Mavenclad 10 mg - Tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Mavenclad 10 mg
MAVENCLAD e показан за лечение на възрастни пациенти с високоактивна пристъпна форма на множествена склероза (МС), диагностицирана по клинични характеристики и образна диагностика (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да бъде започнато и да се провежда под наблюдение на лекар с опит в лечението на МС.
Дозировка
Препоръчителната кумулативна доза е 3,5 mg/kg телесно тегло за 2 години, прилагана като 1 курс на лечение от 1,75 mg/kg годишно. Всеки курс на лечение се състои от 2 седмици на лечение, една в началото на първия месец и една в началото на втория месец на съответната година на лечение. Ако е необходимо по медицински причини (напр. за възстановяване на лимфоцитите), курсът на лечение през 2-рата година може да се отложи до 6 месеца. Всяка
седмица на лечение се състои от 4 или 5 дни, в които един пациент получава 10 mg или 20 mg (една или две таблетки) като единична дневна доза, в зависимост от телесното тегло. За подробности вижте Таблици 1 и 2 по-долу.
След приключване на 2-та курса на лечение не се налага по-нататъшно лечение с кладрибин през 3-тата и 4-тата година (вж. точка 5.1). Повторното започване на терапия след 4-тата година не е проучено.
Критерии за започване и продължаване на терапията
Броят на лимфоцитите трябва да е
-
нормален преди започване на лечение през 1-вата година,
-
най-малко 800 клетки/mm³ преди започване на лечение през 2-рата година.
Ако е необходимо, курсът на лечение през 2-рата година може да се забави до 6 месеца, за да се даде възможност за възстановяване на лимфоцитите. Ако това възстановяване отнеме повече от 6 месеца, пациентът повече не трябва да получава таблетки кладрибин.
Разпределение на дозата
Разпределението на общата доза между 2-те години на лечение е дадено в Таблица 1. За някои диапазони на телесното тегло броят на таблетките в отделните седмици на лечение може да се различава. Употребата на перорален кладрибин при пациенти, тежащи по-малко от 40 kg, не е проучвана.
Таблица 1 Доза кладрибин на седмица на лечение в зависимост от теглото на пациента през всяка година от лечението
| Телесно тегло | Доза в mg (брой таблетки) на седмица на лечение | |
| kg | Седмица на лечение 1 | Седмица на лечение 2 |
| 40 до <50 | 40 mg (4 таблетки) | 40 mg (4 таблетки) |
| 50 до <60 | 50 mg (5 таблетки) | 50 mg (5 таблетки) |
| 60 до <70 | 60 mg (6 таблетки) | 60 mg (6 таблетки) |
| 70 до <80 | 70 mg (7 таблетки) | 70 mg (7 таблетки) |
| 80 до <90 | 80 mg (8 таблетки) | 70 mg (7 таблетки) |
| 90 до <100 | 90 mg (9 таблетки) | 80 mg (8 таблетки) |
| 100 до <110 | 100 mg (10 таблетки) | 90 mg (9 таблетки) |
| 110 и повече | 100 mg (10 таблетки) | 100 mg (10 таблетки) |
Таблица 2 показва как общият брой таблетки на седмица на лечение се разпределя в отделните дни. Препоръчва се дневните дози кладрибин във всяка седмица на лечение да бъдат приемани през интервали от 24 часа и приблизително по едно и също време всеки ден. Ако дневната доза се състои от две таблетки, и двете таблетки се приемат заедно, като единична доза.
Таблица 2 Брой таблетки на ден от седмицата
| Общ брой таблетки на седмица | Ден 1 | Ден 2 | Ден 3 | Ден 4 | Ден 5 |
| 4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| 5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 6 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 7 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| 8 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 |
| 9 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 |
| 10 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
Пропусната доза трябва да бъде приета веднага щом пациентът се сети на същия ден, в зависимост от схемата на лечение.
Пропусната доза не трябва да се приема заедно със следващата доза по схемата на следващия ден. В случай на пропусната доза, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза на следващия ден и броят да дните в тази седмица на лечение трябва да се удължи. Ако бъдат пропуснати две последователни дози, важи същото правило и броят на дните в седмицата на лечение се удължава с два дни.
Съпътстваща употреба на други перорални лекарствени продукти
Препоръчва се прилагането на всякакви други перорални лекарствени продукти да бъде с разлика поне 3 часа от това на MAVENCLAD през няколкото дни, когато се прилага кладрибин (вж. точка 4.5).
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не са провеждани специални проучвания при пациенти с бъбречно увреждане.
При пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 60 до 80 ml/min) не се смята за необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Безопасността и ефикасността при пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане не са установени. Затова кладрибин е противопоказан при тези пациенти (вж. точка 4.3).
Чернодробно увреждане
Не са провеждани проучвания при пациенти с чернодробно увреждане.
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане, тъй като се счита, че значението на чернодробната функция за елиминирането на кладрибин е пренебрежимо (вж. точка 5.2).
Поради липсата на данни употребата на кладрибин не се препоръчва при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (>6 по скалата на Child-Pugh).
Старческа възраст
Препоръчва се да се внимава, когато кладрибин се прилага при пациенти в старческа възраст, като се имат предвид възможността за по-голяма честота на намалена чернодробна или бъбречна функция, съпътстващите заболявания и другите лекарствени терапии.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на MAVENCLAD при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
MAVENCLAD е за перорално приложение. Таблетките трябва да се приемат с вода и да се поглъщат без да се дъвчат. Таблетките могат да се приемат независимо от приема на храна.
