Zilbrysq 32.4 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zilbrysq 32.4 mg
Zilbrysq е показан като допълнение към стандартната терапия за лечение на генерализирана миастения гравис (gMG, generalised myasthenia gravis) при възрастни пациенти, които са положителни за антитела срещу ацетилхолиновия рецептор (AChR).
Zilbrysq е предназначен за употреба под ръководството и надзора на медицински специалисти с опит в лечението на пациенти с невромускулни нарушения.
Преди започване на терапията пациентите трябва да бъдат ваксинирани срещу Neisseria meningitidis. Ако е необходимо лечението да започне по-малко от 2 седмици след ваксинацията,
пациентът трябва да получи подходящо профилактично антибиотично лечение до 2 седмици след първата доза за ваксинация (вж. точки 4.3 и 4.4).
Дозировка
Препоръчителната доза трябва да се прилага като подкожна инжекция веднъж дневно приблизително по едно и също време всеки ден.
Таблица 1: Обща дневна доза по диапазон на телесно тегло
| Телесно тегло | Доза* | Брой предварително напълнени спринцовки по цвят на стъблото набуталото |
| < 56 kg | 16,6 mg | 1 (рубиненочервена) |
| ≥ 56 до < 77 kg | 23 mg | 1 (оранжева) |
| ≥ 77 kg | 32,4 mg | 1 (тъмносиня) |
*Препоръчителната доза съответства на приблизително 0,3 mg/kg.
Зилукоплан не е проучван при пациенти с gMG клас V съгласно класификацията на Американската фондация за миастения гравис (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA).
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да се приложи в същия ден; след това нормалното прилагане следва да продължи на следващия ден. Не трябва да се прилага повече от една доза на ден.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). Опитът със зилукоплан при пациенти в старческа възраст в клинични проучвания е ограничен.
Бъбречно увреждане
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (креатининов клирънс
≥ 15 ml/min). Няма данни за пациенти, които се нуждаят от диализа.
Чернодробно увреждане
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека и умерена степен на чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh 9 или по-нисък).
Безопасността и ефикасността на Zilbrysq при пациенти с тежко чернодробно увреждане не са установени. Не може да се направи препоръка за дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Zilbrysq при деца на възраст до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт се прилага чрез подкожна инжекция.
Подходящите места за инжектиране включват предната част на бедрата, корема и задната страна в горната част на ръцете.
Местата на инжектиране трябва да се редуват и инжекциите не следва да се поставят в зони, където кожата е чувствителна, еритематозна, със синини, втвърдена, или където кожата е с белези или със стрии.
Zilbrysq е предназначен да се прилага самостоятелно от пациента и/или друго лице, обучено правилно да прилага подкожни инжекции, съгласно подробните инструкции, дадени в указанията за употреба в края на листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти, които в момента не са ваксинирани срещу Neisseria meningitidis (вижте точка 4.4). Пациенти с неотшумяла инфекция с Neisseria meningitidis.
Инфекции с Neisseria
Менингококова инфекция
Поради своя механизъм на действие, употребата на зилукоплан може да увеличи възприемчивостта на пациента към инфекции с Neisseria meningitidis. Като предпазна мярка всички пациенти трябва да бъдат ваксинирани срещу менингококови инфекции най-малко 2 седмици преди началото на лечението.
Ако е необходимо лечението да започне по-малко от 2 седмици след ваксинацията срещу менингококови инфекции, пациентът трябва да получи подходящо профилактично антибиотично лечение до 2 седмици след първата ваксинационна доза. Менингококовите ваксини намаляват, но не елиминират напълно риска от менингококови инфекции.
Ваксини срещу серологични групи A, C, Y, W и, където е възможно, серогрупа B се препоръчват за предотвратяване на инфекции с обичайните патогенни серологични групи менингококи. Ваксинацията и профилактичното антибиотично лечение трябва да се извършват в съответствие с най-актуалните приложими ръководства.
