Aumseqa 55 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Aumseqa 55 mg
Aumseqa като монотерапия е показан за:
-
първа линия на лечение при възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), чиито тумори са с делеции в екзон 19 на EGFR или субституиращи мутации (L858R) в екзон 21 (относно селекция на пациентите по биомаркер вж. точка 4.2);
-
лечение на възрастни пациенти с авансирал НДКРБД, положителен за T790M мутация в
EGFR (относно селекция на пациентите по биомаркер вж. точка 4.2).
Терапията с Aumseqa трябва да се започне от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Селекция на пациентите
EGFR мутационният статус в проби от тумор или плазма трябва се оценява с помощта на медицинско изделие за in vitro диагностика (IVD) с маркировка „CE“ със съответното предназначение. Ако IVD с маркировка „CE“ не е налично, трябва да се използва алтернативен валидиран тест (вж. точка 4.4).
Дозировка
Препоръчителната доза Aumseqa е 110 mg (2 таблетки от 55 mg) веднъж дневно.
Лечението с този лекарствен продукт трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако е пропусната доза Aumseqa, тя трябва да се вземе в рамките на същия ден веднага щом пациентът си спомни. Ако обаче следващата планирана доза трябва да се вземе в рамките на 12 часа, тогава пропуснатата доза трябва да се прескочи. Пациентът не трябва да взема двойна доза, за да компенсира пропуснатата доза.
Удължаване на QTc интервала
Трябва да се направи електрокардиограма (ЕКГ) преди започване на лечението, поне веднъж през първите 3 седмици от терапията и след това периодично, ако е клинично показано.
Отклоненията в QTc интервала трябва да се овладяват веднага (вж. Таблица 1 и точка 4.4).
Сърдечна недостатъчност
При пациенти с известни сърдечносъдови рискови фактори и състояния, които може да повлияят фракцията на изтласкване от лявата камера (left ventricular ejection fraction, LVEF), сърдечната функция трябва да се проследява, най-малкото чрез оценка на LVEF преди започване и по време на лечението с Aumseqa (вж. точка 4.4).
Едновременно приложение със силни инхибитори на CYP3A4
Ако едновременната употреба на силни инхибитори на CYP3A4 (като сок от грейпфрут, кларитромицин, итраконазол или лопинавир) не може да бъде избегната, дозата на Aumseqa трябва да се намали от 110 mg на 55 mg (вж. точка 4.5).
Промяна на дозата при нежелани реакции
Може да се наложи прекъсване на приема и/или намаляване на дозата, или окончателно преустановяване на лечението на базата на индивидуалната безопасност и поносимост.
Ако се налага намаляване на дозата, тогава дозата трябва да се намали от 110 mg (2 таблетки) на 55 mg (1 таблетка), приемана веднъж дневно.
Насоки за промяна на дозата при нежелани реакции са дадени в Таблица 1.
Таблица 1. Препоръчителни промени на дозата Aumseqa поради нежелани реакции
| Нежелана реакция | Тежест | Промяна на дозата |
| Интерстициална белодробна болест | Всяка степен | Преустановете окончателно лечението сAumseqa. |
| Удължаване на QTc интервала | Удължаване на QTc интервала > 480 до≤ 500 msec (Степен 2) | Спрете лечението с Aumseqa за период до2 седмици.Ако QTc интервалът не се възстанови до≤ 480 msec, преустановете окончателно лечението с Aumseqa.Ако QTc интервалът се възстанови до≤ 480 msec или удължаването e в рамките на 30 msec спрямо изходното ниво, възстановете лечението при доза 110 mg. |
| Правете проследяване на ЕКГ най-малко веднъж седмично в продължение на2 седмици след връщането до ≤ 480 msec. | ||
| Проследявайте нивата на електролитите и включете допълнително електролити, ако е клинично показано. | ||
| Прегледайте и коригирайте приложението на съпътстващите лекарствени продукти с известни ефекти на удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.5). | ||
| Удължаване на QТc интервала > 500 msec или> 60 msec спрямо изходното ниво (Степен 3) | Спрете лечението с Aumseqa за период до2 седмици.Ако QTc интервалът не се възстанови до≤ 480 msec или удължаването е в рамките на 30 msec спрямо изходното ниво, преустановете окончателно лечението с Aumseqa. | |
| Ако QTc интервалът се възстанови до≤ 480 msec: | ||
| 55 mg при повторна поява или първа поява на нежеланата реакция при пациентите с рискови фактори (вж. точка 4.4). Преустановете окончателно лечението с Aumseqa, ако при намалената доза (55 mg) симптомите/признаците възникнат отново по което и да е време на лечението. | ||
| Правете проследяване на ЕКГ-те най-малко в продължение на 2 седмици след връщането на QTc интервала до≤ 480 msec. | ||
| Проследявайте нивата на електролитите и включете допълнително електролити, ако е клинично показано. | ||
| Прегледайте и коригирайте приложението на съпътстващите лекарствени продукти с известни ефекти на удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.5). |
-
възобновете лечението при доза 110 mg при първа поява на нежеланата реакция.
-
възобновете лечението при доза
| Удължаване, свързано с torsade de pointes, полиморфна камерна тахикардия или признаци/симптоми на други сериозни аритмии | Преустановете окончателно лечението сAumseqa. | |
| Сърдечна недостатъчност | Безсимптомно, абсолютно намаление на LVEF > 10 % спрямо изходното ниво или до под 50 % | Спрете лечението с Aumseqa за период до2 седмици.Ако LVEF се върне до изходното ниво или > 50 %: |
| 55 mg при повторна поява на нежеланата реакция. Преустановете окончателно лечението с Aumseqa, ако при намалената доза (55 mg) симптомите/признаците възникнат отново по което и да е време на лечението. | ||
| Симптоматична застойна сърдечна недостатъчност | Преустановете окончателно лечението сAumseqa. | |
| Повишено ниво на креатинфосфокиназа в кръвта (CPK)/рабдомиолиза | Степен 3 с мускулни симптоми (напр. болезненост в мускулите, потрепвания на мускулите или миалгия) | Спрете лечението с Aumseqa за период до2 седмици.Ако мускулните симптоми отшумят и повишаването на нивото на CPK е≤ Степен 3: |
| 55 mg при повторна поява на нежеланата реакция. Преустановете окончателно лечението с Aumseqa, ако при намалената доза (55 mg) симптомите/признаците възникнат отново по което и да е време на лечението. | ||
| Ако мускулните симптоми не отшумят и повишаването на нивото на CPK не се подобри до ≤ Степен 2, преустановете окончателно лечението с Aumseqa. | ||
| Степен 4 със или без мускулни симптоми (напр. болезненост в мускулите, потрепвания на мускулите или миалгия) | Спрете лечението с Aumseqa за период до2 седмици.Ако мускулните симптоми отшумят и повишаването на нивото на CPK в кръвта е ≤ Степен 3, възобновете лечението при доза 55 mg при първа поява на |
-
възобновете лечението при доза 110 mg при първа поява на нежеланата реакция.