Тъй като таблетките не са обвити, те трябва да се поглъщат незабавно след изваждането им от блистера и не трябва да се оставят върху каквито и да е повърхности, нито да се задържат за време, по-дълго от необходимото за приемане на дозата. Ако таблетка се остави върху някаква повърхност или ако е счупена или на парчета при изваждането й от блистера, зоната трябва да се измие добре.
Ръцете на пациента трябва да са сухи при употреба на таблетките и след това да се измият добре.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Инфекция с човешкия имунодефицитен вирус (HIV). Активна хронична инфекция (туберкулоза или хепатит).
Започване на лечение с кладрибин при имунокомпрометирани пациенти, включително пациенти, понастоящем получаващи имуносупресивна или миелосупресивна терапия (вж. точка 4.5).
Активно злокачествено заболяване.
Умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс <60 ml/min) (вж. точка 5.2).
Бременност и кърмене (вж. точка 4.6).
Хематологично проследяване
Механизмът на действие на кладрибин е тясно свързан с намаляване на броя на лимфоцитите. Ефектът върху броя на лимфоцитите зависи от дозата. При клинични проучвания също са наблюдавани намаляване на броя на неутрофилите, еритроцитите, хематокрита, хемоглобина или тромбоцитите в сравнение с изходните стойности, въпреки че тези параметри обикновено остават в границите на нормата.
Може да се очакват допълнителни хематологични нежелани реакции, ако кладрибин се прилага преди или едновременно с други вещества, които повлияват хематологичния профил (вж. точка 4.5).
Трябва да се определи броят на лимфоцитите
-
преди започване на лечението през 1-вата година,
-
преди започване на лечението през 2-рата година,
-
2 и 6 месеца след започване на лечението през всяка година на лечение. Ако броят на лимфоцитите е под 500 клетки/mm³, той трябва активно да се проследява, докато стойностите се повишат отново.
За решения относно лечението, базирани на броя на лимфоцитите на пациента, вижте точка 4.2
и подточка „Инфекции” по-долу. Инфекции
Кладрибин може да отслаби имунната защита на организма и може да увеличи вероятността за инфекции. Наблюдавани са сериозни, тежки и опортюнистични инфекции, включително събития с летален изход, при лечение с MAVENCLAD. Трябва да се изключат HIV инфекция, активна туберкулоза и активен хепатит преди започване на приема на кладрибин (вж.
точка 4.3).
Възможно е активиране на латентни инфекции, включително туберкулоза или хепатит. Затова трябва да се направи скрининг за латентни инфекции, особено туберкулоза и хепатит B и C, преди започване на терапията през 1-вата и 2-рата година. Започването на приема на MAVENCLAD трябва да се отложи, докато не се проведе адекватно лечение на инфекцията.
Отлагане на започването на приема на кладрибин трябва да се обмисли и при пациенти с остра инфекция, докато инфекцията не се овладее напълно.
Препоръчва се особено внимание при пациенти с анамнеза за експозиция на вируса на варицела зостер. Препоръчва се антитяло-отрицателните пациенти да бъдат ваксинирани преди започване на терапия с кладрибин. Започването на лечение с MAVENCLAD трябва да се отложи с 4 до 6 седмици, за да се даде възможност на ваксината да подейства напълно.
Честотата на херпес зостер е била повишена при пациенти на лечение с кладрибин. Ако броят на лимфоцитите спадне под 200 клетки/mm³, трябва да се обмисли антихерпесна профилактика, съгласно местната стандартна практика, по времето на лимфопения 4-та степен (вж. точка 4.8).
Пациентите с брой на лимфоцитите под 500 клетки/mm³трябва да бъдат активно проследявани за признаци и симптоми, които предполагат инфекции, особено херпес зостер. Ако се появят такива признаци и симптоми, трябва да се започне антиинфекциозно лечение според клиничните показания. Трябва да се обмисли прекъсване или отлагане на приема на MAVENCLAD до пълно отшумяване на инфекцията.
Има съобщения за случаи на прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия (ПМЛ) при парентерално приложение на кладрибин при пациенти, лекувани за косматоклетъчна левкемия при друга схема на лечение.
Въпреки че няма съобщен случай на ПМЛ при прием на кладрибин таблетки, трябва да се направи образно изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) на изходно ниво, преди започване на лечение с кладрибин таблетки (обикновено в рамките на 3 месеца).
Злокачествени заболявания
При клиничните проучвания, случаи на злокачествени заболявания са наблюдавани по-често при пациентите, лекувани с кладрибин, в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо (вж. точка 4.8).
MAVENCLAD е противопоказан при пациенти с МС с активни злокачествени заболявания (вж. точка 4.3). Трябва да се направи индивидуална оценка на ползите и рисковете, преди започване на лечение при пациенти с предишно злокачествено заболяване. Пациентите, лекувани с кладрибин, трябва да бъдат съветвани да спазват стандартните указания относно скрининговите прегледи за ракови заболявания.
Чернодробна функция
Нечесто се съобщава за чернодробно увреждане, включително сериозни случаи, при пациенти, лекувани с MAVENCLAD.
Преди започване на лечение с MAVENCLAD трябва да се снеме подробна анамнеза на пациента за предишни епизоди на чернодробно увреждане от други лекарства или за подлежащи чернодробни нарушения. Преди започване на терапия в година 1 и година 2 трябва да бъдат изследвани серумните нива на аминотрансферазите, алкалната фосфатаза и общия билирубин на пациентите. По време на лечение трябва да се наблюдават чернодробните ензими и билирубина въз основа на клиничните признаци и симптоми.
При поява на клинични признаци, необяснимо повишаване на нивата на чернодробните ензими или симптоми, предполагащи нарушена чернодробна функция (напр. необяснимо гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия или жълтеница и/или тъмна урина), серумните нива на трансаминазите и общия билирубин трябва да се измерят незабавно. Лечението с MAVENCLAD трябва да бъде прекъснато или прекратено (според случая).
