Recarbrio 500 mg + 500 mg + 250 mg - Powder for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Recarbrio 500 mg / 500 mg / 250 mg
Recarbrio е показан за:
-
лечение на възрастни с вътреболнична пневмония (hospital-acquired pneumonia, HAP),
включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация (ventilator-
associated pneumonia, VAP) (вж. точки 5.1).
-
лечение на възрастни с бактериемия, която възниква във връзка със или се подозира, че е свързана с HAP, или VAP.
-
лечение на инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни организми при възрастни с ограничени възможности за лечение (вж. точки 5.1).
Трябва да се вземе предвид официалното ръководство за правилна употреба на антибактериални средства.
Препоръчва се Recarbrio да се използва за лечение на инфекции причинени от аеробни
Грам-отрицателни организми при възрастни пациенти с ограничени възможности за лечение само след консултация с лекар със съответен опит в лечението на инфекциозни заболявания.
Дозировка
Таблица 1 показва препоръчителната интравенозна доза при пациенти с креатининов клирънс (CrCl) ≥ 90 ml/min (вж. точки 5.1).
Таблица 1: Препоръчителна интравенозна доза при пациенти с креатининов клирънс
(CrCl) ≥ 90 ml/min1,2| Вид инфекция | Доза Recarbrio (имипенем/циластат ин/релебактам) | Честота | Време на инфузия | Продължител ност на лечението |
| Вътреболнична пневмония, включително пневмония,свързана с изкуствена белодробна вентилация2,3 | 500 mg/500 mg/250 mg | На всеки 6 часа | 30 минути | 7 до 14 дни |
| Инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни организми при пациенти сограничени възможности за лечение2 | 500 mg/500 mg/250 mg | На всеки 6 часа | 30 минути | Продължителност в съответствие с мястото на инфекция4 |
| 1Както е изчислено по формулата на Cockcroft-Gault.2При пациенти с HAP или VAP с CrCl > 250 ml/min и при пациенти с усложнени интраабдоминални инфекции (complicated intra-abdominal infections, cIAI) или усложнени инфекции на пикочните пътища(complicated urinary tract infections, cUTI), включително пиелонефрит с CrCl > 150 ml/min,препоръчителната доза Recarbrio може да е недостатъчна (вж. точка 4.4).3Включва бактериемия, във връзка със или се подозира, че е свързана с HAP или VAP.4напр. при cIAI и cUTI, препоръчителната продължителност на лечението е от 5 до 10 дни; лечението може да продължи до 14 дни. | ||||
Специални популации
Бъбречно увреждане
Пациентите, които имат CrCl под 90 ml/min, се нуждаят от намаляване на дозата на Recarbrio, както е посочено в Таблица 2. При пациенти с флуктуираща бъбречна функция трябва да се следи CrCl.
Таблица 2: Препоръчителни интравенозни дози при пациенти с CrCl < 90 ml/min
| Изчислен креатининов клирънс(ml/min)* | Препоръчителна доза на Recarbrio (имипенем/циластатин/релебактам) (mg)† |
| По-малък от 90 до по-голям или равен на 60 | 400/400/200 |
| По-малък от 60 до по-голям или равен на 30 | 300/300/150 |
| По-малък от 30 до по-голям или равен на 15 | 200/200/100 |
| Терминален стадий на бъбречна недостатъчност (ESRD) на хемодиализа‡ | 200/200/100 |
| *CrCl е изчислен по формулата на Cockcroft-Gault.†Прилагайте интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 6 часа.‡Времето на приложение трябва да бъде след края на хемодиализата. Имипенем, циластатин и релебактам се отстраняват от кръвообращението при хемодиализа.Recarbrio се предлага като комбинация с фиксирани дози в един флакон; дозата за всеки един от компонентите ще бъде коригирана равномерно по време на приготвянето (вж. точка 6.6). | |
Пациентите с CrCl под 15 ml/min не трябва да получават Recarbrio, освен ако в рамките на
48 часа не се приложи хемодиализа. Няма достатъчно информация, за да се направят препоръки за употребата на Recarbrio при пациенти, подложени на перитонеална диализа.
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с увредена чернодробна функция (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на имипенем/циластатин/релебактам при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Интравенозно приложение.