-
възобновете лечението при доза
-
възобновете лечението при доза 110 mg при първа поява на нежеланата реакция.
-
възобновете лечението при доза
| нежеланата реакция. Преустановете окончателно лечението с Aumseqa, ако при тази доза симптомите/признаците възникнат отново по което и да е време на лечението.Ако мускулните симптоми не отшумят и повишаването на нивото на CPK остане≥ Степен 3, преустановете окончателно лечението с Aumseqa. | ||
| Други нежелани реакции | ≥ Степен 3 | Спрете лечението с Aumseqa за период до2 седмици.Ако нежеланата реакция се възстанови до≤ Степен 2:55 mg при повторна поява на нежеланата реакция. Преустановете окончателно лечението с Aumseqa, ако при намалената доза (55 mg) симптомите/признаците възникнат отново по което и да е време на лечението.Ако нежеланата реакция не се възстанови до ≤ Степен 2, преустановете окончателно лечението с Aumseqa. |
-
възобновете лечението при доза 110 mg при първа поява на нежеланата реакция
-
възобновете лечението при доза
Степен = степента на тежест, определена по общите терминологични критериите за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute, NCI), CPK = креатинфосфокиназа, ЕКГ = електрокардиограма, LVEF = фракция на изтласкване на лявата камера, QTc = коригиран QT интервал
Специални популации
Не се налага промяна на дозата поради възрастта на пациента, телесното тегло, пола, етническата принадлежност или статуса на тютюнопушене (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Не се налага промяна на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
На базата на клинични проучвания, не се налага промяна на дозата при пациенти с лека (клас А по Child-Pugh), умерена (клас B по Child-Pugh) или тежка (клас C по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
На базата на клинични проучвания и популационен фармакокинетичен (ФК) анализ не се налага промяна на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Аумолертиниб не е оценяван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатенинов клирънс [CLc] < 30 ml/min) или терминален стадий на бъбречна болест. Трябва да се подхожда с повишено внимание при употребата на Aumseqa при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Aumseqa при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт е за перорално приложение.
Две таблетки от 55 mg трябва да се поглъщат цели с вода, без да се дъвчат или разтрошават.
Aumseqa трябва да се приема приблизително по едно и също време всеки ден. Може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Вроден синдром на удължен QT интервал (вж. точка 4.4).
Фамилна анамнеза за внезапна сърдечна смърт или полиморфна камерна аритмия (вж. точка 4.4).
QT/QTc интервал > 500 msec, независимо от метода на коригиране (вж. точки 4.2 и 4.4).
Оценка на EGFR мутационния статус
Когато се обмисля употребата на Aumseqa като лечение при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДКРБД, е необходимо да се определи мутационният статус на EGFR. Трябва да се направи валидиран тест за EGFR мутация с използване на туморна ДНК, получена от тъканна проба или циркулираща туморна ДНК (цтДНК), получена от плазмена проба.
Определеният, чрез използване на тест, базиран на тъканна или плазмена проба, положителен EGFR мутационен статус показва че пациентът е подходящ за лечение с Aumseqa. Въпреки това, ако се използва цтДНК тест, базиран на плазмена проба, и резултатът е отрицателен, препоръчва се да се продължи с тест, базиран на проба от туморна тъкан, където е възможно, тъй като тест, базиран на плазмена проба, може да даде фалшиво отрицателен резултат. Трябва да се използват само тестове с доказана пригодност при определянето на EGFR мутационен статус.
Удължаване на QTc интервала
Удължаване на QTc интервала възниква при участници, лекувани с Aumseqa (вж. точка 4.8). Съобщен е един случай на внезапна сърдечна смърт при клинични проучвания с Aumseqa. Участниците с клинично значими аномалии на сърдечния ритъм и сърдечната проводимост, измерени с ЕКГ в покой, са изключвани от клиничните проучвания.
Пациентите трябва да бъдат информирани за риска от удължаване на QT интервала, неговите признаци и симптоми (палпитации, замаяност, синкоп и дори сърдечен арест) и да бъдат посъветвани незабавно да се свържат с техния лекар, ако те се появят.
Трябва да се направи ЕКГ преди започване на лечението, поне веднъж през първите 3 седмици от терапията и след това периодично, ако е клинично показано. Коригираният според сърдечна честота QT (QTc) интервал трябва да бъде под 480 msec преди започване на лечението и, при наличие на отклонения в QT интервала, практикуващите лекари трябва внимателно да
преоценят съотношението полза/риск от започването на лечение с Aumseqa (вж. точка 4.3). В случай че удължаването на QТc интервала е между 480 msec и 500 msec, започването на лечение с Aumseqa трябва да остане като изключителна мярка и то да бъде придружено с внимателно наблюдение.
Препоръчва се преустановяване на лечението и промяна на дозата при пациенти, при които се наблюдава удължаване на QTc > 480 msec (вж. точка 4.2). Пациенти с удължени QTc интервали, които имат симптоми или признаци на тежка аритмия, включително, но не ограничено до, torsade de pointes и камерна тахикардия, трябва да преустановят окончателно лечението с Aumseqa и веднага да бъдат подложени на стандартно лечение.
Съпътстващото приложение на лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала, може да увеличи риска от удължаване на QTc интервала и трябва да се избягва, когато е възможно по време на лечението с Aumseqa. Пациентите трябва да бъдат лекувани с повишено внимание и внимателно да бъдат проследявани за удължаване на QTc интервала, ако прилагането на подходящо алтернативно лечение не е възможно (вж. точки 4.2, 4.5 и 4.8).
При пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, отклонения в нивата на електролитите или които използват лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала (вж. точка 4.5), трябва редовно да се проследяват електрокардиограмата (ЕКГ) и нивата на електролитите. В случай на тежко повръщане и/или диария трябва да се направи оценка на отклоненията в серумните нива на електролитите, особено хипокалиемия/хипомагнезиемия (вж. точка 4.2).
Сърдечна недостатъчност
Сърдечна недостатъчност, включително животозастрашаващи събития или събития с летален изход, възникват нечесто при участници, лекувани с Aumseqa (вж. точка 4.8). От участниците се изисква да имат LVEF > 40 %, за да бъдат включени в клиничните проучвания.
При пациенти с известни сърдечносъдови рискови фактори или състояния, които може да повлияят LVEF, сърдечната функция трябва да се проследява, най-малкото чрез оценка на LVEF преди започване и по време на лечението с Aumseqa, ако е клинично показано. При пациенти, които развиват симптоматична застойна сърдечна недостатъчност по време на лечението, трябва да се обмисли проследяване на сърдечната функция, включително оценка на LVEF, и лечението с Aumseqa трябва да се преустанови окончателно (вж. точки 4.2 и 4.8).
Интерстициална белодробна болест (ИББ)
Има съобщения за ИББ при участници, лекувани с Aumseqa (вж. точка 4.8). ИББ може да има летален изход или да бъде животозастрашаваща. Участници с анамнеза за ИББ, лекарство-индуцирана ИББ, радиационен пневмонит, налагащ лечение със стероиди, или данни за клинично активна ИББ, са изключени от клиничните проучвания. Пациенти с остри епизоди и/или обостряния на белодробни симптоми (напр. диспнея, кашлица или повишена температура) без ясна причина трябва да бъдат изследвани за възможна ИББ по време на лечението с Aumseqa. Лечението трябва да се прекъсне, докато се провежда изследване на тези симптоми. Ако се потвърди ИББ, лечението с Aumseqa трябва да се преустанови окончателно и да се започне подходящо лечение за ИББ.
Венозни тромбоемболични събития
Има съобщения за тромбоемболични събития, включително дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и мозъчен инфаркт при участници, лекувани с Aumseqa, включително при участници, получаващи антитромботични средства (вж. точка 4.8). Ако се появят клинични признаци и симптоми на тромбоемболични събития или при съмнение за такива, пациентите трябва да бъдат оценени веднага, което да бъде последвано от подходящо лечение. Лечението с
Aumseqa трябва да се спре и пациентът трябва да бъде стабилизиран преди възобновяването на терапията.
Повишено ниво на креатинфосфокиназа (CPK) в кръвта и риск от рабдомиолиза
Повишено ниво на CPK в кръвта възниква при клинични проучвани при препоръчителната доза (вж. точка 4.8). Въпреки че в повечето случаи повишеното ниво на CPK в кръвта е безсимптомно и не води до преустановяване на лечението, възникват също и случаи на повишени нива на CPK Степен 3 с мускулни симптоми, както и повишени нива на CPK
Степен 4 със или без мускулни симптоми, показателни за рабдомиолиза.
Трябва да се измерва нивото на CPK в кръвта преди започване на лечение с Aumseqa и периодично по време на лечението, ако е клинично показано.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всяка необяснима болка, болезненост или слабост в мускулите, затруднено движение на ръцете или краката, тъмна урина с цвят на чай или намалено уриниране.
Трябва да се избягва съпътстващо приложение на Aumseqa с лекарствени продукти, които могат да повишат нивото на CPK в кръвта, или със силни инхибитори на CYP3A4, тъй като те може да увеличат риска от повишаване на нивото на CPK и/или появата на мускулни симптоми (вж. точка 4.5).
Ако възникне рабдомиолиза, лечението с Aumseqa трябва да се спре и да се започне лечение за рабдомиолиза, ако е клинично показано (вж. точка 4.2).
Едновременно приложение с инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на Aumseqa с умерени до силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва. Ако едновременната употреба на силни инхибитори на CYP3A4 (като сок от грейпфрут, кларитромицин, итраконазол или лопинавир) не може да бъде избегната, дозата на Aumseqa трябва да се намали от 110 mg на 55 mg (вж. точка 4.5).
Рутинно проследяване
Бъбречна функция
Повишеното ниво на CPK в кръвта (вж. по-горе) може да е свързано с остро бъбречно увреждане. Бъбречната функция трябва да се проследява преди започване на лечение с Aumseqa и периодично по време на лечението, ако е клинично показано.
Чернодробна функция
Отклонения в резултатите от изследванията на чернодробната функция (включващи повишения в нивата на аланин аминотрансфераза [ALT], аспартат аминотрансфераза [AST] и на билирубин в кръвта) са наблюдавани по време на лечение с аумолертиниб, включително редки съобщения за лекарство-индуцирано чернодробно увреждане (drug-induced liver injury, DILI).
Чернодробната функция трябва да се проследява преди започване на лечение с Aumseqa и периодично по време на лечението, ако е клинично показано. Честотата на проследяване може да бъде коригирана в зависимост то тежестта на отклоненията в чернодробната функция или симптомите.
Лактоза
Aumseqa съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на дневна доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Активни вещества, които може да повишат плазмените концентрации на аумолертиниб
Едновременно приложение с инхибитори на CYP3A4
Аумолертиниб се метаболизира главно от CYP3A4 ензими. При проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“ (drug-drug interaction, DDI) едновременното приложение на аумолертиниб със силен инхибитор на CYP3A4 (итраконазол) увеличава значимо експозицията на аумолертиниб (площта под кривата плазмена концентрация-време [AUC] се увеличава
3,7 пъти). Едновременното приложение на Aumseqa с умерени (напр. верапамил, флуконазол) или силни (напр. сок от грейпфрут, кларитромицин, итраконазол, лопинавир) инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва. Ако едновременната употреба на силни инхибитори на CYP3A4 не може да бъде избегната, дозата на Aumseqa трябва да се намали от 110 mg на 55 mg (вж. точка 4.2).