Контрацепция
Преди започване на лечение, както през 1-вата, така и през 2-рата година, жените с детероден потенциал и мъжете, които евентуално биха могли да станат бащи, трябва да бъдат посъветвани относно възможността за сериозен риск за плода и необходимостта от ефективна контрацепция (вж. точка 4.6).
Жените с детероден потенциал трябва да се предпазват от забременяване, като използват ефективна контрацепция по време на лечението с кладрибин и в продължение на поне 6 месеца след последната доза (вж. точка 4.5).
Пациентите от мъжки пол трябва да вземат предпазни мерки за предотвратяване на забременяване на партньорката им по време на лечението с кладрибин и в продължение на поне 3 месеца след последната доза.
Кръвопреливане
При пациенти, на които се налага кръвопреливане, се препоръчва облъчване на кръвните клетъчни компоненти преди прилагането им, за да се предотврати свързана с кръвопреливането болест на присадката срещу приемателя (Graft-versus-Host Disease – GvHD). Препоръчва се консултация с хематолог.
Преминаване на и от лечение с кладрибин
При пациенти, които в миналото са били на лечение с имуномодулиращи или имуносупресивни лекарствени продукти, начинът на действие и продължителността на ефекта на другите лекарствени продукти трябва да се вземат под внимание преди започване на лечение. Трябва да се вземе под внимание и потенциалният адитивен ефект върху имунната система, когато подобни лекарствени продукти се прилагат след лечение (вж. точка 4.5).
При преминаване от лечение с друг лекарствен продукт за МС трябва да се направи ЯМР на изходно ниво (вж. подточка „Инфекции” по-горе).
Чернодробно увреждане
Употребата на кладрибин не се препоръчва при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (>6 по скалата на Child-Pugh) (вж. точка 4.2).
Сорбитол
Трябва да се има предвид адитивният ефект на съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).
Съдържанието на сорбитол в лекарствени продукти за перорално приложение може да повлияе бионаличността на други перорални лекарствени продукти, които се прилагат съпътстващо.
Този лекарствен продукт съдържа хидроксипропилбетадекс, който може да е свободен за образуване на комплекси с други лекарствени продукти и това да доведе до увеличаване на бионаличността на подобен продукт (особено лекарствени продукти с малка разтворимост). Ето защо се препоръчва прилагането на всеки друг перорален лекарствен продукт да бъде с разлика поне 3 часа от това на MAVENCLAD през няколкото дни, когато се прилага кладрибин.
Имуносупресивни лекарствени продукти
Започването на лечение с кладрибин е противопоказано при имунокомпрометирани пациенти, включително при пациенти, понастоящем получаващи имуносупресивна или миелосупресивна терапия, напр. с метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин или азатиоприн, или при продължителна употреба на кортикостероиди поради риска от адитивни ефекти върху имунната система (вж. точка 4.3).
Може да се приложи остра краткотрайна терапия със системни кортикостероиди по време на лечението с кладрибин.
Други лекарствени продукти, модифициращи хода на заболяването
Употребата на кладрибин с интерферон бета води до повишен риск от лимфопения. Безопасността и ефикасността на кладрибин в комбинация с други лечения за МС, модифициращи хода на заболяването, не са установени. Едновременното лечение не се препоръчва.
Хематотоксични лекарствени продукти
Поради индуцираното от кладрибин намаляване на броя на лимфоцитите може да се очакват адитивни хематологични нежелани лекарствени реакции, ако кладрибин се прилага преди или едновременно с други вещества, които повлияват хематологичния профил (напр. карбамазепин). В такива случаи се препоръчва внимателно проследяване на хематологичните параметри.
Живи или живи атенюирани ваксини
Лечението не трябва да се започва в рамките на 4 до 6 седмици след ваксиниране с живи или атенюирани живи ваксини, поради риск от активна ваксинална инфекция. Ваксинирането с живи или атенюирани живи ваксини трябва да се избягва по време на и след лечение с кладрибин, докато броят на белите кръвни клетки на пациента не е в границите на нормата.
Мощни инхибитори на транспортерите ENT1, CNT3 и BCRP
Единственият път на взаимодействие на ниво абсорбция на кладрибин, който би могъл да има клинично значение, изглежда е протеинът на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP или ABCG2). Инхибирането на BCRP в стомашно-чревния тракт може да повиши пероралната бионаличност и системната експозиция на кладрибин. Познатите инхибитори на BCRP, които може да повлияят фармакокинетиката на субстратите на BCRP с 20% in vivo, включват елтромбопаг.
In vitro проучвания показват, че кладрибин е субстрат на равновесни (ENT1) и концентрационни нуклеозидни транспортери (CNT3). Съответно бионаличността, вътреклетъчното разпределение и елиминирането чрез бъбреците на кладрибин теоретично могат да бъдат променени от мощни инхибитори на транспортерите ENT1 и CNT3 като дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак или резерпин. Въпреки това, трудно е да се прогнозират крайните ефекти що се отнася до потенциалните промени в експозицията на кладрибин.
Въпреки че не е известно клиничното значение на тези взаимодействия, препоръчва се съпътстващото приложение на мощни инхибитори на ENT1, CNT3 или BCRP да се избягва по време на 4- до 5-дневното лечение с кладрибин. Ако това не е възможно, трябва да се обмисли избор на алтернативни съпътстващи лекарствени продукти, които нямат или имат минимални инхибиращи свойства върху транспортерите ENT1, CNT3 или BCRP. Ако това не е възможно, се препоръчва намаляване на дозата до минималната препоръчителна доза за лекарствения
продукт, съдържащ тези съставки, разделяне във времето на прилагането им и внимателно проследяване на пациентите.