Recarbrio се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути.
Recarbrio трябва да се реконституира (вж. точки 6.2, 6.3 и 6.6) преди да се приложи като интравенозна инфузия.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност към всяко друго антибактериално средство от групата на карбапенемите.
Тежка свръхчувствителност (напр. анафилактична реакция, тежка кожна реакция) към който и да е друг вид бета-лактамно антибактериално средство (напр. пеницилини, цефалоспорини или монобактами) (вж. точка 4.4).
Реакции на свръхчувствителност
Съобщавани са сериозни и понякога с летален изход реакции на свръхчувствителност (анафилактични) при пациенти, получаващи терапия с бета-лактами (вж. точки 4.8).
По-вероятно е тези реакции да се проявят при лица с анамнеза за чувствителност към множество алергени. Преди започване на лечение с Recarbrio, трябва да се направи внимателно проучване относно предишни реакции на свръхчувствителност към карбапенеми, пеницилини, цефалоспорини, други бета-лактами и други алергени.
Ако възникне алергична реакция към Recarbrio, лечението с Recarbrio трябва да се прекрати незабавно. Сериозните анафилактични реакции изискват незабавно спешно лечение.
Чернодробна функция
Чернодробната функция трябва да бъде внимателно проследявана по време на лечението с Recarbrio поради риск от чернодробна токсичност (като повишаване на трансаминазите, чернодробна недостатъчност и фулминантен хепатит) (вж. точка 4.8).
Употреба при пациенти с чернодробно заболяване: чернодробната функция трябва да се следи по време на лечение с Recarbrio при пациенти с предхождащи чернодробни нарушения. Не е необходима корекция на дозата (вж. точка 4.2).
Централна нервна система (ЦНС)
Нежелани реакции от страна на ЦНС като гърчове, състояния на обърканост и миоклонична активност, са съобщавани по време на лечение с имипенем/циластатин, компоненти на Recarbrio, особено когато са били превишени препоръчваните дози на имипенем. Тези реакции са съобщавани най-често при пациенти с нарушения на ЦНС (напр. мозъчни лезии или анамнеза за гърчове) и/или компрометирана бъбречна функция.
Повишен потенциал за настъпване на гърчове поради взаимодействие с валпроева киселина
Не се препоръчва съпътстващото приложение на Recarbrio с валпроева киселина/дивалпроекс натрий. При пациенти, чиито гърчове са добре контролирани с валпроева киселина или дивалпроекс натрий, за лечение на инфекции трябва да се обмислят антибактериални лекарства, различни от карбапенемите. Ако приложението на Recarbrio е необходимо, трябва да се обмисли допълнителна антиконвулсивна терапия (вж. точка 4.5).
Диария, свързана с Clostridioides difficile (Clostridioides difficile-Associated Diarrhoea, CDAD)
При лечение с Recarbrio се съобщава за диария, свързана с Clostridioides difficile (Clostridioides difficile-Associated Diarrhoea,CDAD). CDAD може да варира по тежест от лека диария до колит с летален изход. CDAD трябва да се има предвид при всички пациенти, които получават диария по време на или след приложението на Recarbrio (вж. точка 4.8). Необходима е внимателна медицинска анамнеза, тъй като се съобщава за поява на CDAD повече от два месеца след прилагането на антибактериални средства.
Ако се подозира или потвърди CDAD, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с Recarbrio и прилагането на специфично лечение за C. difficile. Не трябва да се прилагат лекарствени продукти, които инхибират перисталтиката.
Пациенти с CrCl ≥ 150 ml/min
Въз основа на фармакокинетично-фармакодинамични анализи, препоръчителната доза на Recarbrio при пациенти с CrCl ≥ 90 ml/min може да е недостатъчна за лечение на пациенти с HAP или VAP и CrCl > 250 ml/min, или пациенти с cIAI или cUTI и CrCl > 150 ml/min. При тези пациенти трябва да се обмисли използването на алтернативни лечения.
Бъбречно увреждане
Препоръчва се коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2). Няма достатъчно информация, за да се препоръча употребата на Recarbrio при пациенти на перитонеална диализа.