По време на лечението пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на менингококова инфекция и да бъдат оценени незабавно, ако се подозира инфекция. В случай на подозирана менингококова инфекция трябва да се вземат подходящи мерки, като лечение с антибиотици и прекратяване на лечението, докато не се изключи менингококова инфекция.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят признаци или симптоми на менингококови инфекции.
Предписващите лекари трябва да са запознати с обучителните материали за лечение на менингококови инфекции и да предоставят на пациентите, лекувани със зилукоплан, карта на пациента и ръководство за пациента/болногледача.
Други инфекции с Neisseria
В допълнение към Neisseria meningitidis, пациентите, лекувани със зилукоплан, могат също да бъдат податливи на инфекции с други видове Neisseria, като гонококови инфекции. Пациентите трябва да бъдат информирани за значението на превенцията и лечението на гонорея.
Имунизация
Преди започването на терапия със зилукоплан се препоръчва пациентите да започнат имунизациите съгласно актуалните препоръки за имунизация.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на предварително напълнена спринцовка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Въз основа на резултатите от in vitro тестването, зилукоплан няма да инхибира, нито да индуцира метаболизиращи лекарства ензими (CYP и UGT) и често срещани транспортери по клинично значим начин.
Въз основа на потенциалния инхибиторен ефект на зилукоплан върху зависимата от комплемента цитотоксичност на ритуксимаб, зилукоплан може да намали очакваните фармакодинамични ефекти на ритуксимаб.
Бременност
Липсват данни относно употребата на зилукоплан при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Лечение на бременни жени със Zilbrysq трябва да се обмисли само ако клиничната полза надвишава рисковете.
Кърмене
Не е известно дали зилукоплан се екскретира в кърмата или се абсорбира системно след поглъщане през устата от новородените/кърмачетата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с зилукоплан.
Фертилитет
Ефектът на зилукоплан върху фертилитета при хора не е оценяван. В някои проучвания за фертилитет и токсичност при многократно прилагане при нечовекоподобни примати, в мъжките и женски репродуктивни органи са наблюдавани находки с неясна клинична значимост (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са реакции на мястото на инжектиране (синини на мястото на инжектиране (13,9%) и болка на мястото на инжектиране (7,0%)) и инфекции на горните дихателни пътища (назофарингит (5,2%), инфекция на горните дихателни пътища (3,5%) и синузит (3,5%)).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 2 представя нежеланите реакции от сборните плацебо-контролирано проучване (n=115) и отворено продължение (n=213) на проучването при gMG, заедно с класификация на честотата при пациентите, лекувани със зилукоплан, като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Инфекции на горните дихателни пътища* |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Диария |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Морфея*а |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Реакции на мястото на инжектиране* |
| Изследвания | Чести | Повишена липаза* |
| Чести | Повишена амилаза* | |
| Нечести | Повишени еозинофили в кръвта* |
*Вижте раздел „Описание на избрани нежелани реакции“.
aЗа морфея е съобщавано само в дългосрочни открити клинични проучвания. Максималната продължителност на експозицията на зилукоплан по време на дългосрочните клинични проучвания надвишава 4 години.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране
Най-честите реакции са синини, болка, уплътняване, сърбеж и хематом на мястото на инжектиране. Всички случаи са леки или умерени по тежест, и по-малко от 3% от реакциите водят до прекратяване на лечението.
Инфекции на горните дихателни пътища
Най-чести инфекции са назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища и синузит. Повече от 95% от случаите са леки или умерени по тежест и не водят до преустановяване на лечението. В сборни плацебо-контролирани проучвания, инфекции на горните дихателни пътища са докладвани при 13,0% от пациентите, лекувани със зилукоплан, и при 7,8% от пациентите, лекувани с плацебо.
Повишени панкреатични ензими
Наблюдавани са случаи на повишение на липазата (5,2%) и/или амилазата (6,1%). Тези повишения са преходни и рядко водят до прекратяване на лечението. Повечето случаи възникват в рамките на 2 месеца след началото на приложението на зилукоплан и се нормализират в рамките на 2 месеца.
