Edurant 2.5 mg - Dispersible tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Edurant 2.5 mg
EDURANT в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти е показан за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) при педиатрични пациенти от 2 до под 18-годишна възраст, тежащи най-малко 14 kg до под 25 kg, без известни мутации, свързани с резистентност към класа на ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI), с вирусен товар ≤ 100 000 HIV-1 РНК копия/ml (вж. точки 4.4 и 5.1).
Употребата на EDURANT трябва да се ръководи от генотипно изследване за резистентност (вж. точки 4.4 и 5.1).
Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на HIV инфекция. Дозировка
Препоръчителната доза EDURANT при педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 18 години се основава на телесното тегло (вж. Таблица 1). EDURANT 2,5 mg диспергиращи се таблетки трябва да се дава само на педиатрични пациенти с тегло най-малко 14 kg до под 25 kg.
EDURANT трябва да се диспергира във вода и да се приема с храна (вж. точка 5.2).
Таблица 1: Препоръчителна доза на EDURANT при педиатрични пациенти| Телесно тегло | Доза (веднъж дневно с храна) |
| По-голямо или равно на 14 kg до под 20 kg | 12,5 mg qd (пет диспергиращи се таблетки от 2.5 mg) |
| По-голямо или равно на 20 kg до под 25 kg | 15 mg qd (шест диспергиращи се таблетки от 2.5 mg) |
Филмирани таблетки
EDURANT се предлага и под формата на EDURANT 25 mg таблетки. EDURANT 25 mg филмирани таблетки трябва да се дава на педиатрични и възрастни пациенти с тегло най-малко 25 kg. Наблюдава се разлика в бионаличността при приема на 1 филмирана таблетка по 25 mg и приема на 10 диспергиращи се таблетки по 2,5 mg, поради което те не са взаимозаменяеми.
Пропусната доза
В случай че пациентът пропусне доза EDURANT в рамките на 12 часа след обичайното време за приложение, трябва да приеме лекарството с храна възможно най-скоро и да възобнови обичайната схема на прилагане. Ако пациентът пропусне доза EDURANT за повече от 12 часа, не трябва да приема пропуснатата доза, а да поднови приема по обичайната схема на прилагане.
Ако пациентът повърне в рамките на 4 часа след приема на лекарството, трябва да приеме друга таблетка EDURANT с храна. Ако пациентът повърне след повече от 4 часа след приема на лекарството, не трябва да приема друга доза EDURANT до следващата доза по обичайната схема.
Специални популации
Бъбречно увреждане
EDURANT е проучен предимно при пациенти с нормална бъбречна функция. Не се изисква коригиране на дозата на рилпивирин при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Рилпивирин трябва да се прилага с внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност комбинацията от рилпивирин и мощен инхибитор на CYP3A (напр. усилен с ритонавир HIV протеазен инхибитор) трябва да се прилага, само ако ползата надвишава риска (вж. точка 5.2).
Лечението с рилпивирин води до ранно незначително повишаване на средните нива на серумния креатинин, което остава стабилно във времето и не се счита за клинично значимо (вж. точка 4.8).
Чернодробно увреждане
Информацията за употребата на EDURANT при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh скор A или B) е ограничена. Не се изисква коригиране на дозата на EDURANT при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. EDURANT трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане. EDURANT не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh скор C). Затова не се препоръчва приложението на EDURANT при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на EDURANT при деца под 2 години или с тегло под 14 kg не са установени. Липсват данни.
Бременност
По време на бременност е наблюдавана по-ниска експозиция на рилпивирин, поради това вирусният товар трябва да се проследява внимателно. Алтернативно, трябва да се помисли за преминаване към друга схема на антиретровирусна терапия (вж. точки 4.4, 4.6, 5.1 и 5.2).
Начин на приложение
EDURANT диспергиращи се таблетки трябва да се диспергират във вода и да се приемат с храна (вж. точка 5.2). Пациентът не трябва да дъвче или да гълта EDURANT диспергиращи се таблетки цели. За да се улесни приложението, диспергираната смес може да се разреди допълнително със следните напитки или мека храна: вода, мляко, портокалов сок или ябълково пюре. Трябва да се спазват следните указания:
-
Поставете таблетките в чаша и добавете 5 ml (1 чаена лъжичка) вода със стайна температура. Не разтрошавайте таблетките.
-
Завъртете внимателно чашата, за да се диспергират таблетките. Сместа ще стане мътна.
-
Приемете цялото приготвено лекарство веднага или добавете още 5 ml (1 чаена лъжичка) вода или някоя от следните храни, за да подпомогнете приема: мляко, портокалов сок или
ябълково пюре, които са темперирани до стайна температура преди употреба. Разбъркайте и приемете цялото лекарство веднага. Ако е необходимо, може да се използва лъжица.
-
Уверете се, че е приета цялата доза и в чашата не е останало лекарство. Ако е необходимо, добавете още 5 ml (1 чаена лъжичка) вода или същата напитка (мляко, портокалов сок) или ябълково пюре, разбъркайте и изпийте веднага.
Пациентът трябва да приеме дозата на лекарството веднага. Ако не се приеме веднага, тогава сместа трябва да се изхвърли и да се приготви нова доза лекарство.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
EDURANT не трябва да се прилага в комбинация с изброените по-долу лекарствени продукти, тъй като плазмените концентрации на рилпивирин може значително да се понижат (в резултат на индуцирането на ензима CYP3A или повишаването на стомашното pH), което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на EDURANT (вж. точка 4.5):
-
антиконвулсантите карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин
-
антимикобактериалните средства рифампицин, рифапентин
-
инхибитори на протонната помпа като омепразол, езомепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол
-
системно прилаганият глюкокортикоид дексаметазон, освен като лечение с единична доза
-
жълт кантарион (Hypericum perforatum).
Вирусологичен неуспех и развитие на резистентност
EDURANT не е оценен при пациенти с предходен вирусологичен неуспех на друга антиретровирусна терапия. Списъкът с рилпивирин-резистентносвързани мутации, изложен в точка 5.1, трябва да служи единствено като насока при употребата на EDURANT в популацията на нелекувани досега пациенти.
В сборния анализ на данните за ефикасност от проучванията фаза 3 TMC278-C209 (ECHO) и TMC278-C215 (THRIVE) при възрастни в продължение на 96 седмици пациентите, лекувани с рилпивирин, с изходен вирусен товар > 100 000 HIV-1 РНК копия/ml са изложени на по-голям риск от вирусологичен неуспех (18,2% с рилпивирин спрямо 7,9% с ефавиренц) в сравнение с тези с изходен вирусен товар ≤ 100 000 HIV-1 РНК копия/ml (5,7% с рилпивирин спрямо 3,6% с ефавиренц). По-голям риск от вирусологичен неуспех, при пациентите в рамото на рилпивирин, се наблюдава през първите 48 седмици от тези проучвания, (вж. точка 5.1). Пациенти с изходен вирусен товар > 100 000 HIV-1 РНК копия/ml, които са имали вирусологичен неуспех, демонстрират по-висока степен на резистентност към класa на ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) в резултат на лечението. Повече пациенти с вирусологичен неуспех при употребата на рилпивирин, отколкото тези с вирусологичен неуспех при употребата на ефавиренц, са развили ламивудин/емтрицитабин-свързана резистентност (вж. точка 5.1).
Резултатите при юноши и педиатрични пациенти в клиничното изпитване TMC278-С213 като цяло са в съответствие с тези данни. Не е наблюдаван вирусологичен неуспех в клиничното изпитване TMC278HTX2002 (за подробности вж. точка 5.1).
Само пациентите, за които се счита, че ще се придържат добре към схемата на лечение с антиретровирусни средства трябва да се лекуват с рилпивирин, тъй като недоброто спазване на лечението може да доведе до развитие на резистентност и загуба на бъдещи възможности за лечение.
Както и при останалите антиретровирусни лекарствени продукти, употребата на рилпивирин трябва да се ръководи от тестовете за резистентност (вж. точка 5.1).
Сърдечносъдова система
При дози, надвишаващи терапевтичната (75 и 300 mg веднъж дневно), употребата на рилпивирин се свързва с удължаване на QTc интервала на електрокардиограмата (ЕКГ) (вж. точки 4.5, 4.8 и 5.2). EDURANT в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно не се свързва с клинично значим ефект върху QTc интервала. EDURANT трябва да се прилага с внимание, когато се употребява едновременно с лекарствени продукти с установен риск от поява на Torsade de Pointes.
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на CART може да се появи възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която може да доведе до сериозни клинични състояния или до влошаване на симптомите. Тези реакции обикновено се наблюдават в рамките на първите няколко седмици или месеци след началото на CART. Примери за това са цитомегаловирусният ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и Pneumocystis jiroveci пневмония. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и да се започне лечение, когато е необходимо.
В условията на имунно реактивиране се съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.8).