Ограничения на клиничните данни
Пациенти, които са имунокомпрометирани, включително тези с неутропения, са изключени от клинични изпитвания.
Вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация
При единично проучване на вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация, 6,2 % (33/535) от пациентите имат бактериемия на изходно ниво.
Пациенти с ограничени възможности за лечение
При пациенти, които имат ограничени възможности за лечение, използването на Recarbrio за лечение на инфекции, причинени от аеробни Грам-отрицателни организми се основава на опита с имипенем/циластатин, фармакокинетично-фармакодинамичен анализ на имипенем/циластатин/релебактам и ограничени данни от рандомизирано клинично проучване, в което 21 оценявани пациенти са лекувани с Recarbrio, а 10 оценявани пациенти – с колистин и имипенем/циластатин, за инфекции, причинени от имипенем-нечувствителни организми.
Ограничения в спектъра на антибактериалната активност
Имипенем няма активност срещу метицилин-резистентните Staphylococcus aureus (MRSA) и
Staphylococcus epidermidis (MRSE) или срещу Enterococcus faecium. При известна или
подозирана инфекция с тези патогени трябва да се прилагат алтернативни или допълнителни антибактериални агенти.
Инхибиторният спектър на релебактам включва бета-лактамази клас А (като ESBL и KPC) и бета-лактамази клас C, включително PDC. Релебактам не инхибира карбапенемазите от клас D като OXA-48 или метало-бета-лактамази клас В като NDM и VIM (вж. точка 5.1).
Нечувствителни организми
Приложението на имипенем/циластатин/релебактам може да доведе до свръхрастеж на нечувствителни организми, което може да изисква прекъсване на лечението или други подходящи мерки.
Сероконверсия на антиглобулинов тест (тест на Coombs)
Могат да се получат положителни резултати при директен или индиректен тест на Coombs по време на лечението с имипенем/циластатин/релебактам (вж. точка 4.8).
Диета с контролиран натрий
Всеки флакон съдържа общо 37,5 mg натрий (1,6 mmol), което се равнява на 1,9 % от препоръчвания от СЗО (Световната здравна организация) максимален дневен прием на 2 g натрий за възрастен. Това трябва да се има предвид при прилагането на Recarbrio на пациенти, които са на диета с контролиран натрий.
Ганцикловир
При пациенти, които получават ганцикловир едновременно с имипенем/циластатин, компоненти на Recarbrio се съобщава за генерализирани гърчове. Ганцикловир не трябва да се използва едновременно с Recarbrio, освен ако потенциалните ползи не надвишават рисковете.
Валпроева киселина
В литературата са описани случаи на намаляване на концентрациите на валпроева киселина при едновременно приложение на карбапенеми, включително имипенем/циластатин (компоненти на Recarbrio), при пациенти, получаващи валпроева киселина или дивалпроекс натрий. В резултат на това взаимодействие концентрациите на валпроева киселина могат да се понижат под терапевтичния диапазон, вследствие на което се увеличава риска от поява на гърчове.
Въпреки че механизмът на това взаимодействие е неизвестен, данните от in vitro проучвания и от проучвания върху животни предполагат, че карбапенемите могат да инхибират хидролизата на глюкуронидния метаболит на валпроева киселина (VPA-g) обратно до валпроева киселина, като по този начин намаляват серумните концентрации на валпроева киселина. Не се препоръчва съпътстващото приложение на Recarbrio и валпроева киселина/дивалпроекс натрий (вж. точка 4.4).
Перорални антикоагуланти
Едновременното приложение на антибактериални средства с варфарин може да усили неговите антикоагулантни ефекти. Препоръчва се по време на и за кратък период след едновременното приложение на антибиотици и перорални антикоагулантни лекарствени продукти INR (международно нормализирано съотношение) да се проследява според необходимостта.
Клинични проучвания на лекарствените взаимодействия
Клинично проучване на лекарствените взаимодействия показва, че експозицията на имипенем и релебактам не се увеличава с клинично значима степен, когато Recarbrio се прилага едновременно с прототипния OAT-инхибитор пробенецид, което показва липса на клинично значими OAT-медиирани лекарствени взаимодействия. Съпътстващото приложение на имипенем/циластатин и пробенецид повишава плазменото ниво и полуживота на циластатин, обаче не до клинично значима степен. Следователно, Recarbrio може да се прилага едновременно с OAT инхибитори.