Повишени еозинофили в кръвта
Наблюдавани са повишения на еозинофилите в кръвта. Те са преходни и не водят до прекратяване на лечението. Повечето случаи възникват в рамките на 2 месеца след началото на приложението на зилукоплан и се нормализират в рамките на 1 месец.
Морфея
Наблюдавани са случаи на морфея след дългосрочно лечение по време на откритото продължение на проучването. Повечето случаи са с време до появата над една година след началото на лечението, леки или умерени по тежест, и не водят до преустановяване на лечението.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В проучване със здрави доброволци, в което 32 участници са били изложени на дози, двойно по-високи от препоръчителната (съответстващи на приблизително 0,6 mg/kg; Таблица 1), прилагани подкожно до 7 дни, данните за безопасност са в съответствие с профила на безопасност на препоръчителната доза.
В случаи на предозиране се препоръчва пациентите да бъдат наблюдавани внимателно за всякакви нежелани реакции и незабавно да бъдат предприети подходящи поддържащи мерки.
Фармакологични свойства - Zilbrysq 32.4 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на комплемента, ATC код: L04AJ06 Механизъм на действие
Зилукоплан е синтетичен макроцикличен пептид с 15 аминокиселини, който инхибира ефектите на комплементния протеин C5 чрез двоен механизъм на действие. Той се свързва специфично с C5, като по този начин инхибира разцепването му от C5 конвертазата до C5a и C5b, което води до намаляване на образуването и цитолитичната активност на атакуващия мембраните комплекс (membrane attack complex, MAC). Освен това, чрез свързване с C5b частта от C5, зилукоплан възпрепятства пространствено свързването на C5b с C6, което предотвратява последващото образуване и активност на MAC, ако се образува C5b.
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамичният ефект на зилукоплан е анализиран чрез способността за инхибиране на ex vivo индуциран от комплемента лизис на овчи червени кръвни клетки (sheep red blood cell, sRBC).
Данните от проучванията фаза 2 и фаза 3 показват бързо, пълно (> 95%) и продължително инхибиране на комплемента със зилукоплан при дозиране съгласно Таблица 1.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на зилукоплан са оценени в 12-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване MG0010 (RAISE) и в откритото продължение на проучване MG0011 (RAISE-XT).
Проучване MG0010 (RAISE)
Включени са общо 174 пациенти, които са на възраст най-малко 18 години и са имали положителен резултат за антитела срещу ацетилхолиновия рецептор, генерализирана миастения гравис, резултат по скалата Миастения гравис-- ежедневни дейности (MG-ADL) ≥ 6 и скалата за Количествена оценка на миастения гравис (QMG) ≥ 12 (вж. Таблица 3).
Пациентите са лекувани веднъж дневно със зилукоплан (при дозиране съгласно Таблица 1) или плацебо, като във всяка терапевтична група са рандомизирани съответно 86 и 88 пациенти.
Разрешена е стабилна стандартна терапия (stable standard of care, SOC). По-голямата част от пациентите са получавали лечение за gMG на изходно ниво, което включва парасимпатикомиметици (84,5%), системни кортикостероиди (63,2%) и нестероидни имуносупресори (51,1%).
Първичната крайна точка е промяната от изходното ниво до седмица 12 в общия резултат по MG-ADL.
Ключовите вторични крайни точки са промяната от изходното ниво до седмица 12 в общия резултат от QMG, в общия резултат от Миастения гравис-комбинирана скала (MGC) и в общия резултат от Качество на живот при MG скала (MG-QoL15r) (Таблица 4).
Като клинично повлияни респондери по MG-ADL се определят пациентите с намаление от поне 3 точки, а като клинично повлияни респондери по QMG – пациентите с намаление от поне 5 точки, без да е прилагана спасителна терапия.
