяща корекция на дозата на третиноин по време на лечението с позаконазол и през следващите дни след лечението.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на позаконазол при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението. Позаконазол не трябва да се използва по време на бременност, освен ако ползата за майката ясно надвишава потенциалния риск за плода.
Кърмене
Позаконазол се екскретира в млякото на плъхове в период на лактация (вж. точка 5.3). Няма проучвания за екскрецията на позаконазол в кърмата. Кърменето трябва да бъде преустановено при започване на лечение с позаконазол.
Фертилитет
Позаконазол не е повлиял фертилитета при мъжки плъхове в дози до 180 mg/kg (3,4 пъти дозата при 300 mg таблетка, базирано на стационарните плазмени концентрации при пациенти) или при женски плъхове при дози до 45 mg/kg (2,6 пъти дозата при 300 mg таблетка , базирано на стационарните плазмени концентрации при пациенти). Липсва клиничен опит за оценка на влиянието на позаконазол върху фертилитета при хора.
Необходимо е повишено внимание при употребата на позаконазол, тъй като са докладвани някои нежелани реакции (напр. замайване, сънливост и т.н.), които биха могли да повлияят шофирането/работата с машини.
Резюме на профила на безопасност
Данните за безопасност са получени от клинични изпитвания при възрастни с перорална суспензия, лекарствени форми за интравенозно приложение и таблетки, а при педиатрични участници с лекарствени форми за интравенозно приложение, таблетки и прах за перорална суспензия.
Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с лечението (5%) с позаконазол таблетки са гадене и диария.
Най-често съобщаваната нежелана реакция, довела до прекъсване на лечението с позаконазол таблетки е гадене.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
В рамките на системо-органните класове нежеланите реакции са изброени по честота, като са използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2. Нежелани реакции*
| Системо-органеи клас | Нежелани реакции | Честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения | Чести |
| тромбоцитопения, левкопения, анемия, еозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт надалака | Нечести | |
| хемолитично-уремичен синдром, тромботична тромбоцитопенична пурпура, панцитопения, коагулопатия,кръвоизлив | Редки | |
| Нарушения на имунната система | алергични реакции | Нечести |
| реакции на свръхчувствителност | Редки | |
| Нарушения на ендокринната система | надбъбречна недостатъчност, понижени нива на гонадотропин в кръвта,псевдоалдостеронизъм | Редки |
| Нарушения на метаболизма и храненето | електролитен дисбаланс, aнорексия, намален апетит, хипокалиемия,хипомагнезиемия хипергликемия, хипогликемия | ЧестиНечести |
| Психични нарушения | абнормни сънища, състояние на обърканост, разстройство насъня | Нечести |
| психотични разстройства, депресия | Редки |
| Системо-органеи клас | Нежелани реакции | Честота |
| Нарушения на нервната система | парестезии, замайване, сомнолентност, главоболие | Чести |
| гърчове, невропатия,хипоестезии, тремор, афазия, инсомния | Нечести | |
| мозъчно-съдов инцидент, енцефалопатия, периферна невропатия, синкоп | Редки | |
| Нарушения на очите | замъглено зрение, фотофобия, намалена острота на зрението | Нечести |
| диплопия, скотоми | Редки | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | нарушения на слуха | Редки |
| Сърдечни нарушения | синдром на удължен QT интервал§, промени в електрокардиограма§, палпитации, брадикардия, суправентрикуларниекстрасистоли, тахикардия | Нечести |
| torsade de pointes, внезапна смърт, камерна тахикардия, кардио-респираторен арест, сърдечна недостатъчност,инфаркт на миокарда | Редки | |
| Съдови нарушения | хипертония | Чести |
| хипотония, васкулит | Нечести | |
| белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза | Редки | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | кашлица, епистаксис, хълцане, назална конгестия, плеврална болка, тахипнея | Нечести |
| белодробна хипертония, интерстициални пневмонии,пневмонити | Редки | |
| Стомашно-чревни нарушения | гадене | Много чести |
| повръщане, болки в корема, диария, диспепсия, сухота в устата, флатуленция, запек,аноректален дискомфорт | Чести | |
| панкреатит, подуване на корема, ентерит, дискомфорт в епигастриума, оригване, гастроезофагеална рефлукснаболест, оток на устата | Нечести | |
| гастроинтестинален кръвоизлив, илеус | Редки | |
| Хепатобилиарни нарушения | повишени нива на чернодробните ензими (повишена АЛАТ, повишена АСАТ, повишен билирубин, повишена алкална фосфатаза, повишена ГГТ) | Чести |
| Системо-органеи клас | Нежелани реакции | Честота |
| хепатоцелуларно увреждане, хепатит, иктер, хепатомегалия, холестаза, чернодробна токсичност, абнормна чернодробна функция | Нечести | |