Бременност
Няма адекватни и добре контролирани проучвания за употребата на имипенем, циластатин или релебактам при бременни жени.
Проучванията при животни с имипенем/циластатин показват репродуктивна токсичност при маймуни (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Проучванията при животни с релебактам не показват преки или косвени вредни ефекти, свързани с репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Recarbrio трябва да се използва по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Имипенем и циластатин се екскретират в малки количества в кърмата.
Не е известно дали релебактам се екскретира в кърмата. Наличните данни при животни показват екскреция на релебактам в млякото на плъхове (за подробности вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за кърмените новородени/кърмачета. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Recarbrio, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват налични данни при хора за потенциалния ефект на лечението с имипенем/циластатин или релебактам върху мъжкия или женския фертилитет. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на имипенем/циластатин или релебактам върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Recarbrio повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Нежелани реакции от страна на ЦНС като гърчове, състояния на обърканост и миоклонична активност, са съобщени по време на лечение с имипенем/циластатин, компоненти на Recarbrio, особено когато препоръчителните дози на имипенем са били превишени (вж. точка 4.4). Поради това се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често срещаната нежелана реакция (≥ 2 %) при пациенти, приемащи имипенем/циластатин плюс релебактам в сборни изпитвания фаза 2 при усложнени интраабдоминални инфекции
(complicated intra-abdominal infections, cIAI) и усложнени инфекции на пикочните пътища (complicated urinary tract infections, cUTI), включително пиелонефрит (N = 431) е диария. Най- честите нежелани реакции (≥ 2 %), които възникват при пациенти, лекувани с Recarbrio в изпитване фаза 3 при HAP или VAP (N = 266) са диария, повишена аланин аминотрансфераза и повишена аспартат аминотрансфераза.
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните нежелани реакции са съобщени по време на фаза 2 (имипенем/циластатин плюс релебактам, включващи 431 пациенти) и фаза 3 (Recarbrio, включващи 266 пациенти) клинични изпитвания и с имипенем/циластатин при клинични проучвания или по време на постмаркетинговия опит с имипенем/циластатин (вж. Таблица 3).
Нежеланите реакции са класифицирани според MedDRA по системо-органен клас и честота.
Категориите по честота се получават в съответствие със следните конвенции: много чести
(≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Честота на нежеланите реакции по системо-органен клас
| Системо-органен клас | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестначестота |
| Инфекции и инфестации | Псевдомембраноз ен колит*Кандидоза* | Гастроентерит* | |||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Еозинофилия* | Панцитопения* Неутропения* Левкопения*Тромбоцитопени я*Тромбоцитоза* | Агранулоцитоза* | Хемолитична анемия*Потискане на костния мозък* | |
| Нарушения на имуннатасистема | Анафилактични реакции* | ||||
| Нарушения на нервната система | Гърчове*Халюцинации*Състояния на обърканост*Миоклонична активност*Замаяност* Сънливост* | Енцефалопатия* Парестезии* Фокален тремор*Промяна във вкуса* | Изостряне на миастения гравис*Главоболие* | Възбуда* Дискинезия* | |
| Нарушения на ухото илабиринта | Загуба на слуха* | Световъртеж*Тинитус* |
| Системо- органен клас | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Сърдечни нарушения | Цианоза* Тахикардия* Палпитации* | ||||
| Съдови нарушения | Тромбофлебит* | Хипотония* | Зачервяване* | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея* Хипервентилация* Фарингеална болка* | ||||
| Стомашно- чревни нарушения | Диария†* Гадене†* Повръщане†* | Оцветяване на зъбите и/или езика* | Хеморагичен колит* Болка в корема*Стомашни киселини*Глосит*Хипертрофия на папилите на езика*Повишено слюноотделяне* | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аланин аминотрансфера за†*Повишена аспартат аминотрансфераза†* | Чернодробна недостатъчност*Хепатит* | Фулминантен хепатит* | Жълтеница* |