Таблица 3: Демографски характеристики и характеристики на заболяването на пациентите, включени в проучване MG0010 на изходно ниво
| Зилукоплан (n=86) | Плацебо (n= 88) | |
| Възраст, години, средна стойност (SD) | 52,6 (14,6) | 53,3 (15,7) |
| Възраст при появата, години, средна стойност (SD) | 43,5 (17,4) | 44,0 (18,7) |
| Възраст ≥ 65 | 22 (25,6) | 26 (29,5) |
| Пол, мъжки, n (%) | 34 (39,5) | 41 (46,6) |
| Среден скор от MG-ADL на изходно ниво (SD) | 10,3 (2,5) | 10,9 (3,4) |
| Средна стойност на резултат от QMG на базово ниво (SD) | 18,7 (3,6) | 19,4 (4,5) |
| Базов резултат от MGC, средна стойност (SD) | 20,1 (6,0) | 21,6 (7,2) |
| Базов резултат от MG-QoL 15r, средна стойност (SD) | 18,6 (6,6) | 18,9 (6,8) |
| Продължителност на заболяването, години, средна стойност (SD) | 9,3 (9,5) | 9,0 (10,4) |
| Клас MGFA при скрининга, n (%) Клас II | 22 (25,6) | 27 (30,7) |
| Клас MGFA при скрининга, n (%) Клас III | 60 (69,8) | 57 (64,8) |
| Клас MGFA при скрининга, n (%) Клас IV | 4 (4,7) | 4 (4,5) |
В Таблица 4 е представено промяната от изходното ниво в седмица 12 на общите резултати от MG-ADL, QMG, MGC и MG-QoL15r. Основните резултати на изходно ниво са 10,9 и 10,3 от MG-ADL, 19,4 и 18,7 от QMG, 21,6 и 20,1 от MGC и 18,9 и 18,6 от MG-QoL15r, съответно при групите на плацебо и зилукоплан.
Таблица 4: Промяната от изходното ниво до седмица 12 в общите резултати от MG-ADL, QMG, MGC и MG-QoL15r.
| Крайни точки: промяна от изходното ниво в общия скор на седмица 12: средна стойност по метода нанай-малките квадрати (95%ДИ) | Зилукоплан (n=86) | Плацебо (n= 88) | Средна промяна по метода на най-малките квадрати на зилукоплан спрямо плацебо (95% ДИ) | р-стойност* |
| MG-ADL | -4,39 (-5,28, -3,50) | -2,30 (-3,17, -1,43) | -2,09 (-3,24, -0,95) | < 0,001 |
| QMG | -6,19 (-7,29, -5,08) | -3,25 (-4,32, -2,17) | -2,94 (-4,39, -1,49) | < 0,001 |
| MGC | -8,62 (-10,22, -7,01) | -5,42 (-6,98, -3,86) | -3,20 (-5,24, -1,16) | 0,0023 |
| MG-QoL15r | -5,65 (-7,17, -4,12) | -3,16 (-4,65, -1,67) | -2,49 (-4,45, -0,54) | 0,0128 |
*Анализ въз основа на модел MMRM ANCOVA
Ефектът от лечението в групата на зилукоплан за всичките 4 крайни точки започва бързо на седмица 1, продължава да се увеличава до седмица 4 и се запазва до седмица 12.
На седмица 12 е наблюдано клинично и голямо статистически значимо подобрение в общия резултат от MG-ADL (Фигура 1) и в общия резултат от QMG при зилукоплан спрямо плацебо.
Плацебо (N = 88) Зилукоплан (N=86)
Седмица 12
p-стойност <0,001
Изходно ниво Седмица 1 Седмица 2
Седмица 8
Седмица 4
LSM (95%ДИ) Промяна от изходното ниво в резултата от MG-ADL
Фигура 1: Промяната от изходното ниво в общия резултат от MG-ADL
Анализ въз основа на модел MMRM ANCOVA
Клинично значима промяна = 2-точки промяна в резултата от MG-ADL
В седмица 12, 73,1% от пациентите в групата на зилукоплан са клинично повлияни респондери по MG-ADL без спасителна терапия, спрямо 46,1% в групата на плацебо (p<0,001). Петдесет и
осем процента (58,0%) от пациентите в групата на зилукоплан са с клиничен отговор по QMG без спасителна терапия, спрямо 33,0% в групата на плацебо (p=0,0012).