| чернодробна недостатъчност§, холестатичен хепатит, хепатоспленомегалия, чернодробна болезненост, астериксис | Редки | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив, сърбеж | Чести |
| улцерации в устата, алопеция, дерматит, еритема, петехии | Нечести | |
| синдром на Stevens-Johnson, везикуларен обрив | Редки | |
| реакция на фоточувствителност§ | С неизвестна честота | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | болка в гърба, болка във врата, мускулно-скелетна болка, болкав крайник | Нечести |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | остра бъбречна недостатъчност,бъбречна недостатъчност, повишен серумен креатинин | Нечести |
| бъбречна тубулна ацидоза, интерстициален нефрит | Редки | |
| Нарушения на възпроизводителнатасистема и гърдата | нарушения на менструацията | Нечести |
| болки в гърдите | Редки | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | пирексия (фебрилитет), астения, умора | Чести |
| оток, болка, втрисане, неразположение, дискомфорт в гърдите, лекарствена непоносимост, усещане запаника, възпаление на лигавица | Нечести | |
| оток на езика, оток по лицето | Редки | |
| Изследвания | промени в серумните нива на лекарства, понижени нива на фосфор в кръвта, абнормни резултати от рентгенография нагърдите | Нечести |
* На базата на нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при прилагане на перорална суспензия, стомашно-устойчиви таблетки, концентрат за инфузионен разтвор и стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия.
§ Вижте точка 4.4.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Хепатобилиарни нарушения
По време на постмаркетинговия период на проследяване на позаконазол перорална суспензия се съобщава за чернодробно увреждане в тежка степен с фатален изход (вж. точка 4.4).
Удължаване на QTc-интервала
Съобщава се за удължаване на QTc-интервала при употребата на позаконазол (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността на позаконазол таблетки, позаконазол концентрат за инфузионен разтвор, и позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия е оценена при
31 педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 18 години с диагноза възможна, вероятна или доказана инвазивна аспергилоза. Профилът на безопасност на позаконазол при педиатрични пациенти с инвазивна аспергилоза е съвместим с известния профил на безопасност на позаконазол.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Липсва опит с предозиране на позаконазол таблетки.
По време на клинични проучвания пациентите, приемали позаконазол перорална суспензия до 1 600 mg дневно, не са съобщавали за нежелани реакции различни от тези на пациентите, приемали по-ниски дози. Случайно предозиране е отбелязано при пациент, който приемал
1 200 mg позаконазол перорална суспензия два пъти дневно в продължение на три дни. Изследователят не отбелязва нежелани реакции.
Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа. Няма специално лечение в случай на предозиране с позаконазол. Може да се обсъди поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Noxafil 100 mg
Фармакотерапевтична група: Антимикотици за системна употреба, триазолови производни,
ATC код: J02AC04.
Механизъм на действие
Позаконазол инхибира ензима ланостерол-14α-деметилаза (CYP51), който катализира основен етап в ергостероловия биосинтез.
Микробиология
Позаконазол е показал активност in vitro срещу следните микроорганизми: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp. Микробиологичните данни предполагат активност на позаконазол срещу Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, но към момента клиничните данни са твърде ограничени, за да се прецени активността на позаконазол срещу тези микроорганизми.
Налични са следните in vitro данни, но тяхната клинична значимост е неизвестна. В проучване за проследяване на > 3 000 клинични изолати на плесен от 2010-2018, 90 % от които не са от рода на Aspergillus гъби, проявяват следната in vitro минимална инхибиторна концентрация (minimum inhibitory concentration, MIC): Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l и Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.
Резистентност
Установени са отделни клинични случаи на понижена чувствителност към позаконазол. Принципният механизъм на резистентност е придобиването на промени в таргетния протеин, CYP51.
Оценка на електрокардиограма
Преди и по време на лечението с позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно с храна с високо съдъжрание на мазнини) са извършвани многократни ЕКГ изследвания на определени интервали от време в рамките на 12 часа на 173 здрави мъже и жени доброволци на възраст от 18 до 85 години. Не са наблюдавани клинично значими промени в средния QTc (Fridericia) интервал в сравнение с изходното ниво.