Мощни индуктори на транспортерите BCRP и P-gp
Няма официални проучвания относно ефектите на потенциалните индуктори на ефлуксните транспортери BCRP и P-гликопротеин (P-gp) върху бионаличността и диспозицията на кладрибин. Трябва да се има предвид възможното намаляване на експозицията на кладрибин при съпътстващо приложение на индуктори на транспортерите BCRP (напр. кортикостероиди) или P-gp (напр. рифампицин, жълт кантарион).
Хормонални контрацептиви
Съвместното приложение на кладрибин с перорални хормонални контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрел) не показва клинично значимо фармакокинетично взаимодействие с кладрибин. Поради това съпътстващата употреба на кладрибин не се очаква да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.6).
Контрацепция при мъже и жени
Преди започване на лечение както през 1-вата, така и през 2-рата година, жените с детероден потенциал и мъжете, които евентуално биха могли да станат бащи, трябва да бъдат посъветвани относно възможността за сериозен риск за плода и необходимостта от ефективна контрацепция.
При жени с детероден потенциал трябва да се изключи бременност преди започване на лечение с MAVENCLAD през 1-вата и 2-рата година и да се направи превенция с използване на ефективна контрацепция по време на лечението с кладрибин и в продължение на поне 6 месеца след последната доза. Жените, които са забременели по време на терапията с MAVENCLAD, трябва да прекратят лечението.
Тъй като кладрибин повлиява синтезата на ДНК, може да се очакват нежелани ефекти върху гаметогенезата при хора (вж. точка 5.3). Затова пациентите от мъжки пол трябва вземат предпазни мерки, за да предпазят от бременност тяхната партньорка по време на лечението с кладрибин в продължение на поне 3 месеца след последната доза.
Бременност
На базата на опита при хора с други вещества, инхибиращи синтезата на ДНК, кладрибин може да причини вродени малформации, когато се прилага по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
MAVENCLAD е противопоказан при бременни жени (вж. точка 4.3).
Кърмене
Ограничени данни от съобщения на случаи показват, че кладрибин се екскретира в кърмата. Количеството все още не е добре установено. Поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмачета на естествено хранене, кърменето е противопоказано по време на лечението с MAVENCLAD и в продължение на 1 седмица след последната доза (вж. точка 4.3).
Фертилитет
При мишки не е имало ефекти върху фертилитета или репродуктивната функция на поколението. При мишки и маймуни, обаче, са наблюдавани ефекти, засягащи тестисите (вж. точка 5.3).
Тъй като кладрибин повлиява синтезата на ДНК, може да се очакват ефекти върху гаметогенезата при хора. Затова пациентите от мъжки пол трябва да вземат предпазни мерки за предотвратяване на забременяване на партньорката им по време на лечението с кладрибин и в продължение на поне 3 месеца след последната доза (вж. по-горе).
Обобщение на профила на безопасност
Нежеланите реакции с най-голяма клинична значимост са лимфопения (25,6%) и херпес зостер (3,0%). Честотата на херпес зостер е била по-висока по време на периода на лимфопения 3-та и 4-та степен (<500 до 200 клетки/mm³ или <200 клетки/mm³), в сравнение с времето, когато пациентите не са имали лимфопения 3-та или 4-та степен (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Описаните в списъка по-долу нежелани реакции са получени от сборните данни от клиничните проучвания при МС, при които перорален кладрибин е прилаган като монотeрапия при кумулативна доза 3,5 mg/kg. Базата данни за безопасност от тези проучвания включва
923 пациенти. Нежеланите реакции, установени по време на постмаркетинговото наблюдение, са обозначени със звездичка [*].
Следните определения се прилагат за използваната терминология по отношение на честотата: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до
<1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Инфекции и инфестации
Чести: Орален херпес, херпес зостер с дерматомна локализация Много редки: Туберкулоза (вж. точка 4.4)
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести: Лимфопения
Чести: Намаляване на броя на неутрофилите
Нарушения на имунната система
Чести: Свръхчувствителност*, включително пруритус, уртикария, обрив и редки случаи на ангиоедем
Хепатобилиарни нарушения
Нечести: Чернодробно увреждане*
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: Обрив, алопеция
Описание на избрани нежелани реакции
Лимфопения
При клинични проучвания 20% до 25% от пациентите, лекувани с кумулативна доза кладрибин
3,5 mg/kg в течение на 2 години като монотерапия, са развили преходна лимфопения 3-та или 4-та степен. Преходна лимфопения 4-та степен е наблюдавана при по-малко от 1% от пациентите. Най-големият дял пациенти с лимфопения 3-та или 4-та степен е наблюдаван
2 месеца след първата доза кладрибин през всяка от годините (4,0% и 11,3% от пациентите са били с лимфопения 3-та степен през 1-вата и 2-рата година, 0% и 0,4% от пациентите са били с лимфопения 4-та степен през 1-вата и 2-рата година). Очаква се повечето пациенти да се възстановят или до нормализиране на броя на лимфоцитите или до лимфопения 1-ва степен в рамките на 9 месеца.
За намаляване на риска от тежка лимфопения, броят на лимфоцитите трябва да се определя преди, по време на или след лечението с кладрибин (вж. точка 4.4) и стриктно да се спазват критериите за започване и продължаване на лечението с кладрибин (вж. точка 4.2).