В седмица 12 кумулативната част от пациентите, които се нуждаят от спасителна терапия, е 5% в групата на зилукоплан и 11% в групата на плацебо. Определена е спасителна терапия под формата на интравенозен имуноглобулин G (intravenous immunoglobulin G, IVIG) или плазмафереза (plasma exchange, PLEX).
Проучване MG0011 (RAISE-XT)
Двеста пациенти, които са завършили плацебо-контролираното проучване фаза 2 (MG0009) или проучването фаза 3 (MG0010), са преминали в откритото продължение на проучването MG0011, в което всички пациенти са получавали зилукоплан (при дозиране съгласно
Таблица 1). Основната цел е дългосрочната безопасност. Вторични крайни точки за ефикасност са промяната от изходното ниво при двойносляпото проучване в резултата от MG-ADL, QMG, MGC и MG-QoL15r на седмица 24. Резултатите на участниците в завършилото проучване MG0010 са представени по-долу (Таблица 5).
Таблица 5: Средна промяна от изходното ниво при двойно-сляпото проучване (MG0010) до седмица 24 (седмица 12 от MG0011) и седмица 60 (седмица 48 от MG0011) в общите резултати от MG-ADL, QMG, MGC и MG-QoL15r.
| Крайни точки: Промяната от изходното ниво в общия резултат в седмица 24 и седмица 60: Средна стойност по метода на най-малките квадрати (LS) (SE) | Зилукоплан (n=82) | Плацебо/зилукоплан (n=84) |
| MG-ADL | ||
| седмица 24 | -5,46 (0,59) | -5,20 (0,52) |
| седмица 60 | -5,16 (0,61) | -4,37 (0,54) |
| QMG | ||
| седмица 24 | -7,10 (0,80) | -7,19 (0,69) |
| седмица 60 | -6,44 (0,83) | -6,15 (0,71) |
| MGC | ||
| седмица 24 | -10,37 (1,15) | -11,12 (1,00) |
| седмица 60 | -8,89 (1,20) | -9,01 (1,04) |
| MG-QoL15r | ||
| седмица 24 | -8,09 (0,96) | -7,96 (0,89) |
| седмица 60 | -7,22 (0,99) | -6,09 (0,91) |
Анализ въз основа на модел MMRM ANCOVA, при който спасителната терапия и преустановяването на лечението са приписани като неуспешно лечение; настъпването на смърт се приписва като възможно най-лошия резултат (напр. резултат 24 от MG-ADL). SE = стандартна грешка
Плацебо/ зилукоплан (N = 84)
Зилукоплан/ зилукоплан (N = 82)
Седмици
Зилукоплан/зилукоплан
Брой участници (n) :
Плацебо/зилукоплан
Средна Промяна от изходното ниво (+/- SE)
в резултата от MG-ADL
Фигура 2: Средна промяна от изходното ниво при двойно-сляпото проучване до седмица 60 в общия резултат от MG-ADL
Имуногенност
В MG0010 и MG0011 (RAISE-XT) пациентите са тествани за наличие на антилекарствени антитела (anti-drug antibody, ADA) и антиполиетилен гликол (polyethylene glycol, PEG) антитела.
И в двете проучвания титрите на антителата са ниски и няма данни за въздействие върху фармакокинетиката или фармакодинамиката и няма клинично значимо въздействие върху ефикасността или безопасността.
