Recarbrio 500 mg + 500 mg + 250 mg - Powder for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системно приложение, карбапенеми, АТС код: J01DH56

Механизъм на действие

Бактерицидната активност на имипенем се дължи на инхибирането на пеницилин-свързващи протеини (ПСП), водещи до инхибиране на синтеза на пептидогликана в клетъчната стена.

Циластатин ограничава бъбречния метаболизъм на имипенем и няма антибактериална активност.

Релебактам е небета-лактамен инхибитор на клас А и клас С бета-лактамази по класификацията на Амблър, включително клас А Klebsiella pneumoniae карбапенемази (KPC) и бета-лактамази с разширен спектър (ESBLs) и клас С (AmpC-тип) бета-лактамази, включително Pseudomonas-Derived Cephalosporinase (PDC). Релебактам не инхибира ензимите от клас В (метало-бета-лактамази) или карбапенемазите от клас D. Релебактам няма антибактериална активност.

Резистентност

Механизмите на резистентност към Грам-отрицателни бактерии, за които е известно да повлияват на имипенем/релебактам включват продуцирането на метало-бета-лактамази или оксацилинази с карбапенемазна активност.

Експресията на някои алели на бета-лактамазата от клас А, бета-лактамаза с разширен спектър Гвиана (GES) и свръхекспресията на PDC, в съчетание със загуба на OprD порина, който служи за навлизане на имипенем, може да доведе до резистентност към имипенем/релебактам при P.

aeruginosa. Експресията на ефлуксни помпи при P. aeruginosa не влияе върху активността нито на имипенем, нито на релебактам. Механизмите на бактериална резистентност, които биха могли да намалят антибактериалната активност на имипенем/релебактам при Enterobacterales, включват мутации на порина, засягащи пропускливостта на външната мембрана.

Антибактериална активност в комбинация с други антибактериални средства

Проучванията in vitro не показват антагонизъм между имипенем/релебактам и амикацин, азитромицин, азтреонам, колистин, гентамицин, левофлоксацин, линезолид, тигециклин, тобрамицин или ванкомицин.

Гранични стойности за изпитване на чувствителност

Граничните стойности на минимална инхибираща концентрация (minimum inhibitory concentration, MIC), критерии за тълкуване на изпитване на чувствителност са установени от Европейския комитет за изпитване на антимикробната чувствителност (European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), за имипенем-релебактам и са посочени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Връзки фармакокинетика-фармакодинамика

Доказано е, че времето, през което концентрациите на несвързания имипенем в плазмата надвишават минималната инхибиторна концентрация на имипенем/релебактам (% fT > MIC), най-добре корелира с ефикасността. Съотношението на 24-часовата AUC на несвързания релебактам в плазмата към MIC на имипенем/релебактам (fAUC / MIC) е определено като коефициентът, който най-добре прогнозира активността на релебактам.

Клинична ефикасност срещу конкретни патогени

В клиничните проучвания е демонстрирана ефикасност срещу патогените, изброени под всяко показание, които са чувствителни към имипенем и релебактам in vitro:

Вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация

Грам- отрицателни микроорганизми

• Escherichia coli

• Haemophilus influenzae

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

  In vitro проучвания предполагат, че следните патогени ще са чувствителни към имипенем и релебактам в отсъствието на придобитите механизми на резистентност.

  Грам-отрицателни аеробни микроорганизми

• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex

• Citrobacter spp. (включително C. freundii и C. koseri)

• Enterobacter spp. (включително E. asburiae и E. cloacae)

• Escherichia coli

• Klebsiella spp. (включително K. aerogenes, K. oxytoca и K. pneumoniae)

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

  Грам-отрицателни анаеробни микроорганизми

• Bacteroides spp. (включително B. fragilis)

• Fusobacterium spp. (включително F. nucleatum и F. necrophorum)

• Prevotella spp. (включително P. melaninogenica, P. bivia и P. buccae)

  Грам-положителни аеробни микроорганизми

• Enterococcus faecalis

• Staphylococcus aureus (метицилин-чувствителни изолати само)

• Стрептококи от групата Viridans (включително S. anginosus и S. constellatus)

  In vitro проучвания показват, че следните видове са нечувствителни към имипенем и релебактам.

  Грам-отрицателни аеробни микроорганизми

• Legionella spp.