Бременност
EDURANT трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск. По време на бременност са наблюдавани по-ниски експозиции на рилпивирин, когато е приеман рилпивирин 25 mg веднъж дневно. В проучванията фаза 3 по- ниска експозиция на рилпивирин, подобна на наблюдаваната по време на бременност, се свързва с повишен риск от вирусологичен неуспех, поради това вирусният товар трябва да се проследява внимателно (вж. точки 4.6, 5.1 и 5.2). Алтернативно, трябва да се помисли за преминаване към друга схема на антиретровирусна терапия.
Важна информация относно някои от съставките на EDURANT
EDURANT съдържа лактоза. Този лекарствен продукт не трябва да се приема от пациенти с редки наследствени заболявания на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.
Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на рилпивирин
Рилпивирин се метаболизира основно от цитохром P450 (CYP)3A. Лекарствените продукти, които индуцират или инхибират CYP3A, могат да повлияят клирънса на рилпивирин (вж. точка 5.2). При едновременно приложение на рилпивирин и лекарствени продукти, които индуцират CYP3A, се наблюдава намаляване на плазмените концентрации на рилпивирин, което може да намали терапевтичния ефект на рилпивирин.
При едновременно приложение на рилпивирин и лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, се наблюдава повишаване на плазмените концентрации на рилпивирин.
Едновременното приложение на рилпивирин и лекарствени продукти, които повишават стомашното pH, може да доведе до намалени плазмени концентрации на рилпивирин, което може потенциално да намали терапевтичния ефект на EDURANT.
Лекарствени продукти, които се повлияват от приложението на рилпивирин
Рилпивирин в препоръчителната доза няма клинично значим ефект върху експозицията на лекарствени продукти, метаболизирани от CYP ензимите.
Рилпивирин инхибира Р-гликопротеина in vitro (IC50 e 9,2 µM). В клинично проучване рилпивирин не повлиява значимо фармакокинетиката на дигоксин. Въпреки това, не може да бъде напълно изключено, че рилпивирин може да повиши експозицията на други лекарства, транспортирани от Р-гликопротеина, които са по-чувствителни към инхибиране на чревния Р-гликопротеин, като например дабигатран етексилат.
Рилпивирин е in vitro инхибитор на транспортера MATE-2K с IC50 от < 2,7 nM. Клиничните последици от тази находка са понастоящем неизвестни.
Установените и теоретични взаимодействия с избрани антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продукти са изложени в Таблица 2.
Таблица на взаимодействията
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Взаимодействията между рилпивирин и едновременно прилагани лекарствени продукти са представени в Таблица 2 (повишаването е посочено с „↑”, понижаването – с „↓”, без промяна – с „↔”, неприложимо – с „NA” и доверителният интервал с – „CI”).
| Таблица 2: ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| ПРОТИВОИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Антиретровирусни средства | ||
| HIV NRTIs/N[t]RTIs | ||
| Диданозин*# | диданозин AUC ↑ 12% | Не се изисква коригиране на |
| 400 mg веднъж дневно | диданозин Cmin NA | дозата. Диданозин трябва да се |
| диданозин Cmax ↔ | приема най-малко 2 часа преди | |
| рилпивирин AUC ↔ | или най-малко 4 часа след | |
| рилпивирин Cmin ↔ | приложението на рилпивирин. | |
| рилпивирин Cmax ↔ | ||
| Тенофовир дизопроксил *# | тенофовир AUC ↑ 23% | Не се изисква коригиране на |
| 245 mg веднъж дневно | тенофовир Cmin ↑ 24% | дозата. |
| тенофовир Cmax ↑ 19% | ||
| рилпивирин AUC ↔ | ||
| рилпивирин Cmin ↔ | ||
| рилпивирин Cmax ↔ | ||
| Други NRTI | Не е проучено. Не се очакват | Не се изисква коригиране на |
| (абакавир, емтрицитабин, | клинично значими взаимодействия | дозата. |
| ламивудин, ставудин и | от типа "лекарство-лекарство". | |
| зидовудин) | ||
| HIV NNRTI | ||
| NNRTI(делавидрин, ефавиренц, етравирин, невирапин) | Не е проучено. | Не се препоръчва едновременното приложение на рилпивирин с други NNRTI. |
| HIV PI – с едновременно приложение на ниска доза ритонавир | ||
| Дарунавир/ритонавир*# 800/100 mg веднъж дневно | дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 11% дарунавир Cmax ↔ рилпивирин AUC ↑ 130% рилпивирин Cmin ↑ 178% рилпивирин Cmax ↑ 79%(инхибиране на CYP3A ензимите) | Едновременното приложение на рилпивирин с усилени с ритонавир протеазни инхибитори (PI) води до повишаване на плазмените концентрации на рилпивирин, но не се изисква коригиране надозата. |
| Лопинавир/ритонавир(мека желатинова капсула)*# 400/100 mg два пъти дневно | лопинавир AUC ↔ лопинавир Cmin ↓ 11% лопинавир Cmax ↔ рилпивирин AUC ↑ 52% рилпивирин Cmin ↑ 74% рилпивирин Cmax ↑ 29% | |
| (инхибиране на CYP3A ензимите) | ||
| Други потенцирани протеазни инхибитори (PI) (атазанавир/ритонавир, фозампренавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир,типранавир/ритонавир) | Не е проучено. | |
| HIV PI – без едновременно приложение на ниска доза ритонавир | ||
| Непотенцирани PI (атазанавир, фозампренавир, индинавир, нелфинавир) | Не е проучено. Очаква се повишена експозиция на рилпивирин.(инхибиране на CYP3A ензимите) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| CCR5 антагонисти | ||
| Маравирок | Не е проучено. Не се очакват клинично значими лекарственивзаимодействия. | Не се изисква коригиране на дозата. |
| HIV Инхибитори на трансфера на интегразната верига | ||
| Ралтегравир* | ралтегравир AUC ↑9% | Не се изисква коригиране на |
| ралтегравир Cmin ↑ 27% | дозата. | |
| ралтегравир Cmax ↑ 10% | ||
| рилпивирин AUC ↔ | ||
| рилпивирин Cmin ↔ | ||
| рилпивирин Cmax ↔ | ||
| Други антивирусни средства | ||
| Рибавирин | Не е проучено. Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия. | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Симепревир* | симепревир AUC ↔ | Не се изисква коригиране на |
| симепревир Cmin ↔ | дозата. | |
| симепревир Cmax ↑ 10% | ||
| рилпивирин AUC ↔ | ||
| рилпивирин Cmin ↑ 25% | ||
| рилпивирин Cmax ↔ | ||
| ДРУГИ СРЕДСТВА | ||
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин | Не е проучено. Очакват се значителни понижения в плазмените концентрации на рилпивирин.(индуциране на CYP3A ензимите) | Рилпивирин не трябва да се прилага в комбинация с тези антиконвулсанти, тъй като едновременното приложение може да доведе до загуба натерапевтичния ефект на рилпивирин (вж. точка 4.3). |
| ПРОТИВОГЪБИЧНИ АЗОЛИ | ||
| Кетоконазол*#400 mg веднъж дневно | кетоконазол AUC ↓ 24% кетоконазол Cmin ↓ 66% кетоконазол Cmax ↔(индуциране на CYP3A, дължащо се на високи дози рилпивирин в проучването)рилпивирин AUC ↑ 49% рилпивирин Cmin ↑ 76% рилпивирин Cmax ↑ 30%(инхибиране на CYP3A ензимите) | Когато рилпивирин се прилага в препоръчителна доза от25 mg веднъж дневно, едновременно с кетоконазол, не се изисква коригиране на дозата. |
| Флуконазол Итраконазол Позаконазол Вориконазол | Не е проучено. Едновременната употреба на EDURANT с противогъбични азоли може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на рилпивирин.(инхибиране на CYP3A ензимите) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | ||
| Рифампицин*#600 mg веднъж дневно | рифампицин AUC ↔ рифампицин Cmin NA рифампицин Cmax ↔25-дезацетил-рифампицин AUC ↓ 9%25-дезацетил-рифампицин Cmin NA 25-дезацетил-рифампицин Cmax ↔ рилпивирин AUC ↓ 80% рилпивирин Cmin ↓ 89% рилпивирин Cmax ↓ 69%(индуциране на CYP3A ензимите) | Рилпивирин не трябва да се прилага в комбинация с рифампицин, тъй като едновременното приложение има вероятност да доведе до загуба на терапевтичния ефект на рилпивирин (вж. точка 4.3). |
| Рифапентин | Не е проучено. Очакват се значителни понижения в плазмените концентрации на рилпивирин.(индуциране на CYP3A ензимите) | Рилпивирин не трябва да се прилага в комбинация с рифапентин, тъй като едновременното приложение има вероятност да доведе дозагуба на терапевтичния ефект на рилпивирин (вж. точка 4.3). |