Злокачествени заболявания
При клиничните проучвания и дългосрочното проследяване на пациентите, лекувани с кумулативна доза 3,5 mg/kg перорален кладрибин, случаи на злокачествени заболявания са наблюдавани по-често при пациентите, лекувани с кладрибин (10 събития на
3 414 пациентогодини [0,29 събития на 100 пациентогодини]) в сравнение с пациентите, които
са получавали плацебо (3 събития на 2 022 пациентогодини [0,15 събития на
100 пациентогодини]) (вж. точка 4.4).
Свръхчувствителност
При клинични проучвания при пациенти, лекувани с кумулативна доза 3,5 mg/kg перорален кладрибин, събития на свръхчувствителност са наблюдавани по-често при пациентите, лекувани с кладрибин (11,8%), в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо (8,4%). Събития на сериозна свръхчувствителност са наблюдавани при 0,3% от пациентите, лекувани с кладрибин, и при нито един от пациентите, които са получавали плацебо. Събития на свръхчувствителност са довели до прекратяване на лечението при 0,4% от пациентите, лекувани с кладрибин, и при 0,3% от пациентите, които са получавали плацебо.
Чернодробно увреждане
През постмаркетинговия период има соъбщения за нечести събития на чернодробно увреждане, включително сериозни случаи и случаи, водещи до преустановяване на лечението, във времева връзка с MAVENCLAD.
Преходното повишаване на нивата на серумните трансаминази обикновено е повече от 5 пъти над горната граница на нормата (ГГН). Наблюдавани са и изолирани случаи на преходно повишаване на нивата на серумните трансаминази 40 пъти над ГГН и/или симптоматичен хепатит с преходно повишаване на нивата на билирубин и жълтеница.
Времето до появата на симптомите варира, като в повечето случаи симптомите са се появили
8 седмици след първия курс на лечение (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има ограничен опит с предозиране на перорален кладрибин. Известно е, че лимфопенията зависи от дозата (вж. точки 4.4 и 4.8).
Препоръчва се внимателно следене на хематологичните параметри при пациенти, които са с експозиция на свръхдоза кладрибин.
Няма известен специфичен антидот при предозиране на кладрибин. Лечението се състои във внимателно наблюдение и започване на подходящи поддържащи мерки. Може да се наложи да се обмисли преустановяване на приема на MAVENCLAD. Поради бързото и екстензивно вътреклетъчно и тъканно разпределение, малко вероятно е хемодиализата да елиминира кладрибин в значителна степен.
Фармакологични свойства - Mavenclad 10 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективни имуносупресори, ATC код: L04AA40
Механизъм на действие
Кладрибин е нуклеозиден аналог на дезоксиаденозин. Хлорното заместване в пуриновия пръстен предпазва кладрибин от разграждане чрез аденозин дезаминазата, като се увеличава времето на вътреклетъчен престой на предлекарството кладрибин. Последващо фосфорилиране на кладрибин до неговата активна трифосфатна форма, 2-хлородезоксиаденозин трифосфат (chlorodeoxyadenosine triphosphate, Cd-ATP), се достига с особена резултатност в лимфоцитите, поради голямото им съдържание на дезоксицитидин киназа (deoxycytidine kinase, DCK) и относително ниските нива на 5'-нуклеотидаза (5'-nucleotidase, 5'-NТase). Голямото съотношение на DCK към 5'-NTase благоприятства кумулирането на Cd-ATP, като прави лимфоцитите особено податливи на клетъчна смърт. В резултат на по-малкото съотношение DCK/5'-NTase, други костномозъчни клетки се повлияват по-слабо отколкото лимфоцитите. DCK е скорост-лимитиращ ензим при конверсията на предлекарството кладрибин до неговата активна трифосфатна форма, водещ до селективно намаление на делящи се и неделящи се T и B клетки.
Основният апоптоза-индуциращ механизъм на действие на Cd-ATP има пряко и непряко въздействие върху синтезата на ДНК и митохондриалната функция. При делящи се клетки,
Cd-ATP повлиява синтезата на ДНК, като инхибира рибонуклеотид редуктазата и се конкурира с дезоксиаденозин трифосфата за инкорпориране в ДНК чрез ДНК полимерази. При клетки в покой кладрибин причинява разкъсвания на единичната ДНК верига, бързо изразходване на никотинамид аденин динуклеотида, изчерпване на АТФ и клетъчна смърт. Има доказателство, че кладрибин може също да причини директна каспаза-зависима и -независима апоптоза чрез освобождаване на цитохром С и апоптоза-индуциращ фактор в цитозола на неделящи се клетки.
Патологията на МС включва сложна поредица от събития, при които различни видове имунни клетки, включително автореактивни T и B клетки, играят ключова роля. Механизмът, по който кладрибин проявява терапевтичните си ефекти при МС, не е напълно изяснен, но се счита, че неговият преобладаващ ефект върху B и T лимфоцитите прекъсва каскадата от най-важните за МС събития, свързани с имунитета.
Разликата в чувствителността към кладрибин може да се обясни с вариациите в нивата на експресия на DCK и 5'-NTase между подтиповете имунни клетки. Поради тези нива на експресия клетките на вродената имунна система се повлияват по-слабо от клетките на адаптивната имунна система.
Фармакодинамични ефекти
Установено е, че кладрибин има продължителни ефекти чрез „таргетиране" предимно към лимфоцитите и автоимунните процеси, участващи в патофизиологичния механизъм на МС.
При проучванията най-голям дял пациенти с лимфопения 3-та или 4-та степен (<500 до
200 клетки/mm³ или <200 клетки/mm³) е наблюдаван 2 месеца след първата доза кладрибин през всяка от годните, показателно за промеждутък от време между достигането на плазмените концентрации на кладрибин и максималния хематологичен ефект.