• Stenotrophomonas maltophilia

Педиатрична популация

Recarbrio е оценен в отворено, рандомизирано, контролирано с активно вещество клинично проучване фаза 2/3 при 115 педиатрични участници на възраст от раждането (доносени) до по-малко от 18 години с HAP/VAP (n=6), cUTI (n=55) или cIAI (n=54), което включва общо

85 пациенти, лекувани с имипенем/циластатин/релебактам, и 28 пациенти, лекувани с активна контрола. Минималната продължителност на антибиотичната терапия е 5 дни за cIAI и cUTI или 7 дни за HAP/VAP, до максимум 14 дни. За участници с cUTI или cIAI в рамото на имипенем/циластатин/релебактам се допуска преминаване към незадължителна перорална терапия след най-малко 3 дни интравенозна терапия с имипенем/циластатин/релебактам.

Първичната цел е безопасност и поносимост и всички статистически анализи са дескриптивни. Ефикасността при педиатричната популация е установена на базата на постигане на подобни системни експозиции като при възрастни.

При посещения за ранно проследяване (early follow-up, EFU), 7 до 14 дни след края на лечението, 70,6 % (60/85) от педиатричните участници в рамото на имипенем/циластатин/релебактам постигат благоприятен клиничен отговор (излекуване или трайно излекуване) в сравнение с 75 % (21/28) в контролното рамо (модифицирана intent to treat популация, ITT). Благоприятен клиничен отговор е постигнат при посещения за късно проследяване (late follow-up, LFU), 7 до 14 дни след EFU посещение при съответно 69,4 % (59/85) и 75,0 % (21/28) от участниците.

Фармакокинетичните параметри на имипенем, циластатин и релебактам в стационарно състояние при здрави възрастни с нормална бъбречна функция (CrCl 90 ml/min или по-голям), след многократни 30-минутни интравенозни инфузии на 500 mg имипенем/500 mg циластатин

+ 250 mg релебактам, приложени на всеки 6 часа, са обобщени в Таблица 5.

Фармакокинетичните параметри на имипенем и релебактам в стационарно състояние при пациенти с cIAI или cUTI и HAP или VAP с нормална бъбречна функция (90 ml/min

≤ CrCl < 150 ml/min) след многократни 30-минутни интравенозни инфузии на 500 mg имипенем

/500 mg циластатин + 250 mg релебактам, приложени на всеки 6 часа, са обобщени съответно в Таблици 6 и 7. Фармакокинетичните параметри са сходни при едно- и многодозово приложение поради минимална кумулация.

^C max ^{и AUC на имипенем, циластатин и релебактам се увеличават пропорционално на дозата. Елиминационните полуживоти (t} ½^{) на имипенем, циластатин и релебактам са независими от} дозата.

Таблица 5: Средни геометрични стойности на плазмените фармакокинетични параметри на имипенем, циластатин и релебактам в стационарно състояние (% геометричен коефициент на вариация) след многократни интравенозни 30-минутни инфузии на 500 mg имипенем/500 mg циластатин/250 mg релебактам на всеки 6 часа при здрави възрастни

Таблица 6: Средни геометрични стойности на плазмените фармакокинетични параметри на имипенем и релебактам в стационарно състояние на базата на популационен фармакокинетичен модел (% геометричен коефициент на вариация) след многократни интравенозни 30-минутни инфузии на Recarbrio (500 mg имипенем/500 mg циластатин/250 mg релебактам) на всеки 6 часа при възрастни пациенти с cIAI или cUTI с CrCl 90 ml/min или по-голям

Таблица 7: Средни геометрични стойности на плазмените фармакокинетични параметри на имипенем и релебактам в стационарно състояние на базата на популационен фармакокинетичен модел (% геометричен коефициент на вариация) след многократни интравенозни 30-минутни инфузии на Recarbrio (500 mg имипенем/500 mg циластатин/250 mg релебактам) на всеки 6 часа при възрастни пациенти с HAP или VAP с CrCl 90 ml/min или по-голям

Разпределение

Свързването на имипенем и циластатин с човешки плазмени протеини е приблизително 20 % и 40 %, съответно. Свързването на релебактам с човешки плазмени протеини е приблизително 22 % и не зависи от концентрацията.

Обемът на разпределение в стационарно състояние на имипенем, циластатин и релебактам е съответно 24,3 l, 13,8 l и 19,0 l при лица след многократни вливания в продължение на

30 минути на всеки 6 часа.

Проникването в белодробната епителна покривна течност (epithelial lining fluid, ELF) изразено като общото съотношение на ELF към несвързаната плазмена експозиция e съответно 55 % и 54 % за имипенем и релебактам.

Биотрансформация

Имипенем, когато се прилага самостоятелно, се метаболизира в бъбреците чрез дехидропептидаза-I, което води до ниски нива на имипенем (средно 15 – 20 % от дозата), открити в човешката урина. Циластатин, инхибитор на този ензим, ефективно предотвратява бъбречния метаболизъм, така че когато имипенем и циластатин се прилагат едновременно се достигат адекватни нива на имипенем (приблизително 70 % от дозата) в урината, за да се даде възможност за антибактериално действие.