| МАКРОЛИДНИ АНТИБИОТИЦИ | ||
| Кларитромицин Еритромицин | Не е проучено. Очаква се повишена експозиция на рилпивирин.(инхибиране на CYP3A ензимите) | Когато е възможно, трябва да се обсъдят алтернативи като азитромицин. |
| ГЛЮКОКОРТИКОИДИ | ||
| Дексаметазон (системен, с изключение на използване на единична доза) | Не е проучено. Очакват се дозо- зависими понижения в плазмените концентрации на рилпивирин.(индуциране на CYP3A ензимите) | Рилпивирин не трябва да се прилага в комбинация със системен дексаметазон (освен като единична доза), тъй като едновременното приложение може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на рилпивирин (вж. точка 4.3). Трябва да се обмислят алтернативи, най-вече задългосрочно приложение. |
| ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА | ||
| Омепразол*#20 mg веднъж дневно | омепразол AUC ↓ 14% омепразол Cmin NA омепразол Cmax ↓ 14% рилпивирин AUC ↓ 40% рилпивирин Cmin ↓ 33% рилпивирин Cmax ↓ 40%(намалена абсорбция в резултат на повишаването на pH в стомаха) | Рилпивирин не трябва да се прилага в комбинация с инхибитори на протонната помпа, тъй като има вероятност едновременното приложение да доведе до загуба на терапевтичния ефект на рилпивирин (вж. точка 4.3). |
| Ланзопразол Рабепразол Пантопразол Езомепразол | Не е проучено. Очакват се значителни понижения в плазмените концентрации на рилпивирин.(намалена абсорбция в резултат на повишаване на стомашното pH) | |
| H2-РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Фамотидин*#40 mg единична доза,приложена 12 часа преди рилпивирин | рилпивирин AUC ↓ 9% рилпивирин Cmin NA рилпивирин Cmax ↔ | Комбинацията на рилпивирин с H2-рецепторни антагонисти трябва да се прилага с особено внимание. Трябва да се използват само Н2-рецепторни антагонисти, които могат да се прилагат веднъж дневно.Трябва да се използва стриктна схема на прилагане с прием на Н2-рецепторни антагонисти поне 12 часа преди или 4 часа след рилпивирин. |
| Фамотидин*#40 mg еднократна доза, приложена 2 часа преди рилпивирин | рилпивирин AUC ↓ 76% рилпивирин Cmin NA рилпивирин Cmax ↓ 85%(намалена абсорбция в резултат на повишаване на стомашното pH) | |
| Фамотидин*#40 mg единична доза, приложена 4 часа след рилпивирин | рилпивирин AUC ↑ 13% рилпивирин Cmin NA рилпивирин Cmax ↑ 21% | |
| Циметидин Низатидин Ранитидин | Не е проучено.(намалена абсорбция в резултат на повишаване на стомашното pH) | |
| АНТИАЦИДНИ СРЕДСТВА | ||
| Антиацидни средства (напр. алуминиев или магнезиев хидроксид, калциев карбонат) | Не е проучено. Очакват се значителни понижения в плазмените концентрации на рилпивирин.(намалена абсорбция в резултат на повишаване на стомашното pH) | Комбинацията на рилпивирин с антиацидни средства трябва да се прилага с особено внимание. Антиацидните средства трябва да се прилагат поне 2 часа преди или 4 часаслед приема на рилпивирин. |
| НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ | ||
| Метадон*60-100 mg веднъж дневно, индивидуализирана доза | R(-) метадон AUC ↓ 16% R(-) метадон Cmin ↓ 22% R(-) метадон Cmax ↓ 14% рилпивирин AUC ↔* рилпивирин Cmin ↔* рилпивирин Cmax ↔** на базата на исторически контроли | При започване на едновременно приложение на метадон с рилпивирин не се изисква коригиране на дозата. Въпреки това се препоръчва клинично наблюдение, тъй като при някои пациенти може да се наложи коригиране на поддържащата терапия сметадон. |
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дигоксин* | дигоксин AUC ↔дигоксин Сmin NA дигоксин Сmax ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| АНТИКОАГУЛАНТИ | ||
| Дабигатран етексилат | Не е проучено. Не може да се изключи риск от повишаване на плазмените концентрации на дабигатран.(инхибиране на интестиналния P-gp) | Комбинацията на рилпивирин с дабигатран етексилат трябва да се прилага с повишено внимание. |
| АНТИДИАБЕТНИ СРЕДСТВА | ||
| Метформин*850 mg единична доза | метформин AUC ↔метформин Cmin NA метформин Cmax ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион (Hypericum perforatum) | Не е проучено. Очакват се значителни понижения в плазмените концентрации на рилпивирин.(индуциране на CYP3A ензимите) | Рилпивирин не трябва да се прилага в комбинация с продукти, съдържащи жълт кантарион, тъй като едновременното приложение може да доведе до загуба на терапевтичния ефект нарилпивирин (вж. точка 4.3). |
| АНАЛГЕТИЦИ | ||
| Парацетамол*#500 mg еднократна доза | парацетамол AUC ↔ парацетамол Cmin NA парацетамол Cmax ↔ рилпивирин AUC ↔рилпивирин Cmin ↑ 26% рилпивирин Cmax ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Етинилестрадиол* 0,035 mg веднъж дневно Норетиндрон*1 mg веднъж дневно | етинилестрадиол AUC ↔ етинилестрадиол Cmin ↔ етинилестрадиол Cmax ↑ 17% норетиндрон AUC ↔ норетиндрон Cmin ↔ норетиндрон Cmax ↔ рилпивирин AUC ↔* рилпивирин Cmin ↔* рилпивирин Cmax ↔** на базата на исторически контроли | Не се изисква коригиране на дозата. |
| ИНХИБИТОРИ НА HMG CO-A РЕДУКТАЗАТА | ||
| Аторвастатин*#40 mg веднъж дневно | аторвастатин AUC ↔ аторвастатин Cmin ↓ 15% аторвастатин Cmax ↑ 35% рилпивирин AUC ↔рилпивирин Cmin ↔ рилпивирин Cmax ↓ 9% | Не се изисква коригиране на дозата. |
| ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА ТИП 5 (PDE-5) | ||
| Силденафил*#50 mg единична доза | силденафил AUC ↔ силденафил Cmin NA силденафил Cmax ↔ рилпивирин AUC ↔рилпивирин Cmin ↔ рилпивирин Cmax ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Варденафил Тадалафил | Не е проучено. | Не се изисква коригиране на дозата. |
* Взаимодействието между рилпивирин и лекарствения продукт е оценено в клинично проучване. Всички други посочени взаимодействия от типа "лекарство-лекарство" са очаквани.
# Това проучване за лекарствени взаимодействия е проведено с доза, по-висока от препоръчителната за рилпивирин, като е оценен максималният ефект върху едновременно приложения лекарствен продукт. Препоръката за дозиране е приложима за препоръчителната доза рилпивирин от 25 mg веднъж дневно.
† Това проучване за лекарствени взаимодействия е проведено с доза, по-висока от препоръчителната за рилпивирин.
Лекарствени продукти, удължаващи QT интервала
Данните за потенциала за фармакодинамично взаимодействие между рилпивирин и лекарствени продукти, удължаващи QTc интервала на ЕКГ, са ограничени. В проучване, проведено със здрави доброволци, се наблюдава удължаване на QTc интервала на ЕКГ при дози рилпивирин, надвишаващи терапевтичната (75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно) (вж. точка 5.1). EDURANT трябва да се прилага с повишено внимание, при едновременна употреба с лекарствен продукт с установен риск от поява на Torsade de Pointes.
Бременност
Неголям обем данни за бременни жени (за изхода от 300 до 1 000 случая на бременност) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност на рилпивирин (вж. точки 4.4, 5.1 и 5.2). По време на бременност е наблюдавана по-ниска експозиция на рилпивирин, поради това вирусният товар трябва да се проследява внимателно.
Проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Употребата на рилпивирин може да се обмисли по време на бременност, ако е необходимо. Кърмене
Не е известно дали рилпивирин се екскретира в кърмата. Рилпивирин се екскретира в млякото на плъхове. Поради възможността за нежелани реакции при кърмачетата, майките трябва да се инструктират да не кърмят, ако приемат рилпивирин.
За да се избегне предаването на HIV на кърмачетата, се препоръчва заразените с HIV жени да не кърмят децата си.
Фертилитет
Няма налични данни за ефекта на рилпивирин върху фертилитета при човека. Проучванията при животни не показват клинично значими ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).