Гранични стойности при изпитване за чувствителност
Критериите за интерпретиране на MПК (минимална потискаща концентрация) при изпитване на чувствителността са установени от European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) за позаконазол и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване PN069 (лечение на първична инвазивна аспергилоза)
Безопасността и ефикасността на позаконазол в лекарствени форми за интравенозно или перорално приложение (таблетка) за лечение на пациенти с инвазивна аспергилоза е оценена в рандомизирано, двойносляпо контролирано с вориконазол проучване (проучване PN069) при 575 пациенти с доказани, вероятни или възможни инвазивни гъбични инфекции според EORTC/MSG критерии.
Пациентите са лекувани с позаконазол (n=288) концентрат за инфузионен разтвор или таблетка, прилагани в доза от 300 mg веднъж дневно (два пъти дневно в Ден 1). Пациентите в контролната група са лекувани с вориконазол (n=287), прилаган i.v. в доза от 6 mg/kg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 4 mg/kg два пъти дневно или перорално в доза от 300 mg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 200 mg два пъти дневно. Медианата на продължителност на лечението е 67 дни (с позаконазол) и 64 дни (с вориконазол).
При intent-to-treat (ITT) популацията (всички участници, които получават поне една доза от проучваното лекарство), 288 пациенти получават позаконазол и 287 пациенти получават вориконазол. Популацията с пълния набор от анализи (full analysis set (FAS)) е подгрупа от всички участници в ITT популацията, които са класифицирани според независима оценка като имащи доказана или вероятна инвазивна аспергилоза: 163 участници на позаконазол и
171 участници на вориконазол. Смъртността по всякакви причини и общият клиничен отговор при тези две популации са представени съответно в Таблица 3 и 4.
Таблица 3. Проучване 1 за лечение на инвазивна аспергилоза с позаконазол: смъртност по всякакви причини в Ден 42 и Ден 84, при ITT и FAS популации
| Позаконазол | Вориконазол | ||||
| Популация | N | n (%) | N | n (%) | Разлика* (95 % CI) |
| Смъртност при ITTв Ден 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 % (-11,6, 1,0) |
| Смъртност при ITTв Ден 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5 % (-9,9, 4,9) |
| Смъртност при FASв Ден 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3 % (-8,2, 8,8) |
| Смъртност при FASв Ден 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1 % (-6,9, 13,1) |
| * Коригирана разлика на лечение въз основа на метода на Miettinen и Nurminen, стратифициран по фактор на рандомизация(риск за смъртност/неблагоприятен изход), използвайки Cochran-Mantel-Haenszel схемата на отчитане. | |||||
Таблица 4. Проучване 1 за лечение на инвазивна аспергилоза с позаконазол: общ клиничен отговор на Седмица 6 и Седмица 12 при FAS популация
| Позаконазол | Вориконазол | ||||
| Популация | N | Успех (%) | N | Успех (%) | Разлика* (95 % CI) |
| Общ клиниченотговор на Седмица 6 при FAS | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2, 10,1) |
| Общ клиничен отговор на Седмица 12 приFAS | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4 % (-13,9, 7,1) |
| *Успешен Общ Клиничен Отговор е определен като оцеляване с частичен или пълен отговорКоригирана разлика на лечение въз основа на метода на Miettinen и Nurminen, стратифициран по фактор на рандомизация (риск за смъртност/неблагоприятен изход), използвайки Cochran-Mantel-Haenszel схемата на отчитане. | |||||
Проучване 5616 (свързващо проучване с позаконазол таблетка)
Това е несравнително, многоцентрово проучване за оценка на фармакокинетиката, безопасността и поносимостта на позаконазол таблетка. Проучването 5 615 е проведено при популация пациенти сходна до тази, участвала в основната клинична програма с позаконазол перорална суспензия. Данните относно фармакокинетика и безопасност, събрани в проучването 5 615 са присъединени към наличните данни относно пероралната суспензия (включително данните за ефикасност).
Популацията в проучването включва: 1) пациенти с AML или MDS, които наскоро са преминали химиотерапия и са развили или се е очаквало да развият значима неутропения, или
2) пациенти, които са преминали HSCT и са приемали имуносупресивна терапия за предотвратяване или лечение на GVHD. Направена е оценка на две групи, получавали различна доза: 200 mg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 200 mg веднъж дневно (Част IA) и 300 mg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 300 mg веднъж дневно (Част 1B и Част 2).