При клиничните проучвания данните при препоръчителната кумулативна доза 3,5 mg/kg тегло показват постепенно подобрение в медианата на броя на лимфоцитите, обратно до нормални граници, на седмица 84 след първата доза кладрибин (приблизително 30 седмици след последната доза кладрибин). Броят на лимфоцитите при повече от 75% от пациентите се е върнал до нормални граници до седмица 144 след първата доза кладрибин (приблизително
90 седмици след последната доза кладрибин).
Лечението с перорален кладрибин води до бързо понижение на циркулиращите CD4+ и CD8+ T клетки. CD8+ T клетките са с по-слабо изразено понижение и по-бързо възстановяване от CD4+ T клетките, водещо до временно понижение на съотношението на CD4 към CD8.
Кладрибин понижава броя на ( CD19+ B клетките и CD16+/CD56+ клетките естествени убийци, които също се възстановяват по-бързо от CD4+ T клетките.
Клинична ефикасност и безопасност
Пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза (МС)
Ефикасността и безопасността на пероралния кладрибин са проучени при рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване (CLARITY) при 1 326 пациенти с пристъпно-ремитентна форма на МС. Целите на проучването са били оценка на ефикасността на кладрибин спрямо плацебо за намаляване на честотата на пристъпите на годишна база (annualised relapse rate, ARR) (първична крайна точка), забавяне прогресията на инвалидността и намаляване на активните лезии, както е оценено с ЯМР.
Пациентите са получавали или плацебо (n = 437), или кумулативна доза кладрибин, 3,5 mg/kg (n = 433) или 5,25 mg/kg телесно тегло (n = 456), в продължение на 96-седмичния (2-годишен) период на проучването в 2 курса на лечение. Пациентите, рандомизирани да получават кумулативната доза 3,5 mg/kg, са провели първия курс на лечение на седмици 1 и 5 от първата година, а втория курс на лечение на седмици 1 и 5 от втората година. Пациентите, рандомизирани да получават кумулативната доза 5,25 mg/kg, са провели допълнително лечение на седмица 9 и 13 от първата година. Повечето пациенти в плацебо-групата (87,0%) и групите на лечение с кладрибин 3,5 mg/kg (91,9%) и 5,25 mg/kg (89,0%) са завършили напълно
96-седмичното проучване.
От пациентите се е изисквало да са имали поне 1 пристъп през последните 12 месеца. В общата популация на проучването медианата на възрастта е била 39 години (диапазон от 18 до 65 г.), а съотношението жени към мъже е било приблизително 2:1. Средната продължителност на МС преди включване в проучването е била 8,7 години, а медианата на неврологичната инвалидност към изходния момент, оценена чрез скора по Pазширената скала на Kurtzke за оценка на инвалидността (Expanded Disability Status Scale, EDSS), е била 3,0 за всички групи (диапазон от 0 до 6,0). Над две трети от пациентите в проучването не са приемали в миналото лекарства за МС, модифициращи хода на заболяването (disease-modifying drugs, DMD). Останалите пациенти са били лекувани предварително или с интерферон бета-1a, интерферон бета-1b, глатирамеров ацетат, или с натализумаб.
Пациентите с пристъпно-ремитентна форма на МС на лечение с кладрибин 3,5 mg/kg са показали статистически значимо подобрение в честотата на пристъпите на годишна база, дела на пациентите без пристъпи в рамките на 96 седмици, дела на пациентите без трайна инвалидност в рамките на 96 седмици и времето до 3-месечна прогресия по скалата за оценка на инвалидността (EDSS) в сравнение с пациентите на лечение с плацебо (вж. Таблица 3).
Таблица 3 Клинични резултати при проучването CLARITY (96 седмици)
| Параметър | Плацебо(n = 437) | Кумулативна доза кладрибин | |
| 3,5 mg/kg(n = 433) | 5,25 mg/kg(n = 456) | ||
| Честота на пристъпите на годишна база (95% ДИ) | 0,33 (0,29; 0,38) | 0,14* (0,12; 0,17) | 0,15* (0,12; 0,17) |
| Относително намаляване (кладрибин спрямо плацебо) | 57,6% | 54,5% | |
| Дял на пациентите без пристъпи в рамките на 96 седмици | 60,9% | 79,7% | 78,9% |
| Време до 3-месечна прогресия поEDSS, 10-ти персентил (месеци) | 10,8 | 13,6 | 13,6 |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,67 (0,48; 0,93)p = 0,018 | 0,69 (0,49; 0,96)p = 0,026 | |
| * p <0,001 в сравнение с плацебо | |||
Освен това групата на лечение с кладрибин 3,5 mg/kg е имала статистически значимо превъзходство в сравнение с плацебо по отношение на броя и относителното намаляване на Gd+ T1 лезиите, активните T2 лезии и комбинираните единични лезии, установено с ЯМР на мозъка в хода на всичките 96 седмици на проучването. Пациентите приемащи кладрибин в сравнение с групата с плацебо са имали относително намаляване от 86% на средния брой на Gd+ T1 лезиите (коригираният среден брой за кладрибин 3,5 mg/kg и плацебо групите е бил съответно 0,12 и 0,91), 73% относително намаляване на средния брой активни Т2 лезии (коригираният среден брой за кладрибин 3,5 mg/kg и плацебо групите е бил съответно 0,38 и 1,43) и 74% относително намаляване на средния брой на комбинираните единични лезии за пациент за едно сканиране (среден брой за кладрибин 3,5 mg/kg и плацебо групите е бил съответно 0,43 и 1,72) (p <0,001 за всичките 3 крайни резултата от ЯМР).