EDURANT не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. При някои пациенти, приемащи EDURANT, обаче се съобщава за умора, замаяност и сънливост, които трябва да се имат предвид при оценяването на способността на пациентите за шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
По време на програмата за клинично разработване (1368 пациенти в контролираните проучвания фаза 3 TMC278-C209 (ECHO) и TMC278-C215 (THRIVE)) 55,7% от участниците са получили най-малко една нежелана лекарствена реакция (вж. точка 5.1). Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) (≥ 2%), които са най-малко с умерен интензитет, са депресия (4,1%), главоболие (3,5%), безсъние (3,5%), обрив (2,3%) и коремна болка (2,0%). Най-честите сериозни НЛР, свързани с лечението, се съобщават при 7 (1,0%) от пациентите, получаващи рилпивирин. Средната продължителност на експозицията за пациентите в рамото на рилпивирин и в това на ефавиренц е съответно 104,3 и 104,1 седмици. Повечето нежелани лекарствени реакции настъпват през първите 48 седмици от лечението.
Избрани клинични лабораторни отклонения, изискващи незабавна лекарска намеса, появили се по време на лечението (степен 3 или 4) и считани за НЛР, за които се съобщава при пациенти, лекувани с EDURANT, са повишена панкреатична амилаза (3,8%), повишена АSТ (2,3%), повишена АLТ (1,6%), повишен LDL холестерол (на гладно 1,5%), намален брой бели кръвни клетки (1,2%), повишена липаза (0,9%), повишен билирубин (0,7%), повишени триглицериди (на гладно 0,6%), понижен хемоглобин (0,1%), намален брой тромбоцити (0,1%) и повишен общ холестерол (на гладно 0,1%).
Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид
НЛР, които се съобщават при възрастни пациенти, лекувани с рилпивирин, са обобщени в Таблица 3. НЛР са изброени по системо-органен клас и честота. Честотите се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). При всяко групиране по честота НЛР са представени в низходящ ред.
| Таблица 3: НЛР, за които се съобщава при нелекувани с антиретровирусни средства възрастни пациенти, инфектирани с HIV-1 и лекувани с Рилпивирин(сборни данни от анализа на седмица 96 фаза 3 от проучвания ECHO и THRIVE) N=686 | ||
| Системо-органен клас | Категория по честота | НЛР (Рилпивирин + BR) |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | чести | намален брой бели кръвни клетки понижен хемоглобиннамален брой тромбоцити |
| Нарушения на имунната система | нечести | синдром на имунна реактивация |
| Нарушения на метаболизма и храненето | много чести | повишен общ холестерол (на гладно) повишен LDL холестерол (на гладно) |
| чести | намален апетитповишени триглицериди (на гладно) | |
| Психични нарушения | много чести | безсъние |
| чести | патологични сънища депресиянарушения на съня потиснато настроение | |
| Нарушения на нервната система | много чести | главоболие замаяност |
| чести | сънливост | |
| Стомашно-чревни нарушения | много чести | гаденеповишена панкреатична амилаза |
| чести | болки в корема повръщане повишена липаза коремен дискомфорт сухота в устата | |
| Хепатобилиарни нарушения | много чести | повишени трансаминази |
| чести | повишен билирубин | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | чести | обрив |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | чести | умора |
BR=основна схема на лечение N=брой пациенти
Лабораторни отклонения
При анализа на седмица 96 във фаза 3 на проучванията ЕСНО и THRIVE в рамото на рилпивирин, средната промяна спрямо изходното ниво на общия холестерол (на гладно) е
5 mg/dl, на HDL холестерола (на гладно) 4 mg/dl, на LDL холестерола (на гладно) 1 mg/dl и на триглицеридите (на гладно) –7 mg/dl.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) може да се появи възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация (от 12 до по-малко от 18 години)
TMC278-C213 Кохорта 1
Оценката за безопасност е базирана на анализ на седмица 48 в проучване TMC278-C213 Кохорта 1, открито проучване фаза 2 с едно рамо, в което 36 нелекувани досега пациенти в юношеска възраст, с HIV-инфекция, с тегло най-малко 32 kg, получават рилпивирин (25 mg веднъж дневно) в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 5.1). Средната продължителност на експозицията на пациентите е 63,5 седмици. Няма пациенти, които са прекъснали лечението поради нежелани лекарствени реакции. Не са установени нови нежелани лекарствени реакции в сравнение с тези, които са наблюдавани при възрастни.
Повечето нежелани лекарствени реакции са от степен 1 или 2. Най-честите нежелани лекарствени реакции, съобщени в Проучване TMC278-C213 Кохорта 1 (всички степени, по- големи или равни на 10%), са главоболие (19,4%), депресия (19,4%), сънливост (13,9%) и гадене (11,1%). Не се съобщава за отклонения от степен 3-4 в лабораторните показатели при ASAT/ALAT или нежелани лекарствени реакции свързани с повишени нива на трансаминазите от степен 3-4.
Не са установени нови съображения относно безопасността при анализ на седмица 240 на проучването TMC278-C213 Кохорта 1 при юноши.
Педиатрична популация (на възраст от 2 до под 12 години)
TMC278-C213 Кохорта 2
Кохорта 2 на откритото изпитване фаза 2 TMC278-C213 с едно рамо е предназначена за оценка на безопасността на коригираните по тегло дози рилпивирин - 12,5, 15 и 25 mg веднъж дневно при нелекувани с антиретровирусно лечение пациенти с HIV-1 (на възраст от 6 до под
12 години и с тегло най-малко 17 kg) (вж. точка 5.1). Медианата на продължителност на експозицията при пациентите в анализа на седмица 48 (включително удължаването след седмица 48) е 69,5 (диапазон от 35 до 218) седмици.
Всички НЛР са леки или умерени по степен на тежест. НЛР, съобщени при най-малко
2 участника, независимо от тяхната тежест, са: намален апетит (3/18; 16,7%), повръщане (2/18; 11,1%), повишена ALT (2/18; 11,1%), повишена AST (2/18; 11,1%) и обрив (2/18; 11,1%). Няма пациенти, които са преустановили лечението поради НЛР. Не са установени нови НЛР в сравнение с тези, наблюдавани при възрастните.
TMC278HTX2002
Откритото проучване фаза 2 TMC278HTX2002 с едно рамо е предназначено за оценка на безопасността на рилпивирин в коригирани по теглото дози от 12,5, 15 и 25 mg веднъж дневно при вирусологично потиснати пациенти, инфектирани с HIV-1 (на възраст от 2 до под
12 години и с тегло най-малко 10 kg) (вж. точка 5.1). Медианата на продължителност на експозицията при пациентите в анализа на седмица 48 е 48,4 (диапазон 47 до 52) седмици.
Всички НЛР са леки или умерени по степен на тежест. НЛР, съобщени при поне 2 участника, независимо от тяхната тежест, са: повръщане (4/26; 15,4%), болки в корема (3/26; 11,5%), гадене (2/26; 7,7%), повишена ALT (3/26; 11,5%), повишена AST (2/26; 7,7%) и намален апетит
(2/26; 7,7%). Няма пациенти, които са преустановили лечението поради НЛР. Не са установени нови НЛР в сравнение с тези, наблюдавани при възрастните.
Безопасността и ефикасността на рилпивирин при деца под 2 години или с тегло под 14 kg не са установени.
Други специални популации
Пациенти, коинфектирани с вирус на хепатит В и/или хепатит С
При пациенти, коинфектирани с вирус на хепатит B или C и лекувани с рилпивирин, случаите на повишени стойности на чернодробните ензими са повече, отколкото при пациенти, лекувани с рилпивирин, които не са коинфектирани. Същото се наблюдава и в рамото на ефавиренц.
Фармакокинетичната експозиция на рилпивирин при коинфектирани пациенти е сравнима с тази при пациенти без коинфекция.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфичен антидот при предозиране с EDURANT. Данните за предозиране с рилпивирин при хора са ограничени. Симптомите на предозиране може да включват главоболие, гадене, замайване и/или патологични сънища. Лечението при предозиране на рилпивирин включва общи поддържащи мерки, в това число мониториране на жизнените показатели и ЕКГ (QT интервал), както и следене на клиничния статус на пациента.
Необходимо е предприемането на допълнителни мерки в зависимост от клиничната картина или съгласно препоръките на националния център по отравяния, ако са налични. Тъй като рилпивирин се свързва във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е диализата да доведе до значително отстраняване на активното вещество.
Фармакологични свойства - Edurant 2.5 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, ATC код: J05AG05.
Механизъм на действие
Рилпивирин е диарилпиримидинов NNRTI на HIV-1. Действието на рилпивирин е медиирано от неконкурентното инхибиране на обратната транскриптаза (RT) на HIV-1. Рилпивирин не инхибира човешките клетъчни ДНК полимерази α, β и γ.
Антивирусна активност in vitro
Рилпивирин демонстрира активност срещу лабораторни щамове на див тип HIV-1 при остро инфектирана Т-клетъчна линия със средна EC50 стойност за HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Въпреки че рилпивирин показва ограничена in vitro активност срещу HIV-2 със средни
EC50 стойности, вариращи между 2 510 и 10 830 nM (920 и 3 970 ng/ml), при липсата на клинични данни не се препоръчва лечение на HIV-2 инфекция с рилпивирин.