Едновременно приложение с инхибитори на BCRP и P-gp
На базата на in vitro данни аумолертиниб е субстрат на P-гликопротеина (P-glycoprotein, P-gp) и протеина на резистентност на рака на гърдата (breast-cancer resistance protein, BCRP).
Съпътстващото приложение на аумолертиниб с лекарствени продукти, които са инхибитори на тези транспортерни протеини, трябва да се избягва, тъй като това може да доведе до повишени плазмени концентрации на аумолертиниб. Ако едновременното приложение с такива инхибитори не може да бъде избегнато, препоръчва се клинично наблюдение.
Активни вещества, които може да понижат плазмените концентрации на аумолертиниб
Едновременно приложение с индуктори на CYP3A4
При проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“ (DDI) едновременното приложение на аумолертиниб със силен CYP3A4 индуктор (рифампицин) намалява експозицията на аумолертиниб (AUC намалява с приблизително 90 %). Едновременното приложение на Aumseqa с умерени (напр. бозентан, ефавиренц) или силни (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин натрий, жълт кантарион) индуктори на CYP3A4 не се препоръчва.
Възможност аумолертиниб да повлияе експозицията на други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A
Аумолертиниб намалява експозицията на мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A) с приблизително 27 % при клинично проучване. Следователно аумолертиниб се счита за слаб индуктор на CYP3A и може да понижи концентрацията на лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A. Съпътстващата употреба с чувствителни субстрати на CYP3A, при които малки промени в експозицията може да доведат до загуба на ефикасност (напр. някои хормонални контрацептиви, някои противоракови или противоинфекциозни средства), или със субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс (напр. такролимус, циклоспорин, сиролимус, фентанил) трябва да се избягва. Ако съпътстващата употреба не може да бъде избегната, клиничният отговор трябва да се проследява и трябва да се обмисли коригиране на дозата на субстрата на CYP3A съгласно продуктовата информация.
Взаимодействие с лекарствени транспортери
На базата на in vitro проучвания, аумолертиниб е инхибитор на P-гликопротеина (P-gp). При клинични проучвания за DDI аумолертиниб увеличава средната максимална концентрация в стационарно състояние (Cmax) и AUC на фексофенадин (чувствителен субстрат на P-gp) съответно с 86 % и 67 %. Трябва да се подхожда с повишено внимание при приложение на Aumseqa с лекарствени продукти, които са чувствителни P-gp субстрати с тесен терапевтичен
прозорец (напр. дигоксин, дабигатран, колхицин) и такива пациенти трябва да се наблюдават внимателно за признаци на промяна в поносимостта в резултат на увеличената експозиция на съпътстващите лекарствени продукти, докато приемат Aumseqa.
На базата на in vitro проучване, аумолертиниб е инхибитор на протеина за екструзия на множество лекарства и токсини (multidrug and toxin extrusion, MATE)1 и транспортера на органични катиони (organic cation transporter, OCT)1. Не са провеждани клинични проучвания за изследване на взаимодействията със субстрати на MATE1 и OCT1; затова потенциалният ефект in vivo от съпътстващото инхибиране на MATE1 или OCT1 от Aumseqa не е известен.
Препоръчва се да се подхожда с повишено внимание при едновременно приложение на аумолертиниб с чувствителни субстрати на MATE1 или OCT1 с тесен терапевтичен индекс.
На базата на in vitro проучване аумолертиниб е инхибитор на BCRP. Не са провеждани клинични проучвания за изследване на взаимодействията с BCRP. Затова едновременното приложение на аумолертиниб с чувствителни субстрати на BCRP трябва да се избягва. Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, се препоръчва внимателно клинично проследяване за увеличена експозиция или нежелани ефекти на субстратите на BCRP.
Ефект на активни вещества, намаляващи стомашната киселинност върху аумолертиниб
Не се очакват клинично значими промени в експозицията на аумолертиниб при приложение със средства, намаляващи стомашната киселинност, като фамотидин или омепразол. Aumseqa може да се прилага едновременно със средства, намаляващи стомашната киселинност, без коригиране на дозата.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват бременност, докато получават Aumseqa. Пациентките трябва използват високо ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 4 седмици след завършване на лечението с Aumseqa.
Aumseqa може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5). Пациентките трябва да бъдат посъветвани да избягват съпътстваща употреба с комбинирани хормонални контрацептиви (напр. таблетки, пластир, пръстен). Жените, използващи хормонални контрацептиви, трябва да бъдат посъветвани да използват алтернативен контрацептивен метод (напр. нехормонална вътрематочна система) или допълнителен нехормонален контрацептив (напр. презервативи) по време на съпътстващата употреба и в продължение на 4 седмици след преустановяване на лечението с Aumseqa.
Бременност
Липсват данни от употребата на аумолертиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност и токсичност за развитието (вж. точка 5.3). Механистично, всички лекарствени продукти, насочени срещу EGFR, имат потенциала да причинят увреждане на фетуса. На базата на неговия механизъм на действие и предклиничните данни Aumseqa не трябва да се прилага по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали аумолертиниб или съответните метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмените новородени/кърмачета. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с Aumseqa и в продължение на 4 седмици след завършване на лечението с Aumseqa.
Фертилитет
При проучвания при животни са наблюдавани ефекти на влияние върху фертилитета при женски животни (вж. точка 5.3). Липсват клинични данни относно ефекта на аумолертиниб върху фертилитета при хора.
Aumseqa повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При лечение с Aumseqa при някои пациенти се съобщава за умора и замаяност след приложение. Пациентите, получаващи такива симптоми, трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не използват машини, докато симптомите отшумят.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при участници, лекувани с Aumseqa, са повишено ниво на аспарт атаминотрансфераза (AST) (40,4 %), хипонатриемия (37,2 %), повишено ниво на аланин аминотрасфераза (ALT) (33 %), повишено ниво на CPK в кръвта (31,7 %), понижен брой бели кръвни клетки (WBC) (30,6 %), понижен брой тромбоцити (29,4 %), инфекции на горните дихателни пътища (23,3 %) и обрив (22,8 %). Най-често съобщаваната нежелана реакция
степен ≥ 3 е повишено ниво на CPK в кръвта (7,5 %).