| Системо- органен клас | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив (напр. екзантематоза)* | Уртикария* Пруритус* | Токсична епидермална некролиза*Ангиоедем*Синдром на Stevens Johnson*Еритема мултиформе*Ексфолиативен дерматит* | Хиперхидроза*Промени в структурата на кожата* | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителнататъкан | Полиартралгия*Торакалнa болка в гръбначния стълб* | ||||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Повишаване на серумния креатинин* | Остра бъбречна недостатъчност*Олигурия/анурия* Полиурия*Промяна в цвета на урината (безвредна и не трябва да се бъркас хематурия)* | |||
| Нарушения на възпроизводите лната система игърдата | Пруритус на вулвата* | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Повишена температура*Локална болка и втвърдяване на мястото на инжектиране* | Гръден дискомфорт*Астения/слабост* | |||
| Изследвания | Повишения на серумната алкална фосфатаза* | Положителен тест на Coombs*Удължено протромбиново време*Понижен хемоглобин* | Повишена лактат дехидрогеназа в кръвта* |
| Системо- органен клас | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Повишаване на серумния билирубин*Повишени нива на урейния азотв кръвта* | |||||
| *съобщени с имипенем/циластатин в клинични проучвания или по време на постмаркетингов опит с имипенем/циластатин†съобщени с имипенем/циластатин плюс релебактам в проучвания фаза 2 (N = 431) и фаза 3 (N = 266) | |||||
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Recarbrio 500 mg / 500 mg / 250 mg
Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системно приложение, карбапенеми, АТС код: J01DH56
Механизъм на действие
Бактерицидната активност на имипенем се дължи на инхибирането на пеницилин-свързващи протеини (ПСП), водещи до инхибиране на синтеза на пептидогликана в клетъчната стена.
Циластатин ограничава бъбречния метаболизъм на имипенем и няма антибактериална активност.
Релебактам е небета-лактамен инхибитор на клас А и клас С бета-лактамази по класификацията на Амблър, включително клас А Klebsiella pneumoniae карбапенемази (KPC) и бета-лактамази с разширен спектър (ESBLs) и клас С (AmpC-тип) бета-лактамази, включително Pseudomonas- Derived Cephalosporinase (PDC). Релебактам не инхибира ензимите от клас В (метало-бета- лактамази) или карбапенемазите от клас D. Релебактам няма антибактериална активност.
Резистентност
Механизмите на резистентност към Грам-отрицателни бактерии, за които е известно да повлияват на имипенем/релебактам включват продуцирането на метало-бета-лактамази или оксацилинази с карбапенемазна активност.
Експресията на някои алели на бета-лактамазата от клас А, бета-лактамаза с разширен спектър Гвиана (GES) и свръхекспресията на PDC, в съчетание със загуба на OprD порина, който служи за навлизане на имипенем, може да доведе до резистентност към имипенем/релебактам при P. aeruginosa. Експресията на ефлуксни помпи при P. aeruginosa не влияе върху активността нито на имипенем, нито на релебактам. Механизмите на бактериална резистентност, които биха могли да намалят антибактериалната активност на имипенем/релебактам при Enterobacterales, включват мутации на порина, засягащи пропускливостта на външната мембрана.
Антибактериална активност в комбинация с други антибактериални средства
Проучванията in vitro не показват антагонизъм между имипенем/релебактам и амикацин, азитромицин, азтреонам, колистин, гентамицин, левофлоксацин, линезолид, тигециклин, тобрамицин или ванкомицин.
Гранични стойности за изпитване на чувствителност
Граничните стойности на минимална инхибираща концентрация (minimum inhibitory concentration, MIC), критерии за тълкуване на изпитване на чувствителност са установени от Европейския комитет за изпитване на антимикробната чувствителност (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), за имипенем-релебактам и са посочени тук:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx.
Връзки фармакокинетика-фармакодинамика
Доказано е, че времето, през което концентрациите на несвързания имипенем в плазмата надвишават минималната инхибиторна концентрация на имипенем/релебактам (% fT > MIC), най-добре корелира с ефикасността. Съотношението на 24-часовата AUC на несвързания релебактам в плазмата към MIC на имипенем/релебактам (fAUC / MIC) е определено като коефициентът, който най-добре прогнозира активността на релебактам.