Рилпивирин също така демонстрира антивирусна активност срещу широк панел от HIV-1 група M (подтип A, B, C, D, F, G, H) първични изолати с EC50 стойности, вариращи от 0,07 до 1,01 nM (0,03 до 0,37 ng/ml) и група O първични изолати с EC50 стойности, вариращи от 2,88 до 8,45 nM (1,06 до 3,10 ng/ml).
Резистентност
В клетъчна култура
Селектирането на щамове, резистентни към рилпивирин, в клетъчна култура започва от див тип HIV-1 с различен произход и подтипове, както и NNRTI-резистентен HIV-1. Най-често наблюдаваните резистентносвързани мутации, които възникват, са L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.
Резистентността към рилпивирин е определена като кратна промяна на стойността на EC50 (FC) над биологичната прагова стойност (BCO) в анализа.
При нелекувани досега възрастни пациенти
При анализа на резистентността е използвана по-широка дефиниция за вирусологичен неуспех, в сравнение с първичния анализ за ефикасност. В сборния анализ на данните за резистентност на седмица 48 от фаза 3 проучванията, при 62 (от общо 72) случаи на вирусологичен неуспех в рамото на рилпивирин има данни за резистентност на изходно ниво и към момента на неуспеха. При този анализ резистентносвързаните мутации (РСМ), свързани с резистентността към NNRTI, които се развиват при поне 2 вирусологични неуспеха на рилпивирин, са: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. В проучванията наличието на мутации V90I и V189I на изходно ниво не повлиява отговора. Замяната Е138К се появява най-често по време на лечение с рилпивирин, обикновено в комбинация със замяна М184I. В анализа на седмица 48, 31 от 62 вирусологични неуспеха на рилпивирин имат едновременно NNRTI и NRTI РСМ; 17 от тези 31 имат комбинация от Е138К и М184I. Най-честите мутации са едни и същи в анализите на седмица 48 и седмица 96.
В сборен анализ на резистентността на седмица 96, през вторите 48 седмици е наблюдавана по- ниска честота на вирусологичен неуспех, в сравнение с първите 48 седмици от лечението. В анализа от седмица 48 до седмица 96, са настъпили допълнително 24 (3,5%) и 14 (2,1%) вирусологични неуспеха в рамото на рилпивирин и респективно в рамото на ефавиренц. От тези вирусологични неуспехи съответно 9 от 24 и 4 от 14 са при пациенти с изходен вирусен товар < 100 000 копия/ml.
При нелекувани досега педиатрични участници на възраст от 12 до под 18 години
При анализ на резистентността на седмица 240 в TMC278-C213 Кохорта 1 резистентносвързани мутации (РСМ) към рилпивирин са наблюдавани при 46,7% (7/15) от участниците с вирусологичен неуспех и генотипни данни след изходно ниво. Всички участници с РСМ към рилпивирин са имали също и най-малко 1 NRTI РСМ, настъпила в хода на лечението, в последната времева точка след изходното ниво с генотипни данни.
При нелекувани досега педиатрични пациенти на възраст от 6 до под 12 години
При окончателния анализ на резистентността в TMC278-C213 Кохорта 2 РМС към рилпивирин са наблюдавани при 83,3% (5/6) от участниците с генотипни данни след изходното ниво. От тях 2/6 са настъпили през първите 48 седмици, а 4 участници с РМС към рилпивирин са имали и поне 1 РМС към NRTI в последната времева точка с генотипни данни след изходното ниво.
При вирусологично потиснати педиатрични участници на възраст от 2 до под 12 години
В изпитването TMC278HTX2002 няма участници с вирусологичен неуспех и не е наблюдавана резистентност, възникнала в хода на лечението.
Предвид всички налични in vitro и in vivo данни при нелекувани досега пациенти следните резистентносвързани мутации, когато съществуват на изходно ниво, могат да повлияят действието на рилпивирин: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L,
Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L. Тези
рилпивирин-резистентносвързани мутации трябва да служат единствено като насока при употребата на EDURANT в популацията на нелекуваните досега пациенти. Тези рилпивирин-резистентносвързани мутации са извлечени от in vivo данни само за нелекувани досега пациенти и затова не може да се използват, за да се предвиди активността на рилпивирин при пациенти с вирусологичен неуспех на антиретровирусно лечение.
Както при други антиретровирусни лекарствени продукти, приложението на EDURANT трябва да се ръководи от резултатите от теста за резистентност.
Кръстосана резистентност
Вирус със специфични NNRTI мутации
В панел от 67 HIV-1 рекомбинантни лабораторни щама с една резистентносвързана мутация в обратната транскриптаза на позиции, свързани с резистенността към NNRTI, който включва най-често срещаните K103N и Y181C, рилпивирин демонстрира антивирусна активност срещу 64 (96%) от тези щамове. Единичните резистентносвързани мутации, свързани със загубата на чувствителност към рилпивирин са: K101P, Y181I и Y181V. Заместването К103N, само по себе си, не води до намалена чувствителност към рилпивирин, но комбинацията от K103N и L100I води до 7-кратно намаление на чувствителността към рилпивирин.
Рекомбинантни клинични изолати
Рилпивирин запазва чувствителността си (FC ≤ BCO) към 62% от 4 786 HIV-1 рекомбинантни клинични изолата, резистентни към ефиваренц и/или невирапин.
Нелекувани досега HIV-1 инфектирани възрастни пациенти
В сборният анализ за резистентност на данните на седмица 96 от фаза 3 проучванията (ECHO и THRIVE) 42 от 86 пациенти с вирусологичен неуспех при употребата на рилпивирин показват развита по време на лечението резистентност към рилпивирин (генотипен анализ). При тези пациенти е забелязана фенотипна кръстосана резистентност към други NNRTI, както следва: етравирин 32/42 ефавиренц 30/42 и невирапин 16/42. При пациенти с изходен вирусен товар
≤ 100 000 копия/ml, 9 от 27 пациенти с вирусологичен неуспех на рилпивирин показват развита по време на лечението резистентност към рилпивирин (генотипен анализ) със следната честота на фенотипна кръстосана резистентност: етравирин 4/9, ефавиренц 3/9 и невирапин 1/9.
Ефекти върху електрокардиограмата
Ефектът на рилпивирин в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно върху QTcF интервала е оценен в рандомизирано, плацебо- и активно- (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) контролирано, кръстосано проучване при 60 здрави възрастни, с 13 измервания в рамките на 24 часа в стационарно състояние. EDURANT в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно не се свързва с клинично значим ефект върху QTc интервала.
При проучването на дози рилпивирин, надвишаващи терапевтичната, 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно при здрави възрастни, максималните средни, съпоставени по време (горна граница на 95% доверителен интервал) разлики в QTcF интервала, в сравнение с плацебо, след корекция спрямо изходните стойности, са съответно 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) ms. Приложението на рилпивирин 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно в стационарно състояние води до средна Cmax, която съответно е 2,6 пъти и 6,7 пъти по-висока от средната Cmax в стационарно състояние, наблюдавана при препоръчителната веднъж дневно доза от 25 mg рилпивирин.
Клинична ефикасност и безопасност
Възрастна популация
Нелекувани досега възрастни участници
Доказателствата за ефикасността на рилпивирин са базирани на анализа на 96-седмични данни от 2 рандомизирани, двойнослепи, активно-контролирани, фаза 3 проучвания TMC278-C209 (ECHO) и TMC278-C215 (THRIVE). Проучванията са с идентичен дизайн, с изключение на основната схема на лечение (BR). В анализ за ефикасност на седмица 96 е оценен процентът на вирусологичен отговор [потвърден неустановим вирусен товар (< 50 HIV-1 РНК копия/ml)] при пациенти, приемащи рилпивирин 25 mg веднъж дневно в допълнение към BR, в сравнение с пациенти, приемащи ефавиренц 600 mg веднъж дневно в допълнение към основната схема. И в двете проучвания се наблюдава сходна ефикасност на рилпивирин, която е не по-малка от тази на ефавиренц.
В проучванията са включени HIV-1 инфектирани, нелекувани с антиретровирусни средства пациенти с плазмена HIV-1 РНК ≥ 5 000 копия/ml, на които е направен скрининг за чувствителност към N(t)RTI и за отсъствие на специфични NNRTI-резистентносвързани мутации. В проучването ECHO основната схема е фиксирана на N(t)RTI, тенофовир дизопроксил фумарат + емтрицитабин. В проучването THRIVE основната схема се състои от 2 N(t)RTI по избор на изследователя: тенофовир дизопроксил фумарат + емтрицитабин или зидовудин + ламивудин или абакавир + ламивудин. В проучването ECHO рандомизацията е извършена посредством скрининг на вирусния товар, а в THRIVE – посредством скрининг на вирусния товар и по основната схема, съдържаща N(t)RTI.