Направени са серийни фармакокинетични изследвания в Ден 1 и в стационарно състояние в Ден 8 за всички участници в Част 1 и на отделна подгрупа участници в Част 2. Освен това са направени отделни фармакокинетични изследвания в няколкото дни по време на стационарното състояние, преди следващата доза (Cmin) за по-широк кръг участници. На базата на средните стойности на Cmin концентрации може да се изчисли прогнозирана средна концентрация (Cavg) за 186 участници, получили доза от 300 mg. Фармакокинетичният анализ при пациенти в Cavg популацията показва, че 81 % от участниците, лекувани с доза 300 mg веднъж дневно постигат стационарно състояние при прогнозирана Cavg между 500-2 500 ng/ml. При един участник
(<1 %) прогнозираната Cavg е под 500 ng/ml, а при 19 % от участниците прогнозираната Cavg е над 2 500 ng/ml. Участници достигат средна прогнозирана Cavg в стационарно състояние от
1 970 ng/ml.
Таблица 5 представя експозицията (Cavg) след прием на терапевтични дози позаконазол таблетка и позаконазол перорална суспензия при пациентите, описани за целите на анализ на квартилните стойности. Експозициите след прием на таблетки са като цяло по-високи от, но съвпадащи с експозициите след прием на позаконазол перорална суспензия.
Таблица 5. Cavg анализ на квартилните стойности при пациенти в основните проучвания на позаконазол таблетка и перорална суспензия
| Позаконазол таблетка | Позаконазол перорална суспензия | |||
| Профилактика в проучването 5 615 при AML и HSCT | Профилактика впроучването 316при GVHD | Профилактика в проучването 1 899 при неутропения | Лечение в проучването 0041 при инвазивнааспергилоза | |
| 300 mg еднократно дневно (Ден 1 300 mg два пътидневно)* | 200 mg три пъти дневно | 200 mg три пъти дневно | 200 mg еднократно дневно (хоспитализирани), след което 400 mgдва пъти дневно | |
| Квартил | pCavg диапазон(ng/ml) | Cavg диапазон(ng/ml) | Cavg диапазон(ng/ml) | Cavg диапазон(ng/ml) |
| Q1 | 442 – 1 223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Q2 | 1 240 – 1 710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Q3 | 1 719 – 2 291 | 915 – 1 563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Q4 | 2 304 – 9 523 | 1 563 – 3 650 | 734 – 2 200 | 877 – 2 010 |
| pCavg: прогнозирана CavgCavg = средната концентрация, измерена в стационарно състояние*20 пациенти, приемали 200 mg еднократно дневно (в Ден 1 - 200 mg два пъти дневно) | ||||
Предходни проучвания с позаконазол перорална суспензия
Инвазивна аспергилоза
В несравнително проучване на спасяваща терапия (проучването 0041) с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в отделни дози е оценен за лечението на инвазивна аспергилоза при пациенти със заболяване, рафрактерно на амфотерицин Б (включително липозомални форми) или итраконазол, или при пациенти с непоносимост към тези лекарствени продукти.
Клиничните резултати са сравнени с тези от външна контролна група, получени от ретроспективен обзор на медицински данни. Външната контролна група включва 86 пациенти, лекувани с наличната терапия (както по-горе), в повечето случаи по същото време и на същото място като пациентите, лекувани с позаконазол. Повечето от случаите с аспергилоза се считат за рефрактерни на предишна терапия както в групата с позаконазол (88 %), така и във външната контролна група (79 %).
Както е показано в Таблица 6, успешен отговор (пълно или частично овладяване) в края на лечението се наблюдава при 42 % от пациентите, лекувани с позаконазол, в сравнение с 26 % във външната група. Проучването обаче не е проспективно, рандомизирано и контролирано, така че всички сравнения с външната контролна група трябва да се интерпретират с повишено внимание.
Таблица 6. Обща ефикасност на позаконазол перорална суспензия в края на лечението на инвазивна аспергилоза в сравнение с външна контролна група
| Позаконазол пероралнасуспензия | Външна контролна група | |||
| Цялостен отговор | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Успех по видовеВсички микологично потвърдени Аspergillus spp.2 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| А. Fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| А. Flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| А. Terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| А. Niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
2 Включва други по-неизвестни или непознати видове.