Резултатите от един post hoc анализ на времето до 6-месечна потвърдена прогресия по EDSS показват 47% намаляване на риска от прогресия на инвалидността при кладрибин 3,5 mg/kg в сравнение с плацебо (коефициент на риск = 0,53, 95% ДИ [0,36; 0,79], p <0,05); в плацебо групата 10-тия персентил е достигнат на 245-тия ден и изобщо не е достигнат по време на периода на проучването в групата на лечение с кладрибин 3,5 mg/kg.
Както е показано в Таблица 3 по-горе, по-високите кумулативни дози не са добавили клинично значима полза, но са били свързани с по-висока честота на лимфопения ≥3-та степен (44,9% в групата на лечение с 5,25 mg/kg спрямо 25,6% в групата на лечение с 3,5 mg/kg).
Пациентите, които са завършили проучването CLARITYе можело да бъдат включени в продължение на CLARITY. В това продължение на проучването 806 пациенти са получавали или плацебо, или кумулативна доза кладрибин 3,5 mg/kg (при схема, подобна на тази, използвана в CLARITY) в продължение на 96-седмичен период на лечение. Първичната цел на това проучване е била безопасността, докато крайните точки за ефикасност са били с изследователска цел.
Силата на ефекта за намаляване на честотата на пристъпите и забавянето на прогресията на инвалидността при пациенти, получаващи доза 3,5 mg/kg в рамките на 2 години, се запазва на 3-тата и 4-тата година (вж. точка 4.2).
Ефикасност при пациенти с висока активност на заболяването
Проведени са подгрупови post hoc анализи за ефикасност при пациенти с висока активност на заболяването, лекувани с перорален кладрибин при препоръчителната кумулативна доза
3,5 mg/kg. Те са включвали:
-
пациенти с 1 пристъп през предишната година и най-малкo 1 Gd+ T1 лезия или 9 или повече T2 лезии, докато са били на терапия с други лекарства, модифициращи хода на заболяването,
-
пациенти с 2 или повече пристъпа през предишната година, независимо дали са били или не са били на лечение с лекарства, модифициращи хода на заболяването.
В анализа на данните от проучването CLARITY е наблюдаван консистентен ефект от лечението върху пристъпите, като честотата на пристъпите на годишна база е варирала от 0,16 до 0,18 в групите на лечение с кладрибин и 0,47 до 0,50 в плацебо групата (p <0,0001). В сравнение с общата популация по голям ефект е наблюдаван при времето до 6-месечнa трайна инвалидизация, където кладрибин е намалил риска от прогресия на инвалидността с 82% (коефициент на риск = 0,18, 95% ДИ [0,07; 0,47]). За плацебо групата 10-тият персeнтил за прогресия на инвалидността е достигнат между 16-тата и 23-тата седмица, докато за групата на лечение с кладрибин той не е достигнат по време на цялото проучване.
Вторична прогресираща МС с пристъпи
Подкрепящо проучване при пациенти, лекувани с кладрибин като допълнение към
интерферон бета спрямо плацебо + интерферон бета, е включвало и ограничен брой пациенти с вторична прогресираща МС (26 пациенти). При тези пациенти лечението с кладрибин 3,5 mg/kg е довело до намаляване на честотата на пристъпите на годишна база в сравнение с плацебо (0,03 спрямо 0,30; коефициент на риск: 0,11; p <0,05). Не е имало разлика в честотата на пристъпите на годишна база между пациентите с пристъпно-ремитентна форма на МС и пациентите с вторична прогресираща МС с пристъпи. Не може да бъде доказан ефект върху прогресията на инвалидността нито в едната, нито в другата подгрупа.
Пациентите с вторична прогресираща МС са били изключени от проучването CLARITY. Обаче един post hoc анализ на смесена кохорта, включваща пациенти, участвали в проучванията CLARITY и ONWARD, определени въз основа на изходен скор по EDSS ≥3,5 като представители (прокси) на вторична прогресираща МС, показват сходно намаляване на честотата на пристъпите на годишна база в сравнение с пациентите със скор по EDSS под 3.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с MAVENCLAD във всички подгрупи на педиатричната популация при множествена склероза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Кладрибин е предлекарство, което трябва да се фосфорилира вътреклетъчно, за да стане биологично активно. Фармакокинетиката на кладрибин е проучена след перорално и след интравенозно приложение при пациенти с МС и пациенти със злокачествени заболявания, както и в системи in vitro.
Абсорбция
След перорален прием кладрибин се абсорбира бързо. Прилагането на 10 mg кладрибин води до средна Cmax на кладрибин в диапазона от 22 до 29 ng/ml и съответна средна AUC в диапазона от 80 до 101 ngh/ml (аритметични средни стойности от различни проучвания).
При прием на перорален кладрибин на гладно медианата на Tmax е 0,5 часа (диапазон от 0,5 до 1,5 часа). При приложение с богата на мазнини храна абсорбцията на кладрибин се забавя (медиана на Tmax 1,5 часа, диапазон от 1 до 3 часа) и Cmax се намалява с 29% (на база геометрична средна стойност), докато AUC остава непроменена. Пероралната бионаличност на 10 mg перорален кладрибин е приблизително 40%.
Разпределение
Обемът на разпределение е голям, като това е показателно за екстензивно тъканно разпределение и вътреклетъчно поемане. Проучванията показват среден обем на разпределение на кладрибин в диапазона от 480 до 490 l. Свързването на кладрибин с плазмените протеини е 20% и не зависи от плазмената концентрация.
Разпределението на кладрибин през биологичните мембрани е улеснено от различни транспортни протеини, включително ENT1, CNT3 и BCRP.
In vitro проучвания показват, че ефлуксът на кладрибин е свързан само в минимална степен с P-gp. Не се очакват клинично значими взаимодействия с инхибитори на P-gp. Няма официални проучвания относно потенциалните последствия от индукцията на P-gp върху бионаличността на кладрибин.