Този анализ включва 690 пациенти в ECHO и 678 пациенти в THRIVE, които са завършили или 96-седмичното лечение или са го прекратили преждевременно.
В сборният анализ за ECHO и THRIVE демографските и изходните характеристики са разпределени по равно между рамото на рилпивирин и това на ефавиренц. В таблица 4 са представени избрани изходни характеристики на заболяването на пациентите в рамената на рилпивирин и ефавиренц.
| Таблица 4: Изходни характеристики на заболяването на HIV-инфектирани и нелекувани с антиретровирусни средства пациенти в проучванията ECHO и THRIVE (сборен анализ) | ||
| Сборни данни от проучване ECHO и проучване THRIVE | ||
| Рилпивирин + BR N=686 | Ефавиренц + BR N=682 | |
| Изходни характеристики на заболяването | ||
| Медиана на изходна плазмена HIV-1 РНК | 5,0 | 5,0 |
| (диапазон), log10 копия/ml | (2-7) | (3-7) |
| Медиана на изходен CD4+ клетъчен брой | 249 | 260 |
| (диапазон), x 106 клетки/l | (1-888) | (1-1 137) |
| Процент на пациентите с: коинфекция с хепатит B/C вирус | 7,3% | 9,5% |
| Процент на пациентите на следните | ||
| основни схеми: | ||
| тенофовир дизопроксил фумарат + | 80,2% | 80,1% |
| емтрицитабин | ||
| зидовудин + ламивудин | 14,7% | 15,1% |
| абакавир + ламивудин | 5,1% | 4,8% |
BR=основна схема на лечение
В таблица 5 по-долу са представени резултатите за ефикасност на седмица 48 и на седмица 96 за пациенти, лекувани с рилпивирин и пациенти, лекувани с ефавиренц, от сборните данни от проучванията ECHO и THRIVE. Степента на повлияване (потвърден неоткриваем вирусен
товар < 50 HIV-1 РНК копия/ml) на 96-тата седмица е сравнима между рамото на рилпивирин и рамото на ефавиренц. Честотата на вирусологичен неуспех на 96-тата седмица в рамото на рилпивирин е по-висока, отколкото в рамото на ефавиренц, но повечето вирусологични неуспехи настъпват в рамките на първите 48 седмици от лечението. Прекратяване на лечението поради нежелани реакции на седмица 96 е по-често в рамото на ефавиренц, отколкото в рамото на рилпивирин. Повечето от тези прекратявания настъпват през първите 48 седмици от лечението.
| Таблица 5: Вирусологичен резултат при възрастни участници в проучване ECHO и проучване THRIVE(сборни данни на седмица 48 (първичен) и на седмица 96 анализ; ITT-TLOVR*) | |||||||
| Резултати от анализа на 48 седмица | Резултати от анализа на 96 седмица | ||||||
| Рилпивири н + BR N=686 | Ефавиренц+ BR N=682 | Наблюдавана разлика (95% CI)± | Рилпивири н + BR N=686 | Ефавиренц+ BR N=682 | Наблюдавана разлика (95% CI)± | ||
| Отговор (потвърден)(< 50 HIV-1 РНКкопия/ml)§# | 84,3% (578/686) | 82,3% (561/682) | 2,0(-2,0; 6,0) | 77,6% (532/686) | 77,6% (529/682) | 0(-4,4; 4,4) | |
| Без отговор | |||||||
| Вирусологичен неуспех† | |||||||
| Общо | 9,0% (62/686) | 4,8% (33/682) | ND | 11,5% (79/686) | 5,9% (40/682) | ND | |
| ≤ 100 000 | 3,8% (14/368) | 3,3% (11/330) | ND | 5,7% (21/368) | 3,6% (12/329) | ND | |
| > 100 000 | 15,1% (48/318) | 6,3% (22/352) | ND | 18,2% (58/318) | 7,9% (28/353) | ND | |
| Смърт | 0,1% (1/686) | 0,4% (3/682) | ND | 0,1% (1/686) | 0,9% (6/682) | ND | |
| Прекъснато участие поради нежеланосъбитие (НС) | 2,0% (14/686) | 6,7% (46/682) | ND | 3,8% (26/682) | 7,6% (52/682) | ND | |
| Прекъснато участие поради причина, различна отНС¶ | 4,5% (31/686) | 5,7% (39/682) | ND | 7,0% (48/682) | 8,1% (55/682) | ND | |
| Отговор по подкатегории | |||||||
| По основни NRTI | |||||||
| Тенофовир/ емтрицитабин | 83,5% (459/550) | 82,4% (450/546) | 1,0(-3,4; 5,5) | 76,9% (423/550) | 77,3% (422/546) | -0,4%(-5,4; 4,6) | |
| Зидовудин/ ламивудин | 87,1% (88/101) | 80,6% (83/103) | 6,5(-3.6; 16,7) | 81,2% (82/101) | 76,7% (79/103) | 4,5%(-6,8; 15,7) | |
| Абакавир/ ламивудин | 88,6% (31/35) | 84,8% (28/33) | 3,7(-12,7; 20,1) | 77,1% (27/35) | 84,8% (28/33) | -7,7%(-26,7; 11,3) | |
| По изходен вирусен товар (копия/ml) | |||||||
| ≤ 100 000 | 90,2% (332/368) | 83,6% (276/330) | 6,6(1,6; 11,5) | 84,0% (309/368) | 79,9% (263/329) | 4,0(-1,7; 9,7) | |
| > 100 000 | 77,4% (246/318) | 81,0% (285/352) | -3,6(-9,8; 2,5) | 70,1% (223/318) | 75,4% (266/353) | -5,2(-12,0;1,5) | |
| По изходен брой на CD4 (× 106 клетки/l) | |||||||
| < 50 | 58,8% (20/34) | 80,6% (29/36) | -21,7(-43,0; -0,5) | 55,9% (19/34) | 69,4% (25/36) | -13,6(-36,4; 9,3) | |
| ≥ 50-< 200 | 80,4% (156/194) | 81,7% (143/175) | -1,3(-9,3; 6,7) | 71,1% (138/194) | 74,9% (131/175) | -3,7(-12,8; 5,4) | |
| ≥ 200-< 350 | 86,9% (272/313) | 82,4% (253/307) | 4,5(-1,2; 10,2) | 80,5% (252/313) | 79,5% (244/307) | 1,0(-5,3; 7,3) | |
| ≥ 350 | 90,3% | 82,9% | 7,4 | 85,4% | 78,7% | 6,8 |
| (130/144) | (136/164) | (-0,3; 15,0) | (123/144) | (129/164) | (-1,9; 15,4) |
BR=основна схема на лечение; CI=доверителен интервал; N=брой участници в група на лечение; ND=не е определено
* Intent-to-treat време до загуба на вирусологичен отговор
± На базата на нормално приближение
§ Пациенти, постигнали вирусологичен отговор (два последователни вирусни товара < 50 копия/ml), който се е запазил през седмица 48/96.
# Очаквана разлика в процентите на отговор (95% доверителен интервал) при анализ на седмица 48: 1,6% (-2,2%; 5,3%) и при анализ на седмица 96: -0,4% (-4,6%; 3,8%); обща p-стойност < 0,0001 (не по-малка
ефикасност при граница 12%) от логистичния регресионен модел, включително фактори за рандомизация и проучване.
† Вирусологичен неуспех в сборен анализ за ефикасност: включва пациенти с ребаунд (потвърден вирусен товар ≥ 50 копия/ml след предшестващ отговор на лечението) или такива, които никога не са имали супресия (без потвърден вирусен товар < 50 копия/ml, продължаващи или прекратили участие поради липса или загуба на ефикасност).
¶ напр. изгубен за проследяване, неспазване на изискванията, оттегляне на съгласието.
В сборния анализ на проучванията ЕСНО и THRIVE на седмица 96, средната промяна спрямо изходното ниво на броя на CD4+ клетките е +228 × 106 клетки/l в рамото на рилпивирин и
+219 × 106 клетки/l в рамото на ефавиренц [очаквана разлика в лечението (95% доверителен интервал ): 11,3 (–6,8; 29,4)].
Резултатите за резистентност от сборен анализ за резистентност на седмица 96, при пациенти с вирусологичен неуспех, дефиниран в протокола, и сдвоени генотипове (изходно ниво и неуспех) са посочени в Таблица 6.
| Таблица 6: Резултати за резистентност по основни NRTI(сборни данни от анализа за резистентност на седмица 96 от проучванията ECHO и THRIVE) | ||||
| тенофовир/ емтрицитабин | зидовидун/ ламивудин | абакавир/ ламивудин | Всички* | |
| Лекувани с рилпивирин | ||||
| Резистентност# към емтрицитабин/ламивудин% (n/N) | 6,9 (38/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,4 (44/686) |
| Резистентност към рилпивирин% (n/N) | 6,5 (36/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,1 (42/686) |
| Лекувани с ефавиренц | ||||
| Резистентност към емтрицитабин/ламивудин% (n/N) | 1,1 (6/546) | 1,9 (2/103) | 3,0 (1/33) | 1,3 (9/682) |
| Резистентност към ефавиренц% (n/N) | 2,4 (13/546) | 2,9 (3/103) | 3,0 (1/33) | 2,5 (17/682) |
* Броят на пациентите с вирусологичен неуспех и сдвоени генотипове (изходно ниво и неуспех) са 71, 11 и 4 за рилпивирин и 30, 10 и 2 за ефавиренц съответно за режимите на лечение с тенофовир/емтрицитабин, зидовудин, ламивудин и абакавир/ламивудин.