Най-честите сериозни нежелани реакции са венозна тромбоемболия (4,2 %), инфекции на долните дихателни пътища и белите дробове (2,8 %) и инфекция на пикочните пътища (1,1 %).
Преустановяване на лечението поради нежелани реакции има при 2,2 % от участниците. Най-честата нежелана реакция, водеща до преустановяване на лечението, е ИББ, възникнала при 0,4 % от участниците.
Прекъсване на лечението и намаляване на дозата поради нежелана реакция има съответно при 12,1 % и 3,1 % от участниците. Най-честата нежелана реакция, водеща до прекъсване на лечението или намаляване на дозата, е повишено ниво на CPK в кръвта (възникнало съответно при 6,1 % и 2,0 % от участниците); прекъсване на приема на дозата поради повишено ниво на ALT възниква при 1,8 % от участниците.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Данните, описани в тази точка отразяват експозицията на Aumseqa при участници с EGFR мутация. 545 участници получават Aumseqa при препоръчителната доза 110 mg веднъж дневно в 2 многоцентрови основни проучвания: 1 проучване фаза 3 при първа линия на лечение
(HS-10296-03-01, AENEAS) и 1 проучване фаза 1/2 при участници с предишно лечение
(HS-10296-12-01, APOLLO) (вж. точка 5.1).
Съобщените нежелани реакции са дадени в Таблица 2 и са изброени по системо-органен клас, термин по MedDRA и честота, като най-честите реакции за изброени първи.
Следните определения се отнасят до използваната от тук нататък терминология, свързана с честотата: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата). В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение тяхната сериозност.
Таблица 2. Нежелани реакции, съобщени при участници, лекувани с Aumseqa
| Системо-органен клас | Предпочитан термин поMedDRA | Нежелани реакции | |
| Честота на всички степени | Честота на степен ≥ 3 | ||
| Инфекции и инфестации | Инфекции на горните дихателни пътища а | Много чести | Нечести |
| Инфекции на пикочните пътища б | Много чести | Нечести | |
| Инфекция на дихателните пътища и белите дробовев | Чести | Чести | |
| Конюнктивит г | Чести | - | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Анемия | Много чести | Чести |
| Нарушения на имуннатасистема | Свръхчувствителност | Чести | - |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипонатриемия *д | Много чести | Чести |
| Хипокалиемия *е | Много чести | Чести | |
| Понижен апетит | Чести | Нечести | |
| Хиперурикемия | Чести | - | |
| Нарушения на очите | Сухота в очите ж | Чести | - |
| Замъглено зрение з | Чести | - | |
| Очен дискомфорт и | Нечести | - | |
| Очна хиперемия й | Нечести | - | |
| Необичайно усещане в окото к | Нечести | - | |
| Промени в роговицата л | Нечести | - | |
| Оток на клепачите м | Нечести | - | |
| Сърдечни нарушения | Сърдечна недостатъчностн | Нечести | Нечести |
| Съдови нарушения | Хипертония о | Чести | Чести |
| Венозна тромбоемболия п | Чести | Чести | |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Кашлица р | Много чести | - |
| Интерстициална белодробна болест с | Чести | Нечести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести | Нечести |
| Язви в устата т | Много чести | - | |
| Повръщане | Много чести | Нечести | |
| Гадене | Чести | Нечести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив у | Много чести | Нечести |
| Пруритус | Много чести | - | |
| Паронихия | Чести | - | |
| Суха кожа | Чести | - | |
| Дерматит ф | Чести | - | |
| Еритем х | Нечести | - | |
| Синдром на палмарно-плантарнаеритродизестезия | Нечести | - | |
| Фоликулит | Нечести | - | |
| Системо-органен клас | Предпочитан термин поMedDRA | Нежелани реакции | |
| Честота на всички степени | Честота на степен ≥ 3 | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Повишено ниво на креатинфосфокиназа в кръвта | Много чести | Чести |
| Рабдомиолиза | Чести | Чести | |
| Болка в крайниците | Чести | Нечести | |
| Миалгия | Чести | - | |
| Мускулна слабост | Чести | Нечести | |
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Повишено ниво на креатинин в кръвта * | Много чести | Нечести |
| Протеинурия | Чести | Нечести | |
| Изследвания | Повишено ниво на аспартат аминотранфераза (AST) * | Много чести | Чести |
| Понижен брой на белитекръвни клетки (WBC) *ц | Много чести | Чести | |
| Повишено ниво на аланин аминотранфераза (ALT) * | Много чести | Чести | |
| Понижен брой на тромбоцитите *ч | Много чести | Чести | |
| Повишено ниво набилирубин в кръвта *ш | Много чести | Нечести | |
| Удължен QT интервал в електрокардиограмата | Чести | Нечести | |
| Повишено ниво налактатдехидрогеназа в кръвта | Чести | - | |
| Повишено ниво на гама-глутамилтрансфераза | Чести | Нечести | |
| Понижен брой лимфоцити | Чести | Чести | |
Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) версия 4.03.
Тежестта на нежеланите реакции е оценена на базата на CTCAE, определящи степен 1 = лека, степен 2 =умерена, степен 3 = тежка, степен 4 = животозастрашаваща и степен 5 = смърт.
а Включва: остър синузит, ларингофарингит, назофарингит, фарингит, ринит, синузит, тонзилит и инфекция на горните дихателни пътища.
б Включва: цистит, остър пиелонефрит, уретрит и инфекция на пикочните пътища.
в Включва: атипична пневмония, бронхит, пневмония и гнойни храчки.
г Включва: конюнктивит и алергичен конюнктивит.
д Включва: понижено ниво на натрий в кръвта, хипонатриемия*.
е Включва: понижено ниво на калий в кръвта, хипокалиемия*.
ж Включва: сухота в очите и ксерофталмия.
з Включва: зрително увреждане и замъглено зрение.
и Включва: болка в очите и очен дискомфорт.
й Включва: очна хиперемия, конюнктивален кръвоизлив и кръвоизлив в окото. к Включва: необичайно усещане в очите и усещане за чуждо тяло в очите. лВключва: ексфолиация на роговицата и загуба на прозрачност на роговицата. м Включва: оток на клепачите и подуване на клепачите.