Клинична ефикасност срещу конкретни патогени
В клиничните проучвания е демонстрирана ефикасност срещу патогените, изброени под всяко показание, които са чувствителни към имипенем и релебактам in vitro:
Вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация
Грам- отрицателни микроорганизми
-
Escherichia coli
-
Haemophilus influenzae
-
Klebsiella pneumoniae
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Serratia marcescens
In vitro проучвания предполагат, че следните патогени ще са чувствителни към имипенем и релебактам в отсъствието на придобитите механизми на резистентност.
Грам-отрицателни аеробни микроорганизми
-
Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex
-
Citrobacter spp. (включително C. freundii и C. koseri)
-
Enterobacter spp. (включително E. asburiae и E. cloacae)
-
Escherichia coli
-
Klebsiella spp. (включително K. aerogenes, K. oxytoca и K. pneumoniae)
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Serratia marcescens
Грам-отрицателни анаеробни микроорганизми
-
Bacteroides spp. (включително B. fragilis)
-
Fusobacterium spp. (включително F. nucleatum и F. necrophorum)
-
Prevotella spp. (включително P. melaninogenica, P. bivia и P. buccae)
Грам-положителни аеробни микроорганизми
-
Enterococcus faecalis
-
Staphylococcus aureus (метицилин-чувствителни изолати само)
-
Стрептококи от групата Viridans (включително S. anginosus и S. constellatus)
In vitro проучвания показват, че следните видове са нечувствителни към имипенем и релебактам.
Грам-отрицателни аеробни микроорганизми
-
Legionella spp.
-
Stenotrophomonas maltophilia
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Recarbrio в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на инфекции, причинени от Грам-отрицателни бактерии (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Общо въведение
Фармакокинетичните параметри на имипенем, циластатин и релебактам в стационарно състояние при здрави възрастни с нормална бъбречна функция (CrCl 90 ml/min или по-голям), след многократни 30-минутни интравенозни инфузии на 500 mg имипенем/500 mg циластатин
+ 250 mg релебактам, приложени на всеки 6 часа, са обобщени в Таблица 4.
Фармакокинетичните параметри на имипенем и релебактам в стационарно състояние при пациенти с cIAI или cUTI и HAP или VAP с нормална бъбречна функция (90 ml/min
≤ CrCl < 150 ml/min) след многократни 30-минутни интравенозни инфузии на 500 mg имипенем
/500 mg циластатин + 250 mg релебактам, приложени на всеки 6 часа, са обобщени съответно в Таблици 5 и 6. Фармакокинетичните параметри са сходни при едно- и многодозово приложение поради минимална кумулация.
C max и AUC на имипенем, циластатин и релебактам се увеличават пропорционално на дозата. Елиминационните полуживоти (t ½) на имипенем, циластатин и релебактам са независими от дозата.
Таблица 4: Средни геометрични стойности на плазмените фармакокинетични параметри на имипенем, циластатин и релебактам в стационарно състояние (% геометричен коефициент на вариация) след многократни интравенозни 30-минутни инфузии на 500 mg имипенем/500 mg циластатин + 250 mg релебактам на всеки 6 часа при здрави възрастни
| Имипенем (n=6) | Циластатин (n=6) | Релебактам (n=6) | |
| AUC 0 – 6 hr (μM-hr) | 138,0 (17,8) | 98,0 (17,0) | 81,6 (17,8) |
| C max (μM) | 106,0 (26,8) | 96,4 (21,8) | 48,3 (24,9) |
| CL (l/hr) | 12,0 (17,8) | 14,2 (17,0) | 8,8 (17,8) |
| t 1/2 (hr)* | 1,1 (±0,1) | 1,0 (±0,1) | 1,7 (±0,2) |
| *Средна аритметична стойност (стандартно отклонение), отчетена за t 1/2AUC 0–6ч = площ под кривата на плазментата концентрация във времето от 0 до 6 часа;C max = максимална концентрация; CL = плазмен клирънс; t 1/2= елиминационен полуживот | |||