# Резистентност се дефинира като възникване на всяка резистентносвързана мутация при неуспех.
При пациентите с неуспех на терапията с рилпивирин и такива, развили резистентност към рилпивирин, като цяло се наблюдва кръстосана резистентност към други разрешени за употреба NNRTI (етравирин, ефавиренц, невирапин).
Проучване TMC278-C204 е рандомизирано, активно-контролирано, фаза 2b проучване при HIV-1 инфектирани и нелекувани с антиретровирусни средства възрастни пациенти, което се състои от 2 части: първа частично заслепена част за определяне на дозите [заслепени дози (рилпивирин)] с продължителност до 96 седмици, последвана от дългосрочна открита част. В
откритата част на проучването всички пациенти, първоначално рандомизирани на една от трите дози рилпивирин, са лекувани с рилпивирин 25 mg веднъж дневно в допълнение към BR, след като вече е избрана дозата за фаза 3 проучванията. Пациентите в контролното рамо получават
ефавиренц 600 mg веднъж дневно в допълнение към основната схема и в двете части на проучването. Основната схема се състои от 2 N(t)RTI по избор на изследователя: зидовудин + ламивудин или тенофовир дизопроксил фумарат + емтрицитабин.
В проучване TMC278-C204 са включени 368 HIV-1 инфектирани и нелекувани досега възрастни пациенти с плазмена HIV-1 РНК ≥ 5 000 копия/ml, които вече са получили
≤ 2 седмици лечение с N(t)RTI или протеазен инхибитор, не са употребявали NNRTI преди това и им е направен скрининг за чувствителност към N(t)RTI, както и за отсъствие на специфични NNRTI- резистентносвързани мутации.
В седмица 96 съотношението на пациентите с < 50 HIV-1 РНК копия/ml, приемащи рилпивирин 25 mg (N=93), в сравнение с пациентите, приемащи ефавиренц (N=89), е съответно 76% и 71%. Средното увеличение от изходния брой на CD4+ е 146 × 106 клетки/l при пациенти, които приемат рилпивирин 25 mg и 160 × 106 клетки/l при такива, които приемат ефавиренц.
74% от пациентите, получаващи рилпивирин, респондери към седмица 96, са останали с неустановим вирусен товар (< 50 HIV-1 РНК копия/ml) в седмица 240, в сравнение с 81% от пациентите, получаващи ефавиренц. В анализите на седмица 240 не се идентифицират съображения за безопасност.
Педиатрична популация
При нелекувани досега педиатрични участници на възраст от 12 до под 18 години Фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на рилпивирин 25 mg веднъж дневно, в комбинация с избрана от изследователя BR, съдържаща два NRTI, са оценени в проучване TMC278-C213 Кохорта 1, открито проучване фаза 2, с едно рамо, при нелекувани досега с антиретровирусни средства HIV-1 инфектирани юноши, с тегло най-малко 32 kg. Този анализ включва 36 пациенти, които са завършили най-малко 48 седмици лечение или са прекъснали лечението по-рано.
Медианата на възрастта на 36-те пациенти е 14,5 години (граници: от 12 до 17 години), от тях 55,6% са девойки, 88,9% чернокожи и 11,1% азиатци. Медианата на плазмената HIV-1 РНК на изходно ниво е 4,8 log10 копия на милилитър, а медианата на CD4 + клетките на изходно ниво е 414 × 106 клетки/l (граници: от 25 до 983 × 106 клетки/l).
В таблица 7 са обобщени вирусологичните резултати в седмица 48 и седмица 240 от проучването TMC278-C213 Кохорта 1. Шест участници са преустановили лечението поради вирусологичен неуспех до седмица 48, а 3 участници са го преустановили след седмица 48. Един участник е преустановил лечението поради нежелано събитие на седмица 48, като допълнително никой не го е преустановил поради нежелано събитие при анализа на седмица 240.
| Таблица 7: Вирусологичен резултат при юноши в TMC278-C213 Кохорта 1 – анализ на седмица 48 и седмица 240; ITT-TLOVR* | ||
| Седмица 48 N=36 | Седмица 240 N=32 | |
| Отговор (потвърден< 50 HIV-1 РНК копия/ml)§ | 72,2% (26/36) | 43,8% (14/32) |
| ≤ 100 000 | 78,6% (22/28) | 48% (12/25) |
| > 100 000 | 50% (4/8) | 28,6% (2/7) |
| Без отговор | ||
| Вирусологичен неуспех ± | ||
| Общо | 22,2% (8/36) | 50% (16/32) |
| ≤ 100 000 | 17,9% (5/28) | 48% (12/25) |
| > 100 000 | 37,5% (3/8) | 57,1% (4/7) |
| Повишение на броя на CD4+ клетките (средно) | 201,2 x 106 клетки/l | 113,6 x 106 клетки/l |
N=брой пациенти в група на лечение.
* Време до загуба на вирусологичен отговор в популацията Intent-to-treat.
§ Пациенти, постигнали вирусологичен отговор (два последователни вирусни товара < 50 копия/ml), кото се поддържа до седмица 48 и седмица 240.
± Вирусологичен неуспех при анализа за ефикасност: включва пациенти с ребаунд (потвърден вирусен товар
≥ 50 копия/ml след предшестващ отговор на лечението) или такива, които никога не са имали супресия (без потвърден вирусен товар < 50 копия/ml, продължаващи или прекратили участие поради липса или загуба на ефикасност).
Нелекувани досега педиатрични пациенти на възраст от 6 до под 12 години Фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на рилпивирин в коригирани според теглото дози от 12,5, 15 и 25 mg веднъж дневно в комбинация с избрана от изследователя BR, съдържаща два NRTI, са оценени в изпитване TMC278-C213 Кохорта 2, открито изпитване фаза 2 с едно рамо с антиретровирусно лечение при педиатрични пациенти, инфектирани с HIV-1, на възраст от 6 до под 12 години и с тегло най-малко 17 kg. Анализът на седмица 48 включва 18 участника, като 17 (94,4%) участника са завършили 48-седмичния период на лечение, а 1 (5,6%) участник е преустановил участието си в проучването по-рано поради достигане на вирусологична крайна точка. Медианата на възрастта на 18-те участника е 9,0 години ( диапазон от 6 до 11 години), а медианата на теглото на изходно ниво е 25 kg (диапазон от 17 до 51 kg). 88,9% от тях са чернокожи, а 38,9% са жени. Медианата на изходния плазмен вирусен товар е 55 400 (диапазон 567-149 000) копия/ml, а медианата на абсолютния брой на изходните CD4+ клетки е 432,5 × 106 клетки/l (диапазон 12-2 068 × 106 клетки/l).
Броят на участниците с HIV 1 РНК <50 копия/ml на седмица 48 е 13/18 (72,2%), докато 3/18 (16,7%) участници имат HIV 1 РНК ≥50 копия/ml на седмица 48. При двама участника липсват данни за вирусното натоварване на седмица 48, но те остават в проучването. Вирусният товар при тези двама участника е <50 копия/ml след седмица 48. Медианата на увеличението на CD4+ спрямо изходното ниво е 220 × 106 клетки/l (диапазон -520 до 635 × 106 клетки/l) на седмица 48.
Вирусологично потиснати педиатрични участници (на възраст от 2 до под 12 години) Фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на рилпивирин в коригирани според теглото дози от 12,5, 15 и 25 mg в комбинация с избрана от изследователя BR са оценени в TMC278HTX2002, открито изпитване фаза 2 с едно рамо при вирусологично потиснати инфектирани с HIV-1 педиатрични участници на възраст от 2 до под 12 години и с тегло най-малко 10 kg. Всички участници са завършили 48-седмичното лечение.
Медианата на възрастта на 26-те участници е 9,9 години. 61,5% от тях са мъже, 50% са чернокожи, 26,9% са от азиатски произход и 23,1% са бели. Медианата на теглото на изходно ниво е 28,1 kg (диапазон от 16 до 60 kg). Изходният плазмен вирусен товар с HIV-1 е неоткриваем (<50 копия/ml) при 25 (96,2%) участници, а при 1 (3,8%) участник изходният плазмен вирусен товар е ≥50 копия/ml (125 копия/ml). Медианата на абсолютния брой на изходните CD4+ клетки е 881,5 × 106 клетки/l (диапазон 458 до 1327 × 106 клетки/l).