Fusarium spp.
Единадесет от 24 пациенти с доказана или вероятна фузариоза са лекувани успешно с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за средно 124 дни и не повече от 212 дни. Между осемнадесет пациенти с непоносимост или с инфекции, рефрактерни на амфотерицин Б или итраконазол, 7 пациенти са класифицирани като отговарящи на лечението.
Хромобластомикоза/мицетома
Девет от 11 пациенти са успешно лекувани с позаконазол перорална суспензия 800 mg/дневно в разделени дози за средно 268 дни и не повече от 377 дни. Пет от тези пациенти са с хромобластомикоза причинена от Fonsecaea pedrosoi, четирима са с мицетома, дължаща се главно на Madurella sp.
Кокцидиоидомикоза
Единадесет от 16 пациенти са успешно лекувани (в края на лечението пълно или частично овладяване на признаците и симптомите, показвани в началото) с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за средно 296 дни и не повече от 460 дни.
Проучвания C/198-316 и P01899 (профилактика на инвазивни гъбични инфекции, ИГИ)
При пациенти с висок риск за развитие на инвазивни гъбични инфекции са проведени две рандомизирани, контролирани проучвания за профилактика на развитието на такива инфекции.
Проучване 316 е рандомизирано, двойносляпо проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол капсули (400 mg еднократно дневно) при реципиенти след алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки с реакция на отхвърляне на присадката (GVHD). Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция на 16-а седмица след рандомизация, диагностицирана от независими „заслепени“ външни експерти. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция по време на периода на лечение (от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт + 7 дни). Голямата част (377/600, [63 %]) от пациентите са били с остра GVHD 2 или 3 степен или хронична тежка GVHD (195/600, [32,5 %]) към началото на проучването. Средната продължителност на лечението е била 80 дни за позаконазол и 77 дни за флуконазол.
Проучване 1899 е рандомизирано, заслепено за оценителя, проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол суспензия (400 mg еднократно дневно) или итраконазол перорален разтвор (200 mg два пъти дневно) при пациенти с неутропения на цитостатична терапия за лечение на остра миелогенна левкемия или миелодиспластичен синдром. Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция, диагностицирана от независими „заслепени“ външни експерти по време на периода на лечение. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция 100 дни след рандомизацията. Най-честото прилежащо състояние е новодиагностицирана остра миелогенна левкемия (435/602, [72 %]). Средната продължителност на лечението е била 29 дни за позаконазол и 25 дни за флуконазол/итраконазол.
И в двете проучвания, аспергилоза е най-честата инфекция, която се развива въпреки профилактиката. За резултати от двете проучвания вижте Таблици 7 и 8. При пациентите на профилактично лечение с позаконазол случаите на развитие на инфекции с Aspergillus са били по-редки, отколкото в контролните групи.
Таблица 7. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции
| Проучване | Позаконазол перорална суспензия | Контролаa | P-стойност |
| Част (%) от пациентите с доказана/вероятна ИГИ | |||
| Период на лечениеб | |||
| 1 899г | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316д | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Фиксиран период от времев | |||
| 1 899г | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 г | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.
a: FLU/ITZ (проучване 1 899); FLU (проучване 316).
б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.
в: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден.
г: Всички рандомизирани д: Всички лекувани
Таблица 8. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на инвазивни гъбични инфекции
| Проучване | Позаконазол пероралнасуспензия | Контролаa |
| Част (%) от пациентите с доказана/вероятна аспергилоза | ||
| Период на лечениеб | ||
| 1 899г | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316д | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Фиксиран период от времев | ||
| 1 899г | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 г | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.
a: FLU/ITZ (проучване 1 899); FLU (проучване 316).
б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.
в: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден.
г: Всички рандомизирани д: Всички лекувани
В проучване 1899 е установено значително понижение в смъртността по всякакви причини в полза на позаконазол [POS 49/304 (16 %) срещу FLU/ITZ 67/298 (22 %), p= 0,048]. Въз основа на анализа по Kaplan-Meier, вероятността за преживяване до стотния ден след рандомизирането е значително по-висока при пациентите, получавали позаконазол; тази повишена преживяемост се наблюдава както при анализа на всички причини за смърт (P= 0,0354), така и при анализа на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи (P = 0,0209).
В проучване 316 общата смъртност е сходна (POS, 25 %; FLU, 28 %); обаче процентът на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи е значително по-нисък в групата на лечение с POS (4/301) в сравнение с групата на лечение с FLU (12/299; P= 0,0413).