В MG0010 и MG0011 по 2-ма пациенти (2,4%) в групата на зилукоплан/зилукоплан и групата на плацебо/зилукоплан са положителни за ADA, появяващи се в хода на лечението и анти-PEG антитела. По тринадесет участници (16%) във всяка от терапевтичните групи са положителни за анти-PEG антитела, появяващи се в хода на лечението и отрицателни за ADA. По двама пациенти (2,4%) във всяка от терапевтичните групи са отрицателни за анти-PEG и положителни за ADA, появяващи се в хода на лечението.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със зилукоплан в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на миастения гравис. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Абсорбция
След еднократно и многократно дневно подкожно приложение на препоръчителната доза зилукоплан (Таблица 1) при здрави доброволци, зилукоплан достига пикова плазмена концентрация обикновено между 3 до 6 часа след дозата.
В проучването MG0010 при пациенти с gMG, след ежедневно многократно подкожно приложение на препоръчителната доза зилукоплан (Таблица 1), плазмените концентрации на
зилукоплан са постоянни, като най-ниските концентрации в стационарно състояние се достигат до седмица 4 и се поддържат до седмица 12.
Експозициите след подкожно приложение на единични дози зилукоплан в корема, бедрото или горната част на ръката са сравними.
Разпределение
Зилукоплан и активният (RA103488) и основният неактивен (RA102758) метаболит в циркулацията са свързани във висока степен с плазмените протеини (>99%). Средният обем на разпределение за зилукоплан (Vc/F) при използване на популационен фармакокинетичен анализ е 3,51 l. Зилукоплан не е субстрат за често срещани лекарствени транспортери.
Метаболизъм
Зилукоплан не е субстрат на основните CYP ензими. В плазмата са открити 2 метаболита, активният (RA103488) и основният неактивен метаболит (RA102758). Образуването на RA103488 се дължи главно на цитохром CYP450 4F2. RA103488 има фармакологична активност, подобна на зилукоплан, но присъства в много по-ниска концентрация в сравнение със зилукоплан. Приносът на RA103488 към фармакологичната активност е нисък. Освен това се очаква, зилукоплан, като пептид, да се разгради до по-малки пептиди и аминокиселини чрез катаболни пътища.
Зилукоплан инхибира MRP3 in vitro при терапевтични концентрации, като клиничната значимост на инхибирането е неизвестна.
Елиминиране
Очаква се, зилукоплан в качеството си на пептид да се разгради до по-малки пептиди и аминокиселини чрез катаболни пътища. Средният плазмен терминален полуживот на елиминиране е приблизително 172 часа (7-8 дни). Полуживотът е 220 часа и 96 часа съответно за активния (RA103488) и основния неактивен метаболит (RA102758). Екскрецията на зилукоплан и неговите метаболити (RA103488 и RA102758), измерени както в урината, така и във фецеса, е пренебрежима. Очаква се пегилираната част на зилукоплан да се екскретира главно чрез бъбреците, а основното разграждане на частта на мастната киселина е чрез β-оксидация до ацетил-CoA.
Линейност/нелинейност
При популационния фармакокинетичен анализ (при дози, съответстващи на 0,05 до 0,6 mg/kg) фармакокинетиката на зилукоплан се характеризира с таргет-зависима лекарствена диспозиция, с повишение на експозицията, което е по-малко от пропорционално на увеличението на дозата, при увеличаващи се дози, и след многократни дози в сравнение с единична доза.
Антитела
Честотата на ADA и анти-PEG антителата в проучването от фаза 3 при пациенти с gMG е сравнима между групата на лечение със зилукоплан и групата на лечение с плацебо (вж. точка 5.1).
Състоянието на ADA и анти-PEG антителата при пациенти, лекувани със зилукоплан, не повлиява на концентрациите на зилукоплан.
Специални популации
Тегло
Популационният фармакокинетичен анализ на данните, събрани в проучвания на gMG, показва, че телесното тегло значително влияе върху фармакокинетиката на зилукоплан. Дозирането на зилукоплан се основава на категориите телесно тегло (вижте точка 4.2), не е необходимо по-нататъшно коригиране на дозата.