Циластатин се елиминира главно посредством урината като непроменено основно лекарство (приблизително 70 – 80 % от дозата), като 10 % от дозата се възстановява като N-ацетил метаболит, който има инхибиторна активност срещу дехидропептидаза-I, сравнима с основния лекарствен продукт.

Релебактам се изчиства главно чрез бъбречна екскреция като непроменено основно лекарство (повече от 90 % от дозата) и се метаболизира минимално. Непроменен релебактам е единственият компонент, свързан с лекарството, открит в човешката плазма.

Елиминиране

Имипенем, циластатин и релебактам се екскретират главно през бъбреците.

След многократно приложение на 500 mg имипенем, 500 mg циластатин и 250 mg релебактам на здрави лица от мъжки пол, приблизително 63% от приложената доза имипенем и 77 % от приложената доза циластатин се откриват като непроменен основен продукт в урината.

Бъбречната екскреция на имипенем и циластатин включва както гломерулна филтрация, така и активна тубулна секреция. Повече от 90 % от приложената доза релебактам се екскретира непроменена в човешката урина. Средният бъбречен клирънс за релебактам е 135 ml/min, близък до плазмения клирънс (148 ml/min), което показва почти пълно елиминиране на релебактам чрез бъбречния път. Бъбречният клирънс на несвързания релебактам е по-голям от скоростта на гломерулна филтрация, което предполага, че в допълнение към гломерулната филтрация при бъбречното елиминиране участва активната тубулна секреция, което представлява ~ 30 % от общия клирънс.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетиката на релебактам е линейна в дозовия диапазон от 25 mg до 1 150 mg, изследван за еднократно интравенозно приложение, и в дозовия диапазон от 50 mg до 625 mg, изследван за многократно интравенозно приложение на всеки 6 часа до 7 дни. Наблюдава се минимално кумулиране на имипенем, циластатин или релебактам след многократни 30-минутни интравенозни инфузии на релебактам (50 до 625 mg), прилаган едновременно с 500 mg имипенем/500 mg циластатин на всеки 6 часа до 7 дни при здрави възрастни мъже с нормална бъбречна функция.

Лекарство-метаболизиращи ензими

Не са провеждани проучвания, оценяващи потенциала на имипенем или циластатин да взаимодействат с CYP450 ензимите.

Релебактам в клинично значими концентрации не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 in vitro в човешки чернодробни микрозоми.

Релебактам не показва потенциал за in vitro индукция на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в

човешки хепатоцити. Следователно е малко вероятно релебактам да предизвика клинични лекарствени взаимодействия чрез CYP-медиирани пътища.

Имипенем, циластатин и релебактам се изчистват непроменени главно чрез бъбречна екскреция, като метаболизмът е незначителен елиминационен път. Следователно е малко вероятно Recarbrio да бъде подложен на лекарствени взаимодействия, когато се прилага едновременно с CYP инхибитори или индуктори.

Мембранни транспортери

В клинично значими концентрации релебактам не инхибира in vitro следните чернодробни и бъбречни транспортери: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K или BSEP.

Релебактам се секретира активно в урината. Той не е субстрат на транспортерите OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 или MRP4, но е субстрат на OAT3, OAT4, MATE1 и MATE2K транспортерите. Активната тубулна секреция представлява само приблизително 30 % от общия клирънс на релебактам, следователно, очаква се степента на взаимодействие от типа ”лекарство-лекарство“ поради инхибиране на тубулните транспортери да има минимално клинично значение, което е потвърдено с клинично проучване на лекарствено взаимодействие с пробенецид и Recarbrio (вж. точка 4.5).

Специални популации

Бъбречно увреждане

В клинично фармакокинетично проучване и популационен фармакокинетичен анализ се наблюдават клинично значими разлики в експозицията (AUC) за имипенем, циластатин и релебактам въз основа на степента на бъбречно увреждане.

В клиничното проучване при възрастни средните геометрични стойности на AUC на импенем са до 1,4 пъти, 1,5 пъти и 2,5 пъти по-високи при пациенти съответно с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане, в сравнение със здрави индивиди с нормална бъбречна функция.

Съответните средни геометрични на AUC на циластатин са до 1,6 пъти, 1,9 пъти и 5,6 пъти по-високи. Средните геометрични стойности на AUC на релебактам са до 1,6 пъти, 2,2 пъти и

4,9 пъти по-високи при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане, в сравнение със здрави индивиди с нормална бъбречна функция. При пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) на хемодиализа, имипенем, циластатин и релебактам се отстраняват ефективно чрез хемодиализа.