н Включва: сърдечна недостатъчност, хронична сърдечна недостатъчност, намалена фракция на изтласкване и белодробен оток.
о Включва: повишено кръвно налягане, хипертония.
п Включва: дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, венозна тромбоза на крайник, мозъчен инфаркт и мозъчна тромбоза.
р Включва: кашлица, продуктивна кашлица и кашличен синдром на горните дихателни пътища.
с Включва: бронхиолит, интерстициална белодробна болест и пневмонит.
т Включва: афтозна язва, сухота в устата, глосодиния, язви в устата, болка в устата, стоматит и язви по езика.
у Включва: лекарствена ерупция, папули, макули, обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив и уртикария.
ф Включва: дерматит и акнеформен дерматит.
х Включва: еритем и еритема нодозум.
ц Включва: неутропения, понижен брой неутрофили и понижен брой бели кръвни клетки*.
ч Включва: понижен брой тромбоцити* и тромбоцитопения.
ш Включва: повишено ниво на билирубин в кръвта и хипербилирубинемия.
* Представлява честотата на лабораторни находки, не на нежелани събития
Описание на избрани нежелани реакции
Интерстициална белодробна болест (ИББ)
При клиничните проучвания (N = 545) ИББ се съобщава при 16 участници (2,9 %), лекувани с Aumseqa 110 mg. Съобщен е един случай на ИББ с летален изход. Медианата на времето до появата на ИББ е 124 дни (диапазон: 2 дни - 932 дни). Медианата на времето до отшумяването на ИББ е 41 дни (диапазон: 14 дни - 702 дни). За конкретни препоръки вижте точки 4.2 и 4.4.
Сърдечна недостатъчност
При клиничните проучвания (N = 545) сърдечна недостатъчност се съобщава при
4-ма участници (0,7 %). При двама участници (0,4 %) се съобщава за сърдечна недостатъчност степен ≥ 3. Медианата на времето до появата на всякаква степен сърдечна недостатъчност е 249 дни (диапазон: 84 дни – 381 дни), а медианата на времето до отшумяването е 35 дни (диапазон: 22 дни – 160 дни). Един участник със сърдечна недостатъчност почива поради белодробен оток и кръвоизлив в горните отдели на стомашно-чревния тракт. Четирима участници (0,7 %) са с намаление на LVEF ≥ 10 % до абсолютна стойност < 50 %. Деветнадесет участници (3,5 %) са с намаление на LVEF ≥ 15 %, но абсолютната LVEF остава ≥ 50 % при тези участници. За конкретни препоръки вижте точки 4.2 и 4.4.
Удължаване на QTc интервала
При клиничните проучвания (N = 545) удължаване на QT интервала се съобщава при
51 участници (9,4 %), лекувани с Aumseqa 110 mg. При 4-ма участници (0,7 %) събитията са степен ≥ 3. Медианата на времето до появата на всякаква степен удължаване на QT интервала е 22 дни (диапазон: 1 дни – 839 дни), а медианата на времето до отшумяването е 100 дни (диапазон: 1 ден – 1 068 дни). Седем участници (1,3 %) са със симптоматични събития,
4 (0,7 %) от които са степен ≥ 3. Съобщените симптоматични събития са сърдечен арест, кардиореспираторен арест, внезапна сърдечна смърт, синкоп (n = 2) и камерна аритмия (n = 2). Медианата на времето до появата на синкоп и камерна аритмия е съответно 204 дни и 252 дни. Двама участници с удължаване на QT интервала почиват: 1 поради внезапна сърдечна смърт и 1 поради кардиореспираторен арест. 5-има участници (0,9 %) имат максимален абсолютен QTcF интервал > 500 msec, а 23-има участници (4,2 %) имат максимална промяна в QTcF интервала спрямо изходното ниво > 60 msec. За конкретни препоръки вижте точки 4.2 и 4.4.
Диария
При клиничните проучвания (N = 545) диария се съобщава при 72-ама участници (13,2 %), лекувани с Aumseqa 110 mg. При 4-ма участници (0,7 %) събитията са степен ≥ 3. Медианата на времето до появата на всякаква степен диария е 27 дни (диапазон: 1 дeн – 1 046 дни), а медианата на времето до отшумяването е 13 дни (диапазон: 1 дeн – 846 дни). Трима участници (0,6 %) получават сериозни нежелани събития (СНС) на диария. При 1 участник се съобщава за калиев дисбаланс. При шестима участници се съобщава за хипокалиемия степен 3. За конкретни препоръки вижте точка 4.2.
Повишено ниво на креатинфосфокиназа (CPK) в кръвта и рабдомиолиза
При клиничните проучвания (N = 545) повишено ниво на CPK се съобщава при 173 участници
(31,7 %), лекувани с Aumseqa 110 mg. При 41 участници (7,5 %) събитията са степен ≥ 3. Медианата на времето до появата на всякаква степен повишено ниво на CPK е 64 дни (диапазон: 1 ден – 926 дни), а медианата на времето до отшумяването е 215 дни (диапазон:
1 ден – 1 156 дни). Повишеното ниво на CPK в кръвта води до преустановяване на лечението при 1 участник (0,2 %). Събитията на повишено ниво на CPK в кръвта се считат за рабдомиолиза, ако са степен 3 с мускулни симптоми или степен 4 със или без мускулни
симптоми. Общо 14 участници (2,6 %), лекувани с Aumseqa 110 mg, се считат за получили рабдомиолиза. За конкретни препоръки вижте точки 4.2 и 4.4.
Чернодробна дисфункция
При клиничните проучвания (N = 545) чернодробна дисфункция се съобщава при
204 участници (37,4 %), лекувани с Aumseqa 110 mg. При 20 (3,7 %) от тези участници събитията са степен ≥ 3. Медианата на времето до появата на всякаква степен чернодробна дисфункция е 44 дни (диапазон: 1 дeн – 841 дни), а медианата на времето до отшумяване е 62 дни (диапазон: 2 дни – 1 036 дни). Повишения на нивата на AST и ALT се съобщават съответно при 118 (21,7 %) е 110 (20,2 %) участници. При тринадесет участници (2,4%) се съобщава за повишено ниво на AST степен ≥ 3 и при 5-има участници (0,9 %) се съобщава за повишено ниво на ALT степен ≥ 3. При един участник (0,2 %) се съобщава за лекарство-индуцирано чернодробно увреждане степен ≥ 3 с време до появата 8 дни и време до отшумяването 6 дни. За конкретни препоръки вижте точки 4.2 и 4.4.