Педиатрична популация
Проучване PN104 е отворено проучване, в което са включени 31 педиатрични пациенти с възможна, вероятна или доказана инвазивна аспергилоза (въз основа на дефиниции на
EORTC/MSG), от които 9 имат вероятна или доказана аспергилоза. Участниците са разпределени в две възрастови групи; медианата на възрастта за възрастова кохорта 1 (n=14) е 8 години (2 до 11 години), а за възрастова кохорта 2 (n=17) е 14 години (12 до 17 години).
Всички участници са получили първоначално интравенозна форма 6 mg/kg два пъти дневно през първия ден, а след това веднъж дневно. След 7 дни непрекъснато лечение веднъж дневно, участниците могат да преминат към таблетка (при телесно тегло >40 kg, 300 mg веднъж дневно) или към прах за перорална суспензия (дозиране според теглото при пациенти с тегло ≤ 40 kg) за продължителност на лечението до 12 седмици. Дванадесет пациенти са преминали към позаконазол таблетки, а 10 пациенти са преминали към позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия. Медианата на общата продължителност на лечението (диапазон) е 49 дни (2 до 88 дни).
Вторичните крайни точки за ефикасност са глобален клиничен отговор (частичен или пълен отговор) до седмица 6 и седмица 12 (Пълен набор за анализи, n=31) и рецидив на инвазивна аспергилоза до 28 дни след лечението (Популация на отговорилите, n=25). Процентът на пациентите, които са постигнали благоприятен общ клиничен отговор през седмица 6 и седмица 12, е 67,7 %, CI 95 % [48,6; 83,3] и съответно 77,4 % CI 95 % [58,9; 90,4]. Не е имало рецидиви в популацията на отговорилите до 28 дни след лечението.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за представяне на резултатите от проучванията с Noxafil 100 mg стомашно-устойчиви таблетки в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечение и превенция на инвазивни гъбични инфекции. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Абсорбция
Позаконазол таблетки се абсорбират средно за tmax от 4 до 5 часа и проявяват дозово пропорционални фармакокинетични свойства след еднократно или многократно прилагане на доза до 300 mg.
При здрави доброволци, ако приемът на еднократна доза позаконазол таблетки 300 mg е след консумиране на богата на мазнини храна, AUC0-72 часа и Cmax са по-високи в сравнение с приема на гладно (съответно 51 % и 16 % за AUC0-72 hours и Cmax). Въз основа на популационния фармакокинетичен модел, позаконазол Cavg се повишава с 20 % когато се приема с храна, в сравнение с прием на гладно.
Плазмените концентрации на позаконазол след прием на позаконазол таблетки с времето може да се повишат при някои пациенти. Причината за тази времева зависимост не е напълно изяснена.
Разпределение
След прием на таблетката, позаконазол има среден привиден обем на разпределение от 394 литра (42 %), като диапазонът, наблюдаван в проучванията със здрави доброволци, е 294-583 литра.
Позаконазол се свързва с протеини във висока степен (> 98 %), предимно със серумен албумин. Биотрансформация
Позаконазол няма основни циркулиращи метаболити и е малко вероятно инхибиторите на CYP450 ензими да променят концентрациите му. От циркулиращите метаболити, болшинството са глюкуронови конюгати на позаконазол, със съвсем малки количества наблюдавани оксидативни (CYP450 медиирани) метаболити. Екскретираните метаболити в урината и фецеса представляват приблизително 17 % от приложената радиоизотопно маркирана доза.
Елиминиране
След прием на таблетките, позаконазол се елиминира бавно със среден полуживот (t½) от
29 часа (диапазон от 26 до 31 часа) и със среден привиден клирънс в диапазон от 7,5 до 11 l/ч. След приложение на 14C- позаконазол, радиоактивността се открива главно във фецеса (77 % от радиоизотопно маркираната доза), като главен компонент е основното съединение (66 % от радиоизотопно маркираната доза). Бъбречният клирънс е по-малкият път на елиминиране с
14 % от радиоизотопно маркирана доза, екскретирана в урината (< 0,2 % от радиоизотопно маркираната доза основно съединение). Стационарно състояние на плазмената концентрация е постигнато в Ден 6 при прием на доза 300 mg (еднократно дневно след натоварваща доза два пъти дневно в Ден 1).