За поддържане на системни експозиции, подобни на тези при пациентите с нормална бъбречна функция, се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Пациентите с ESRD на хемодиализа трябва да получават Recarbrio след сесия на хемодиализа (вж.

точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Имипенем, циластатин и релебактам се екскретират предимно през бъбреците; следователно, чернодробното увреждане вероятно няма да има ефект върху експозициите на Recarbrio (вж. точка 4.2).

Старческа възраст/пол

В гериатрично/по пол проучване и популационен фармакокинетичен анализ не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията (AUC) за имипенем, циластатин и релебактам на базата на възраст или пол, независимо от ефекта на бъбречната функция (вж. точка 4.2).

Раса

В клиничните проучвания са включени само ограничен брой пациенти, които не са от бялата раса, но не се очаква расата да има съществено въздействие върху фармакокинетиките на имипенем, циластатин и релебактам.

Педиатрична популация

Фармакокинетичните параметри на имипенем и релебактам в стационарно състояние при педиатрични пациенти (на възраст от раждането до по-малко от 18 години) с HAP/VAP, cUTI или cIAI при спазване на препоръчителните педиатрични схеми на прилагане са обобщени в Таблица 8.

Популационните фармакокинетични анализи и симулации за постигане на целта при педиатрични пациенти с HAP/VAP, cUTI или cIAI показват, че при препоръчителните педиатрични схеми на прилагане при пациенти на възраст от раждането до по-малко от

18 години с нормална бъбречна функция като цяло има подобни системни експозиции като при възрастни с нормална бъбречна функция, на които е приложен 1,25 mg имипенем/циластатин/релебактам. Тези анализи, включително предположението за пропорционални ефекти на бъбречното увреждане при възрастни и педиатрични пациенти, също предполагат, че препоръчителните корекции на дозата при пациенти с тегло най-малко 30 kg с eGFR по-малко от 90 ml/min/1,73m² водят до системни експозиции, подобни на тези при възрастни пациенти (вж. точка 4.2).

Препоръчват се корекции на дозата при педиатрични пациенти на възраст от раждането до по-малко от 18 години с тегло най-малко 30 kg с eGFR по-малко от 90 ml/min/1,73 m² (вж.

точка 4.2). Няма достатъчно информация, за да се препоръча корекция на дозата при педиатрични пациенти с тегло по-малко от 30 kg с бъбречно увреждане.

Таблица 8 Средни геометрични стойности (% геометричен коефициент на вариация) на плазмените фармакокинетични параметри в стационарно състояние

Натриев хидрогенкарбонат

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Сух прах

30 месеца.

След реконституиране и разреждане

Разредените разтвори трябва да се използват незабавно. Времевият интервал между началото на реконституирането и края на венозната инфузия не трябва да надвишава два часа.

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Съхранявайте флаконите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.

За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

20 ml стъклен флакон от с 20 mm гумена запушалка и алуминиева обкатка. Този лекарствен продукт се предлага в опаковки, съдържащи по 25 флакона.

Recarbrio се доставя като сух прах в еднодозов флакон, който трябва да се реконституира и допълнително да се разреди като се използва асептична техника преди венозна инфузия, както е посочено по-долу:

Възрастни пациенти

За да се приготви инфузионен разтвор, съдържанието на флакона трябва да се прехвърли в 100 ml подходящ инфузионен разтвор (вж. точки 6.2 и 6.3): натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %). В изключителни случаи, когато натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) не може да бъде използван по медицински причини, вместо него може да бъде използвана 5 % глюкоза. Моля, обърнете внимание, че предварително напълнените инфузионни сакове съдържат излишък и за да

се получи правилна концентрация е важно да сте сигурни, че точно 100 ml от разредителя се използват в тази стъпка, когато се прилага част от съдържанието на инфузионния сак (напр. в случай на педиатрично дозиране, базирано на теглото).

• Изтеглете 20 ml (2 пъти по 10 ml) от разредителя от подходящия инфузионен сак и реконституирайте флакона с 10 ml от разредителя. Приготвената суспензия не трябва да се прилага чрез директна интравенозна инфузия.

• След реконституиране, разклатете добре флакона и прехвърлете получената суспензия в останалите 80 ml от инфузионния сак.

• Добавете допълнителните 10 ml от инфузионния разтворител към флакона и разклатете добре, за да осигурите пълно прехвърляне на съдържанието на флакона; преди приложение повторете прехвърлянето на получената суспензия в инфузионния разтвор. Разклатете получената смес до избистряне.