In vitro проучвания показват незначително транспортер-медиирано поемане на кладрибин от човешките хепатоцити.
Кладрибин има потенциала да преминава кръвно-мозъчната бариера. Малко проучване при пациенти с раково заболяване показва съотношение между концентрациите в цереброспиналната течност и в плазмата от около 0,25.
Кладрибин и/или неговите фосфорилирани метаболити кумулират и се задържат в голяма степен в човешките лимфоцити. Установено е, че 1 час след експозиция на кладрибин съотношението in vitro на вътре- спрямо извънклетъчното кумулиране вече е около 30 до 40.
Биотрансформация
Метаболизмът на кладрибин е проучен при пациенти с МС след прилагане на една таблетка от 10 mg и еднократна интравенозна доза 3 mg. И след пероралното, и след интравенозното приложение основното съединение кладрибин е главният компонент, наличен в плазмата и в урината. Метаболитът 2-хлороаденин е второстепенен метаболит както в плазмата, така и в урината, т.е. съставлява само ≤3% от експозицията на основното вещество в плазмата след перорално приложение. Откриват се само следи от други метаболити в плазмата и в урината.
В чернодробни системи in vitro е наблюдаван незначителен метаболизъм на кладрибин (поне
90% от кладрибин остават непроменени).
Кладрибин не е значим субстрат на цитохром P450 изоензимите и не показва значителен потенциал за действие като инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Не се очаква инхибирането на тези ензими или генетичният полиморфизъм (напр. CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) да доведат до клинично значими ефекти върху фармакокинетиката или експозицията на кладрибин. Кладрибин няма клинично значим ефект на ензимна индукция върху CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 ензимите.
След навлизане в таргетните клетки кладрибин се фосфорилира до кладрибин монофосфат (Cd-AMP) чрез DCK (и също чрез дезоксигуанозин киназа в митохондриите). Допълнително Cd-AMP се фосфорилира до кладрибин дифосфат (Cd-ADP) и кладрибин трифосфат (Cd-ATP). Дефосфорилирането и деактивацията на Cd-AMP се катализират от цитоплазмената 5'-NTase. При проучване на вътреклетъчната фармакокинетика на Cd-AMP и Cd-ATP при пациенти с
хронична миелогенна левкемия нивата на Cd-ATP са били приблизително на половина от тези на Cd-AMP.
Вътреклетъчният полуживот на Cd-AMP е 15 часа. Вътреклетъчният полуживот на Cd-ATP е
10 часа. Елиминиране
На базата на сборни популационни фармакокинетични данни от различни проучвания, медианата на стойностите на елиминиране е 22,2 l/h за бъбречния клирънс и 23,4 l/h за небъбречния клирънс. Бъбречният клирънс превишава гломерулната филтрация, което е показателно за активна бъбречна тубулна секреция на кладрибин.
Небъбречният дял от елиминирането на кладрибин (приблизително 50%) се състои от пренебрежимо малък чернодробен метаболизъм и екстензивно вътреклетъчно разпределение и поемане на активния метаболит на кладрибин (Cd-ATP) в таргетния вътреклетъчен компартимент (т.е. лимфоцитите) и последващо елиминиране на вътреклетъчния Cd-ATP според жизнения цикъл и пътищата на елиминиране на тези клетки.
Изчисленият терминален полуживот за типичен пациент от популационния фармакокинетичен анализ е приблизително 1 ден. Това, обаче, не води до кумулиране на лекарство след прилагане веднъж дневно, тъй като този полуживот съставлява само малка част от AUC.
Зависимост от дозата и времето
Нарастването на Cmax и AUC пропорционално на дозата след перорално приложение на кладрибин в дозовия диапазон от 3 до 20 mg предполага, че абсорбцията не се повлиява от скорост- или капацитет-лимитирани процеси до 20 mg перорална доза.
Не е наблюдавано значително кумулиране на концентрации на кладрибин в плазмата след многократно прилагане. Няма нищо, което да показва че фармакокинетиката на кладрибин може да се промени с течение на времето след многократно приложение.
Специални популации
Не са провеждани проучвания за оценяване на фармакокинетиката на кладрибин при пациенти в старческа възраст или при педиатрични пациенти с МС, или при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Популационен фармакокинетичен анализ не показва влияние на възрастта (диапазон от 18 до
65 години) или пола върху фармакокинетиката на кладрибин.
Бъбречно увреждане
Установено е, че бъбречният клирънс на кладрибин зависи от креатининовия клирънс. На базата на популационен фармакокинетичен анализ, включващ пациенти с нормална бъбречна функция и с лека степен на бъбречно увреждане, се очаква общият клирънс при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (CLCR = 60 ml/min) да намалее умерено, което да доведе до увеличаване на експозицията с 25%.
Чернодробно увреждане
Приема се, че ролята на чернодробната функция за елиминирането на кладрибин е пренебрежимо малка.
Фармакокинетични взаимодействия
Проучване за взаимодействията при пациенти с МС показва, че бионаличността на 10 mg
перорален кладрибин не се променя при съпътстващо приложение на пантопразол.
Фармацевтични данни - Mavenclad 10 mg
Хидроксипропилбетадекс (2-хидроксипропил-ß-циклодекстрин) Сорбитол
Магнезиев стеарат
Блистер от ориентиран полиамид (OPA)/алуминий (Al)/поливинилхлорид (PVC) – алуминий (Al), запечатан в картонена опаковка тип ”портфейл” и фиксиран в защитена от деца външна картонена опаковка.
Опаковки по 1, 4, 5, 6, 7 или 8 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.