Фармакокинетика при специални популации
Въз основа на популационния фармакокинетичен модел, оценяващ фармакокинетиката на позаконазол, концентрациите на позаконазол в стационарно състояние са прогнозирани при пациенти, на които е прилаган позаконазол концентрат за инфузионен разтвор или таблетки 300 mg веднъж дневно, след доза два пъти дневно в Ден 1 за лечение на инвазивна аспергилоза и профилактика на инвазивни гъбични инфекции.
Таблица 9. Популационно прогнозирана медиана (10ия процентил, 90 ия процентил) на плазмени концентрации на позаконазол в стационарно състояние при пациенти след приложение на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор или таблетки 300 mg веднъж дневно (два пъти дневно в Ден 1)
| Схема | Популация | Cavg (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Профилактика | 1 550 | 1 330 | |
| Таблетка-(на гладно) | (874; 2 690) | (667; 2 400) | |
| Лечение наинвазивна | 1 780 | 1 490 | |
| аспергилоза | (879; 3 540) | (663; 3 230) | |
| Профилактика | 1 890 | 1 500 | |
| Концентрат за | (1 100; 3 150) | (745; 2 660) | |
| инфузионен | Лечение на | ||
| разтвор | инвазивна | 2 240 | 1 780 |
| аспергилоза | (1 230; 4 160) | (874; 3 620) |
Популационният фармакокинетичен анализ на позаконазол при пациенти допуска, че расата, полът, бъбречното увреждане и заболяване (профилактика или лечение) не оказват клинично значимо въздействие върху фармакокинетиката на позаконазол.
Пол
Фармакокинетиката на позаконазол таблетки при мъже и жени е сходна.
Старческа възраст
Не са наблюдавани разлики в профила на безопасност между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти.
Популационният фармакокинетичен модел на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и таблетки показва, че клирънсът на позаконазол е свързан с възрастта. Cavg на позаконазол обикновено показва съпоставимост при млади пациенти и пациенти в старческа възраст
(≥ 65 години); обаче, Cavg се повишава с 11 % при много възрастните (≥ 80 години). Ето защо се препоръчва много възрастните пациенти (≥ 80 години) да бъдат внимателно проследявани за нежелани събития.
Фармакокинетиката на позаконазол таблетки е съпоставима при млади и при лица в старческа възраст (≥ 65 години).
Фармакокинетичните разлики, основани на възрастта не се считат за клинично значими. Следователно не е необходима корекция на дозата.
Раса
Няма достатъчно данни при различни раси по отношение на позаконазол таблетки.
Има леко понижаване (16 %) на AUC и Cmax на позаконазол перорална суспензия при чернокожи участници в сравнение с участници от бялата раса. Все пак, профилът на безопасност на позаконазол при чернокожи участници и при участници от бялата раса е подобен.
Тегло
Популационният фармакокинетичен модел на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и таблетки показва, че клирънсът на позаконазол е свързан с теглото. При пациенти > 120 kg, Cavg се понижава с 25 % и при пациенти < 50 kg, Cavg се повишава с 19 %.
Ето защо се препоръчва пациентите с тегло над 120 kg да бъдат стриктно наблюдавани за пробивни гъбични инфекции.
Бъбречно увреждане
След прилагане на еднократна доза позаконазол перорална суспензия не се наблюдава въздействие при леко и умерено бъбречно увреждане (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) върху фармакокинетиката на позаконазол; затова не е необходимо коригиране на дозата. При участници с бъбречно увреждане в тежка степен (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), AUC кривата на позаконазол е силно променлива [> 96 % CV (коефициент на вариация)] в сравнение с други бъбречни групи [< 40 % CV]. Все пак, тъй като позаконазол не се елиминира значително през бъбреците, не се очаква ефект на бъбречното увреждане в тежка степен върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата. Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа.
Сходни препоръки се отнасят за позаконазол таблетки; въпреки това специално проучване с позаконазол таблетки не е провеждано.
Чернодробно увреждане
След еднократен перорален прием на 400 mg позаконазол перорална суспензия при пациенти с леко (клас А по Child-Pugh), умерено (клас B по Child-Pugh) или тежко (клас C по Child-Pugh) чернодробно увреждане (по шест в група), средната AUC е 1,3 до 1,6 пъти по-голяма в сравнение с тази при участници с нормална чернодробна функция. Концентрациите на свободното вещество не са определени и не може да се изключи по-голямо повишаване на експозицията на свободен позаконазол в сравнение с наблюдаваното увеличение с 60 % в общата AUC. Елиминационният полуживот (t½) се удължава в съответните групи от приблизително 27 часа до ~ 43 часа. При пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане не се препоръчва корекция на дозата, но е препоръчително да се подхожда с повишено внимание поради вероятността за повишаване на плазмената експозиция.