Старческа възраст
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, възрастта не повлиява на фармакокинетиката на зилукоплан. Не се налага коригиране на дозата.
Бъбречно увреждане
Ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на зилукоплан и неговите метаболити е изследван в открито проучване фаза 1, където единична препоръчителна доза зилукоплан (Таблица 1) е приложена на здрави доброволци и доброволци с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс между 15 и < 30 ml/min).
Системната експозиция на зилукоплан и основния неактивен метаболит RA102758 не се различава при доброволците с тежко бъбречно увреждане в сравнение с доброволците с нормална бъбречна функция. Експозицията на активния метаболит RA103488 е приблизително 1,5 пъти по-висока при доброволците с тежко бъбречно увреждане в сравнение с доброволците с нормална бъбречна функция.
Въз основа на фармакокинетичните резултати не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Ефектите на умерена степен на чернодробно увреждане (определено със скор по Child-Pugh между 7 и 9) върху фармакокинетиката на зилукоплан и неговите метаболити са изследвани в открито проучване от фаза 1, където единична препоръчителна доза зилукоплан (Таблица 1) е приложена на здрави доброволци и доброволци с умерено чернодробно увреждане.
Системната експозиция на зилукоплан е с 24% по-ниска при доброволците с умерено нарушена чернодробна функция в сравнение със здрави доброволци, което е в съответствие с по-висока системна и пикова експозиция на двата метаболита при доброволци с чернодробно увреждане в сравнение със здрави доброволци. Пиковата експозиция на зилукоплан, както и терминалният полуживот, са сравними между двете групи. По-нататъшният фармакодинамичен анализ не идентифицира значими разлики между двете групи по отношение на нивата на комплемента или инхибиране на активността на комплемента. Въз основа на тези резултати не се изисква корекция на дозата при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане.
Расови и етнически групи
В клинично проучване фаза 1 при здрави доброволци от бялата раса и японци, фармакокинетичният профил на зилукоплан и неговите два метаболита (RA102758 и RA103488) е сравнен след единична доза (Таблица 1) и след многократно прилагане за 14 дни. Резултатите като цяло са сходни в двете групи. Популационният фармакокинетичен анализ за зилукоплан показва, че няма разлики между различните расови категории (чернокожи/афроамериканци, азиатци/японци и бели). Не се налага коригиране на дозата.
Пол
При популационния фармакокинетичен анализ не е наблюдавана разлика между половете по отношение на фармакокинетиката. Не се налага коригиране на дозата.
Фармацевтични данни - Zilbrysq 32.4 mg
Натриев дихидрогенфосфат, монохидрат Динатриев фосфат (безводен)
Натриев хлорид Вода за инжекции
Да се съхранява в хладилник (2 °С - 8 °С). Да не се замразява.
Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Пациентите могат да съхраняват предварително напълнената спринцовка на стайна температура в оригиналната картонена опаковка до 30 °C за период от максимум 3 месеца. След като Zilbrysq е съхраняван на стайна температура, той не трябва да се поставя обратно в хладилника и трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на 3-месечния период или до датата на изтичане на срока на годност, което настъпи първо.
Предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с 29G ½” тънкостенна игла, затворена със сива бромобутилова гумена глава на буталото, ламинирана с флуорополимер. Иглата е защитена с твърд предпазител за игла, състоящ се от термопластичен еластомер и твърд полипропилен.
Всяка предварително напълнена спринцовка е предварително сглобена с устройство за обезопасяване на иглата, място за захващане с пръстите и оцветено бутало:
Zilbrysq 16,6 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
0,416 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка с рубиненочервено стъбло на буталото
Zilbrysq 23 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
0,574 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка с оранжево стъбло на буталото
Zilbrysq 32,4 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
0,810 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка с тъмносиньо стъбло на буталото
Опаковка от 7 предварително напълнени спринцовки за 16,6 mg, 23 mg и 32,4 mg инжекционен разтвор.
Групова опаковка, съдържаща 28 (4 опаковки по 7) предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.