Таблица 5: Средни геометрични стойности на плазмените фармакокинетични параметри на имипенем и релебактам в стационарно състояние на базата на популационен фармакокинетичен модел (% геометричен коефициент на вариация) след многократни интравенозни 30-минутни инфузии на Recarbrio (500 mg имипенем/500 mg циластатин/250 mg релебактам) на всеки 6 часа при пациенти с cIAI или cUTI с CrCl
90 ml/min или по-голям| Имипенем | Релебактам | |
| AUC 0 – 24 hr (µM-hr) | 500,0 (56,3) | 390,5 (44,5) |
| C max (µM) | 88,9 (62,1) | 58,5 (44,9) |
| CL (l/hr) | 13,4 (56,3) | 7,4 (44,5) |
| t 1/2 (hr)* | 1,0 (±0,5) | 1,2 (±0,7) |
| *Средна аритметична стойност (стандартно отклонение), отчетена за t 1/2AUC 0 – 24 ч =площ под кривата на плазмената концентрация във времето от 0 до 24 часа;C max = максимална концентрация; CL = плазмен клирънс; t 1/2= елиминационен полуживот | ||
Таблица 6: Средни геометрични стойности на плазмените фармакокинетични параметри на имипенем и релебактам в стационарно състояние на базата на популационен фармакокинетичен модел (% геометричен коефициент на вариация) след многократни интравенозни 30-минутни инфузии на Recarbrio (500 mg имипенем/500 mg циластатин + 250 mg релебактам) на всеки 6 часа при пациенти с HAP или VAP с CrCl 90 ml/min или по- голям
| Имипенем | Релебактам | |
| AUC0 - 24hr (µM-hr) | 812,2 (59,4) | 655,2 (47,9) |
| Cmax (µM) | 159,1 (62,3) | 87,6 (43,8) |
| CL (l/hr) | 8,2 (59,4) | 4,4 (47,9) |
| AUC0 – 24 ч =площ под кривата на плазмената концентрация във времето от 0 до 24 часа;C max = максимална концентрация; CL = плазмен клирънс | ||
Разпределение
Свързването на имипенем и циластатин с човешки плазмени протеини е приблизително 20 % и 40 %, съответно. Свързването на релебактам с човешки плазмени протеини е приблизително 22 % и не зависи от концентрацията.
Обемът на разпределение в стационарно състояние на имипенем, циластатин и релебактам е съответно 24,3 l, 13,8 l и 19,0 l при лица след многократни вливания в продължение на
30 минути на всеки 6 часа.
Проникването в белодробната епителна покривна течност (epithelial lining fluid, ELF) изразено като общото съотношение на ELF към несвързаната плазмена експозиция e съответно 55 % и 54 % за имипенем и релебактам.
Биотрансформация
Имипенем, когато се прилага самостоятелно, се метаболизира в бъбреците чрез дехидропептидаза-I, което води до ниски нива на имипенем (средно 15 – 20 % от дозата), открити в човешката урина. Циластатин, инхибитор на този ензим, ефективно предотвратява бъбречния метаболизъм, така че когато имипенем и циластатин се прилагат едновременно се достигат адекватни нива на имипенем (приблизително 70 % от дозата) в урината, за да се даде възможност за антибактериално действие.
Циластатин се елиминира главно посредством урината като непроменено основно лекарство (приблизително 70 – 80 % от дозата), като 10 % от дозата се възстановява като N-ацетил метаболит, който има инхибиторна активност срещу дехидропептидаза-I, сравнима с основния лекарствен продукт.
Релебактам се изчиства главно чрез бъбречна екскреция като непроменено основно лекарство (повече от 90 % от дозата) и се метаболизира минимално. Непроменен релебактам е единственият компонент, свързан с лекарството, открит в човешката плазма.
Елиминиране
Имипенем, циластатин и релебактам се екскретират главно през бъбреците.
След многократно приложение на 500 mg имипенем, 500 mg циластатин и 250 mg релебактам на здрави лица от мъжки пол, приблизително 63% от приложената доза имипенем и 77 % от приложената доза циластатин се откриват като непроменен основен продукт в урината.