Всички 26 участника, лекувани с рилпивирин (в комбинация с BR), са вирусологично потиснати (плазмен вирусен товар <50 копия/ml) на седмица 48. Медианата на промяната на броя на CD4+ клетките спрямо изходното ниво е 27,5 × 106 клетки/l (диапазон -275 до 279 × 106 клетки/l) на седмица 48.
Бременност
Рилпивирин в комбинация с основна схема на лечение е оценяван в едно клинично изпитване при 19 бременни жени по време на второто и третото тримесечие и в периода след раждането. Фармакокинетичните данни показват, че общата експозиция (AUC) на рилпивирин като част от антиретровирусната схема на лечение е с приблизително 30% по-ниска по време на бременност в сравнение с периода след раждане (6-12 седмици). Вирусологичният отговор обикновено се
запазва по време на проучването: от 12-те участнички, завършили проучването, 10 са били със супресия в края му. При другите 2 участнички е наблюдавано повишение на вирусния товар само след раждането, като поне при 1 участничка това се дължи на подозрение за субоптимално придържане към лечението. При всичките 10 бебета, родени от майките, завършили изпитването и за които има данни за HIV статус, не е установено предаване на вируса от майка на дете. Рилпивирин се понася добре по време на бременността и след раждането. Не се установяват нови находки по отношение на безопасността в сравнение с известния профил на безопасност на рилпивирин при HIV-1 инфектирани възрастни (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).
Фармакокинетичните свойства на рилпивирин са оценени при здрави възрастни индивиди и при HIV-1 инфектирани и нелекувани досега с антиретровирусни средства и вирусологично потиснати пациенти на възраст ≥6 години и с тегло ≥ 16 kg. Експозицията на рилпивирин обикновено е по-ниска при HIV-1 инфектираните пациенти, отколкото при здравите доброволци.
Абсорбция
След перорално приложение максималната плазмена концентрация на рилпивирин принципно се постига за 4-5 часа. Абсолютната бионаличност на EDURANT не е известна.
Ефект на храната върху абсорбцията
Експозицията на рилпивирин е с около 40% по-ниска, когато EDURANT се приема на гладно в сравнение с прием с нормална по калоричност храна (533 kcal) или висококалорична храна, богата на мазнини (928 kcal). Когато EDURANT се приема само с богата на протеини хранителна напитка, експозициите са с 50% по-ниски, отколкото когато е приет с храна.
Приложението на таблетките от 2,5 mg, диспергирани във вода, на гладно или след консумация на кисело мляко води до съответно 31% и 28% по-ниска експозиция в сравнение с прилагането им след нормално калорично хранене (533 kcal). Приемът на EDURANT на гладно или само с хранителна напитка или кисело мляко може да доведе до намалени плазмени концентрации на рилпивирин, което може потенциално да намали терапевтичния ефект на EDURANT (вж. точка 4.2).
Разпределение
Рилпивирин се свързва с плазмените протеини in vitro приблизително в 99,7%, предимно с албумин. Разпределението на рилпивирин в различин от плазмата компартименти (напр. цереброспинална течност, секрети от гениталните пътища) не е изследвано при човека.
Биотрансформация
In vitro опитите сочат, че рилпивирин основно претърпява оксидативен метаболизъм, медииран от системата на цитохром P450 (CYP) 3A.
Елиминиране
Терминалният елиминационен полуживот на рилпивирин е приблизително 45 часа. След единична доза 14C-рилпивирин, приложен перорално, средно 85% и 6,1% от радиоактивността може да се отдели съответно в изпражненията и урината. В изпражненията непромененият рилпивирин съставлява средно 25% от приложената доза. В урината са установени само незначителни следи непроменен рилпивирин (< 1% от дозата).
Допълнителна информация за специалните популации
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на рилпивирин при нелекувани с антиретровирусно лечение или вирусологично потиснати педиатрични пациенти, инфектирани с HIV-1, на възраст от 6 до под 18 години с тегло най-малко 16 kg, получаващи препоръчителната схема на прилагане на рилпивирин въз основа на теглото, е сравнима или по-висока (т.е. AUC е с 39% по-висока въз основа на фармакокинетично моделиране) от тази, получена при нелекувани досега възрастни пациенти, инфектирани с HIV-1.
Фармакокинетиката на рилпивирин при педиатрични пациенти под 6 години или с тегло под 16 kg не е формално оценена при пациенти.
Пол
Не се наблюдават клинично значими разлики във фармакокинетиката на рилпивирин между мъже и жени.
Раса
Популационният фармакокинетичен анализ на рилпивирин при HIV-инфектирани пациенти показва, че расата няма клинично значим ефект върху експозицията на рилпивирин.
Чернодробно увреждане
Рилпивирин основно се метаболизира и елиминира чрез черния дроб. В проучване, сравняващо 8 пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh скор A) спрямо 8 съответни контроли и 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh скор B) спрямо 8 съответни контроли, експозицията при многократно прилагане на рилпивирин е с 47% по-висока при пациенти с леко чернодробно увреждане и с 5% по-висока при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Не може да се изключи обаче значително повишаване на експозицията на фармакологично активния, несвързан рилпивирин при умерено чернодробно увреждане.
Не се предлага коригиране на дозата, но се препоръчва повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане. EDURANT не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh скор C). Затова не се препоръчва приложение на EDURANT при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Коинфекция с вируса на хепатит B и/или хепатит C
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че коинфекцията с вируса на хепатит B и/или C няма клинично значим ефект върху експозицията на рилпивирин.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на рилпивирин не е изследвана при пациенти с бъбречна недостатъчност. Бъбречното елиминиране на рилпивирин е незначително. Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност EDURANT трябва да се прилага внимателно, тъй като плазмените концентрации може да се повишат поради промяна в абсорбцията, разпределението и/или метаболизма на лекарството, в резултат на бъбречната дисфункция. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност комбинацията от EDURANT и мощен инхибитор на CYP3A трябва да се прилага, само ако ползата надвишава риска. Тъй като рилпивирин се свързва във висока степен с плазмените протеини, няма вероятност той да бъде значително отстранен с хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.2).
Бременност и следродилен период
Експозицията на общия рилпивирин след прием на 25 mg рилпивирин веднъж дневно като част от антиретровирусната схема на лечение е по-ниска по време на бременността (в подобна степен през 2-рото и 3-то тримесечие) в сравнение с периода след раждане (вж. Таблица 8).
Понижението на фармакокинетичните показатели на свободния (т.e. активния) рилпивирин по
време на бременността в сравнение с периода след раждането е по-слабо изразено отколкото при общия рилпивирин.
При жени, получаващи рилпивирин 25 mg веднъж дневно по време на 2-рото тримесечие на бременността, средните интраиндивидуални стойности на общия рилпивирин Cmax, AUC24h и стойностите на Cmin са съответно с 21%, 29% и 35% по-ниски в сравнение със следродилния период; през 3-то тримесечие на бременността стойностите на Cmax, AUC24h и Cmin са съответно с 20%, 31% и 42% по-ниски в сравнение с периода след раждането.
| Таблица 8: Фармакокинетични резултати от общия рилпивирин след приложение на рилпивирин 25 mg веднъж дневно като част от антиретровирусна схема на лечение по време на 2-рото тримесечие на бременността, 3-то тримесечие на бременността и следродилния период | |||
| Фармакокинетика на общия рилпивирин(средно ± SD, tmax: медиана [граници]) | След раждане (6-12 седмици) (n=11) | 2-ро тримесечие на бременността (n=15) | 3-то тримесечие на бременността (n=13) |
| Cmin, ng/ml | 84,0 ± 58,8 | 54,3 ± 25,8 | 52,9 ± 24,4 |
| Cmax, ng/ml | 167 ± 101 | 121 ± 45,9 | 123 ± 47,5 |
| tmax, h | 4,00 (2,03-25,08) | 4,00 (1,00-9,00) | 4,00 (2,00-24,93) |
| AUC24h, ng.h/ml | 2714 ± 1535 | 1792 ± 711 | 1762 ± 662 |
Фармацевтични данни - Edurant 2.5 mg
Кроскармелоза натрий (E 468) Лактоза монохидрат
Манитол (E 421) Микрокристална целулоза (E 460) Полисорбат 20
Повидон K30 (E 1201) Натриев лаурилсулфат (E 487) Натриев стеарилфумарат
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия за съхранение.
Перфориран блистер от алуминия/алуминий с единични дози, защитен от деца, със сушител, вграден във вътрешния слой и отлепящо се алуминиево/хартиено покривно фолио. Всеки блистер съдържа 10 х 1 диспергиращи се таблетки. Всяка картонена опаковка съдържа 90 х 1 диспергиращи се таблетки.