  Възрастни пациенти с бъбречно увреждане и педиатрични пациенти с тегло най-малко 30 kg с бъбречно увреждане

  Трябва да бъде приложена намалена доза Recarbrio в зависимост от CrCl или eGFR на пациента, както е определено от таблица 9.

• Пригответе 100 ml инфузионен разтвор, както е указано по-горе за възрастни пациенти.

• Изберете обема (ml) на крайния инфузионен разтвор, необходим за съответната доза Recarbrio, както е показано в Таблица 9.

  Педиатрични пациенти с тегло от 2 kg до по-малко от 30 kg с нормална бъбречна функция

• Пригответе 100 ml инфузионен разтвор, както е указано по-горе за възрастни пациенти.

• Крайният обем инфузионен разтвор (с концентрация 12,5 mg/ml), който трябва да бъде приложен, се изчислява въз основа на теглото на пациента, както следва:

  • Инфузионен обем (ml) = (Тегло (kg) х 37,5 mg/kg)/12,5 mg/ml

  • Забележка: Няма да е необходим целият обем на инфузионния сак (100 ml).

• Прехвърлете изчисления инфузионен обем от приготвените 100 ml разтвор в инфузионен сак с подходящ обем или инфузионна спринцовка.

• Инфузионният обем трябва да се приложи в рамките на 60 минути чрез инфузия или инфузионен перфузор.

  Таблица 9: Приготвяне на Recarbrio разтвор за интравенозна инфузия при възрастни и педиатрични пациенти (с тегло най-малко 30 kg)

  Изчислен показател за бъбречната функция (CrCl [ml/min]* илиeGFR[ml/min/1,73 m2] †)	Доза Recarbrio (имипенем/циластатин/ релебактам) (mg)	Обем (ml) на разтвора, който трябва да се отстрани и изхвърли от препарата	Обем (ml) на крайния инфузионен разтвор, необходим за дозата
  По-голям или равен на90	500/500/250	Неприложимо	100
  По-малък от 90до по-голям или равен на 60	400/400/200	20	80
  По-малък от 60до по-голям или равен на 30	300/300/150	40	60
  По-малък от 30 до по-голям или равен на 15 или ESRD нахемодиализа	200/200/100	60	40
  * CrCl е изчислен по формулата на Cockcroft-Gault за възрастни пациенти
  †eGFR е изчислена по формулата Bedside Schwartz за педиатрични пациенти с тегло ≥ 30 kg

  Цветът на приготвените разтвори Recarbrio варира от безцветно до жълто. Вариациите на цвета в този диапазон не влияят на ефикасността на продукта. Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за наличие на частици и промяна в цвета преди прилагане, когато разтворът и контейнерът позволяват. Изхвърлете, ако се наблюдават промяна в цвета или видими частици.

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

  Съвместими лекарствени продукти

  Физическата съвместимост на Recarbrio с избрани инжекционни лекарствени продукти е оценена с два често достъпни разредителя на Y-образно място на инфузията. По-долу са изброени съвместими лекарствени продукти със съответния съвместим разредител (т.е. 5 % декстроза за инжекции или 0,9 % натриев хлорид за инжекции). Recarbrio не трябва да се прилага едновременно през една и съща интравенозна система (или канюла) с други лекарствени продукти, които не са изброени по-долу, тъй като няма данни за съвместимост. Вижте съответната информация за предписване на едновременно прилагания(те) лекарствен(и) продукт(и), за да потвърдите съвместимостта на едновременното приложение. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти освен с тези, посочени по-долу.

  Списък на съвместими инжекционни лекарствени продукти за употреба с 5 % декстроза или

  0,9 % натриев хлорид за инжекции като разредители

• дексмедетомидин

• допамин

• епинефрин

• фентанил

• хепарин

• мидазолам

• норепинефрин

• фенилефрин

  Съвместими интравенозни сакове и материали за инфузионен набор

  Recarbrio е съвместим със следните интравенозни сакове и материали за инфузионен набор. Интравенозни сакове или материали за инфузионен набор, които не са изброени по-долу, не трябва да се използват.

  Материали за интравенозни контейнери (сакове)

  Поливинилхлорид (PVC) и полиолефин (полипропилен и полиетилен)

  Материали за интравенозен инфузионен набор (с тръбичка)

  PVC + Di-(2-етилхексил) фталат (DEHP) и PVC с покритие от полиетилен (PE) Несъвместими лекарствени продукти

  Recarbrio за инфузионен разтвор е физически несъвместим с пропофол в 5 % декстроза (наричана още глюкоза) или 0,9 % натриев хлорид.