Бъбречната екскреция на имипенем и циластатин включва както гломерулна филтрация, така и активна тубулна секреция. Повече от 90 % от приложената доза релебактам се екскретира непроменена в човешката урина. Средният бъбречен клирънс за релебактам е 135 ml/min, близък до плазмения клирънс (148 ml/min), което показва почти пълно елиминиране на релебактам чрез бъбречния път. Бъбречният клирънс на несвързания релебактам е по-голям от скоростта на гломерулна филтрация, което предполага, че в допълнение към гломерулната филтрация при бъбречното елиминиране участва активната тубулна секреция, което представлява ~ 30 % от общия клирънс.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на релебактам е линейна в дозовия диапазон от 25 mg до 1150 mg, изследван за еднократно интравенозно приложение, и в дозовия диапазон от 50 mg до 625 mg, изследван за многократно интравенозно приложение на всеки 6 часа до 7 дни. Наблюдава се минимално кумулиране на имипенем, циластатин или релебактам след многократни 30- минутни интравенозни инфузии на релебактам (50 до 625 mg), прилаган едновременно с 500 mg имипенем/500 mg циластатин на всеки 6 часа до 7 дни при здрави възрастни мъже с нормална бъбречна функция.
Лекарство-метаболизиращи ензими
Не са провеждани проучвания, оценяващи потенциала на имипенем или циластатин да взаимодействат с CYP450 ензимите.
Релебактам в клинично значими концентрации не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 in vitro в човешки чернодробни микрозоми.
Релебактам не показва потенциал за in vitro индукция на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в
човешки хепатоцити. Следователно е малко вероятно релебактам да предизвика клинични лекарствени взаимодействия чрез CYP-медиирани пътища.
Имипенем, циластатин и релебактам се изчистват непроменени главно чрез бъбречна екскреция, като метаболизмът е незначителен елиминационен път. Следователно е малко вероятно Recarbrio да бъде подложен на лекарствени взаимодействия, когато се прилага едновременно с CYP инхибитори или индуктори.
Мембранни транспортери
В клинично значими концентрации релебактам не инхибира in vitro следните чернодробни и бъбречни транспортери: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K или BSEP.
Релебактам се секретира активно в урината. Той не е субстрат на транспортерите OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 или MRP4, но е субстрат на OAT3, OAT4, MATE1 и MATE2K транспортерите. Активната тубулна секреция представлява само приблизително 30 % от общия клирънс на релебактам, следователно, очаква се степента на взаимодействие от типа ”лекарство-лекарство“ поради инхибиране на тубулните транспортери да има минимално клинично значение, което е потвърдено с клинично проучване на лекарствено взаимодействие с пробенецид и Recarbrio (вж. точка 4.5).
Специални популации
Бъбречно увреждане
В клинично фармакокинетично проучване и популационен фармакокинетичен анализ се наблюдават клинично значими разлики в експозицията (AUC) за имипенем, циластатин и релебактам въз основа на степента на бъбречно увреждане.
В клиничното проучване средните геометрични стойности на AUC на импенем са до 1,4 пъти, 1,5 пъти и 2,5 пъти по-високи при пациенти съответно с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане, в сравнение със здрави индивиди с нормална бъбречна функция. Съответните средни геометрични на AUC на циластатин са до 1,6 пъти, 1,9 пъти и 5,6 пъти по-високи.
Средните геометрични стойности на AUC на релебактам са до 1,6 пъти, 2,2 пъти и 4,9 пъти по- високи при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане, в сравнение със здрави индивиди с нормална бъбречна функция. При пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) на хемодиализа, имипенем, циластатин и релебактам се отстраняват ефективно чрез хемодиализа.
За поддържане на системни експозиции, подобни на тези при пациентите с нормална бъбречна функция, се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Пациентите с ESRD на хемодиализа трябва да получават Recarbrio след сесия на хемодиализа (вж.
точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Имипенем, циластатин и релебактам се екскретират предимно през бъбреците; следователно, чернодробното увреждане вероятно няма да има ефект върху експозициите на Recarbrio (вж. точка 4.2).
Старческа възраст/пол
В гериатрично/по пол проучване и популационен фармакокинетичен анализ не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията (AUC) за имипенем, циластатин и релебактам на базата на възраст или пол, независимо от ефекта на бъбречната функция (вж. точка 4.2).
Раса
В клиничните проучвания са включени само ограничен брой пациенти, които не са от бялата раса, но не се очаква расата да има съществено въздействие върху фармакокинетиките на имипенем, циластатин и релебактам.