Сходни препоръки се отнасят за позаконазол таблетки; но все пак с позаконазол таблетки не е провеждано специално проучване.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на позаконазол перорална суспензия е оценена при педиатрични пациенти. След приложение на 800 mg дневно позаконазол перорална суспензия, разделени на отделни приеми за лечение на инвазивни гъбични инфекции, средните най-ниски плазмени концентрации при 12 пациенти на възраст 8–17 години (776 ng/ml) са сходни с концентрациите при 194 пациенти на възраст 18–64 години (817 ng/ml). Липсват фармакокинетични данни за педиатрични пациенти на възраст под 8 години. По подобен начин, в проучванията за профилактика, средната концентрация на позаконазол в стационарно състояние (Cavg) е сравнима сред десет юноши (на възраст 13-17 години) с Cavg, достигната при възрастни
(≥ 18 години).
В Проучване 104, средните параметри от популационния фармакокинетичен модел след многократно приложение на позаконазол таблетки, позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия при педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 18 години, получаващи позаконазол за лечение на инвазивна аспергилоза, са определени и са показани в Таблица 10. Пациентите са включени в 2 възрастови групи (от 2 до под 12 години; от 12 години до под 18 години). Вижте точка 5.1.
Таблица 10: Средно геометрични стойности на фармакокинетични параметри в стационарно състояние (% геометрична CV)*.
| Възрастова група | Тип доза | N† | AUC0-24 часа(ng·hr/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax§(hr) | CL/F¶ (l/hr) |
| 2 до< 12 години и ≤ 40 kg | i.v. | 9 | 61 900(49,8) | 2 580(49,8) | 3 630(30.8) | 1 710(82,2) | 1,50(1,25-1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45 200(30,2) | 1 880(30,2) | 2 220(26,5) | 1 370(41,8) | 7,00(6,40-7,20) | 3,25(34,6) | |
| 12 до< 18 години и > 40 kg | i.v. | 13 | 60 800(35,6) | 2 530(35,6) | 3 510(26,8) | 1 740(48,5) | 1,50(1,30-1,63) | 4.41(41,8) |
| Таблетка | 10 | 47 800(52,7) | 1 990(52,7) | 2 250(48,3) | 1 580(62,6) | 7,15(6,70-7,30) | 6,27(52,7) | |
| i.v. = позаконазол концентрат за инфузионен разтвор; PFS = позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия; Таблетка = позаконазол стомашно-устойчиви таблетки; AUC0-24 часа = площта под кривата плазмена концентрация-време от време нула до 24 hr; Cavg = средна за времето концентрация (т.е., AUC0-24 часа/24 hr); Cmax = наблюдавана максимална концентрация; Cmin =наблюдавана минимална концентрация; Tmax = време на наблюдавана максимална концентрация; CL /F= привиден общ телесен клирънс*Оценки на параметрите, съобщавани само за N > 2 (изключва един пациент ≥ 2 до < 12 получаващи таблетки и 2 пациенти ≥ 12 до < 18 години, получаващи предварително напъплнени спринцовки)†Някои пациенти имат 2 стойности (1 за интравенозно прилагане и 1 за перорално прилагане)§ Медиана (минимум-максимум)¶Клирънс (CL за i.v. и CL/F за PFS или таблетка) | ||||||||
Фармацевтични данни - Noxafil 100 mg
Ядро на таблетката Хипромелоза ацетат сукцинат Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза (E463)
Силициев диоксид за стоматологична употреба Кроскармелоза натрий
Магнезиев стеарат
Обвивка на таблетката поли(винилов алкохол) макрогол 3350
титанов диоксид (E171) талк
железен оксид, жълт (E172)
Noxafil 100 mg стомашно-устойчиви таблетки се предлагат в ламиниран блистер от поливинилхлорид (PVC)/ полихлоротрифлуороетилен, покрит с алуминиево фолио, през който таблетките се избутват.
Noxafil стомашно-устойчиви таблетки се предлагат в блистери, опаковани в картонени опаковки от 24 (2х12) или 96 (8х12) таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.