Венозна тромбоемболия (ВТЕ)
При клиничните проучвания (N = 545) ВТЕ (включваща дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и венозна тромбоза на крайник) се съобщава при 39 участници (7,2 %), лекувани с Aumseqa 110 mg. При 17 участници (3,1 %) събитията са степен ≥ 3. Медианата на времето до появата на всякаква степен ВТЕ е 229 дни (диапазон: 8 дни – 1 087 дни), а медианата на времето до отшумяването е 142 дни (диапазон: 7 дни – 830 дни). Белодробна емболия се съобщава при 21 участници (3,9 %), като 15 (2,8 %) от събитията са степен ≥ 3. Венозна тромбоза на крайник се съобщава при 16 участници (2,9 %), като 2 (0,4 %) от събитията са степен ≥ 3. Дълбока венозна тромбоза се съобщава при 9 участници (1,7 %), като 1 (0,2 %) от събитията е степен ≥ 3. Освен това се съобщава за мозъчен инфаркт и мозъчна тромбоза съответно при 4-има (0,7 %) и 1 (0,2 %) участник, като 3 (0,6 %) от събитията са степен ≥ 3. За конкретни препоръки вижте точки 4.2 и 4.4.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът от случайно предозиране на Aumseqa при хора е ограничен. Най-високата проучена доза е 260 mg, веднъж дневно. Потенциалната токсичност на Aumseqa при дози 260 mg и по-високи не е установена. Наблюдаваните нежелани реакции при доза 260 mg са главно гадене и анемия.
Няма специфично лечение при предозиране на Aumseqa. В случай на предозиране или съмнение за предозиране пациентът трябва да се наблюдава внимателно, лечението с Aumseqa трябва да се спре и трябва да се осигури симптоматично лечение, ако е клинично показано.
Фармакологични свойства - Aumseqa 55 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата, ATC код: L01EB11.
Механизъм на действие
Аумолертиниб е малка молекула, необратим тирозинкиназен инхибитор (ТКИ) на EGFR с инхибираща активност, насочена срещу EGFR мутации, чувствителни на ТКИ (съответно делеция в EGFR екзон 19 [Ex19Del] и EGFR L858R) и EGFR мутация, резистентна на ТКИ (EGFR T790M). Основният активен метаболит на аумолертиниб, HAS-719, показва подобен профил на активност като този на аумолертиниб.
Фармакодинамични ефекти
Антипролеферативна активност
In vitro проучвания показват, че аумолертиниб мощно инхибира пролиферацията на раковите клетъчни линии с EGFR T790M мутация, включващи NCI-H1975 (T790M/L858R) и PC9-GR (T790M/Del19), съответно при IC50s 3,3nM и 2,7nM. Аумолертиниб мощно инхибира и пролиферацията на раковите клетъчни линии с EGFR активираща мутация, включително HCC827 (EGFR Del19) и PC9 (EGFR Del19), съответно при IC50s 3,3nM и 4,1nM. Аумолертиниб инхибира макар и слабо пролиферацията на ракова клетъчна линия A431 EGFR-див тип, при IC50 596,6nM.
In vivo аумолертиниб води до свиване на тумора при ксенографтски модели на EGFR T790M/L858R и EGFR активираща мутация при мишки. Обратно, аумолертиниб показва минимално инхибиране на туморния растеж при ксенографсткия модел на клетъчна линия A431 EGFR-див тип.
Ефекти върху удължаването на QTc интервала
Потенциалът на Aumseqa за удължаване на QTc интервала е оценен при 49 участници, получаващи Aumseqa. Събрани са серийни ЕКГ на изходно ниво и след единична доза, както и в стационарно състояние, за оценка на ефекта на Aumseqa върху QТc интервалите. Анализът на съотношението “концентрация-QT интервал” прогнозира удължаване на QТc интервала при доза 110 mg с 9,06 msec при горна граница 11,01 msec (90 % доверителен интервал [ДИ]).
Клинична ефикасност и безопасност
Нелекувани преди това участници с положителен за EGFR мутация локално авансирал или метастатичен НДКРБД в проучването фаза 3 (HS-10296-03-01, AENEAS)
Ефикасността и безопасността на Aumseqa при лечението на участници с локално авансирал или метастатичен НДКРБД, носители на EGFR мутации, чувствителни на ТКИ, които не са получавали никакво системно лечение, са оценени в рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано, многоцентрово клинично проучване фаза 3 (AENEAS) в Китай. Изисква се пробите от туморна тъкан или кръвните проби1 да имат една от двете често срещани EGFR мутации, за които е установено, че са свързани с чувствителност на EGFR към ТКИ (Ex19Del и/или L858R).
Общо 429 участници са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Aumseqa (110 mg веднъж дневно, n = 214) или гефитиниб (250 mg веднъж дневно, n = 215). Всеки цикъл на лечение е 21-дневен без интервал между циклите (т.е. непрекъснато прилагане).
Рандомизирането е стратифицирано по EGFR мутация (Ex19Del или L858R) и наличието на статус за мозъчни метастази на изходното ниво („да“ или „не“). Участниците продължават лечението до прогресия на заболяването, неприемлив риск за здравето на пациента или доброволно оттегляне от проучването. При пациенти, получаващи генитиниб, след прогресия
1 Тестът за EGFR мутация cobas®, версия 2, се използва за идентифициране на мутации в екзони 18, 19, 20 и 21 на EGFR гена в тъканни и плазмени проби. Тестът с полимеразна верижна реакция в реално време (polymerase chain reaction, PCR) се използва като придружаваща диагностика, за да помогне при подбора на участници с НДКРБД за лечение с тирозинкиназни инхибитори на EGFR.
на заболяването е разрешено преминаване към открито лечение с Aumseqa, при условие че изследваните туморни проби са положителни за T790M мутация.
Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS), оценена от изследователя. Вторичните крайни точки включват честота на обективен отговор (objective response rate, ORR) и продължителност на отговора (duration of response, DoR).
Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходното ниво в проучването AENEAS за общата популация са: медиана на възрастта (59,3 години), ≥ 65 години (31,5 %), женски пол (62,7 %), пушач (никога) (69,9 %), oт азиатски произход (100 %), туморен стадий IIIB (6,8 %), туморен стадий IV (93,2 %), туморен тип: аденокарцином (98,1 %), Функционален статус (Performance Status, PS) по скалата на Източната коооперативна онгологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 1 (74,8 %), метастази в ЦНС (26,8 %). От включените пациенти 65,5 % имат Ex19DEL мутация, а 34,5 % имат L858R мутация. Като цяло демографските данни и характеристиките на заболяването са балансирани между рамената на лечение.
При първичния анализ (дата на заключване на данните [data cut-off, DCO] 15 януари 2021 г.) Aumseqa показва статистически и клинично значимо подобрение по отношение на оценената от изследователя PFS в сравнение с гефитиниб при първичния анализ (медиана съответно
19,1 месеца и 9,7 месеца, коефициент на риск (hazard ratio, HR) = 0,46; 95%ДИ: 0,36; 0,59;
p < 0,0001). По времето на първичния анализ медианата на продължителността на проследяване е 20,5 месеца в групата на Aumseqa и 20,7 месеца в групата на гефитиниб.
Проведен е актуализиран анализ с дата на DCO 06 август 2021 г., който е съвместим с първичния анализ. Медианата на продължителността на проследяване е 26,2 месеца в групата на аумолертиниб и 26,3 месеца в групата на гефитиниб.
В Таблица 3 са дадени актуализирани данни за оценените от изследователя PFS, ORR и DoR.
Таблица 3. Резултати за ефикасност от проучването AENEAS според оценката на изследователя
| Показател за ефикасност | Aumseqa | Гефитиниб |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Брой участници със събития (%) | 124 (57,9) | 171 (79,5) |
| Медиана на PFS в месеци (95 % ДИ) | 19,8 (17,7; 23,4) | 9,7 (8,3; 12,5) |
| HR (95 % ДИ) [1] | 0,45 (0,35; 0,57) | |
| Честота на обективен отговор‡ | ||
| ORR, % (95 % ДИ) | 74,8 (68,4; 80,4) | 72,1 (65,6; 78,0) |
| Пълен отговор (%) | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
| Частичен отговор (%) | 159 (74,3) | 154 (71,6) |
| Продължителност на отговора ‡ | ||
| Медиана на DoR в месеци (95 % ДИ) | 19,2 (15,5; 22,1) | 8,3 (6,9; 11,1) |
Забележка: [1] Страфициран модел на Cox за пропорционалност на риска.
ДИ: доверителен интервал, HR: коефициент на риск, NA: не е приложимо/налично
‡ Данни за ORR и DOR на базата на непотвърден отговор.
На Фигура 1 е представена диграмата на Kaplan-Meier на оценената от изследователя PFS в проучването AENEAS.
Фигура 1. Оценки по Kaplan-Meier на оценената от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) в проучването AENEAS*§
*Цялата анализирана група (Full analysis set, FAS)
§. Датата на заключване на данните (Data cut-off, DCO) е 06 август 2021 г.
При последващ анализ с дата на DCO 30 септември 2022 г. общо 109 участници (50,9 %) в рамото на лечение с аумолертиниб и 126 участници (58,6 %) в рамото на лечение с гефитиниб са починали. Медианата на OS към актуализираната дата на DCO е 39,16 месеца в рамото на аумолертиниб и 31,15 месеца в рамото на гефитиниб.
Анализ на ЦНС (post-hoc)
От 429 участници, 106 участници (51 в рамото на Aumseqa и 55 в рамото на гефитиниб) имат мозъчни метастази на изходното ниво, идентифицирани и потвърдени от Независима комисия за преглед (IRC). При тази група участници, с изключение на 7 участници, получили лъчетерапия в рамките на 3 месеца след започване на лечението по проучването, ORR е 60,4 % (95 % ДИ: 45,3; 74,2 ) при лечение с Aumseqa спрямо 47,1 % (95 % ДИ: 32,9; 61,5) при лечение с гефитиниб.
Лекувани преди това участници с положителен за EGFR мутация локално авансирал или метастатичен НДКРБД в проучването фаза 1/2 HS-10296-12-01(APOLLO)
В проучването HS-10296-12-01 (APOLLO), част 3 (за увеличаване диапазона на дозата), открито проучване с едно рамо, се оценява безопасността и ефикасността на Aumseqa при препоръчителната доза 110 mg, прилагана веднъж дневно, при участници с положителен резултат от теста за T790M мутация. От участниците се изисква да имат положителен резултат от теста за T790M мутация при изследване от централна лаборатория2 с използване на биопсична проба, взета след прогресия на заболяването след най-скорошното лечение с EGFR ТКИ. Първичната крайна точка за ефикасност е ORR, оценена от IRC.
Участниците (n = 244) на възраст 27 до 87 години (медиана 61,0 години, като 37,3 % от участниците са ≥ 65 години) получават Aumseqa веднъж дневно. От тях 142 (58,2 %) са от женски пол и 102 (41,8 %) са от мъжки пол; 178 (73,0 %) не са пушили никога; 4-ма са активни пушачи (1,6 %) и 62 (25,4 %) са отказали пушеното. Всички тумори на участниците имат T790M мутация, включително онези 155 участници (63,5 %) с делеция на екзон 19,
85 участници (34,8 %) с L858R мутация и 4-ма участници (1,6 %) с други EGFR мутации. Осемдесет и пет участници (34,8 %) имат скор за функционалния статус (PS) по ECOG 0 и 159 (65,2 %) имат скор 1. Деветдесет участници (36,9 %) имат мозъчни метастази.
2 Тестът за EGFR мутация cobas®, версия 2, се използва за идентифициране на мутации в екзони 18, 19, 20 и 21 на EGFR гена в тъканни и плазмени проби. Тестът с полимеразна верижна реакция в реално време (polymerase chain reaction, PCR) се използва като придружаваща диагностика, за да помогне при подбора на участници с НДКРБД за лечение с тирозинкиназни инхибитори на EGFR.
ORR, оценена от IRC, е 65,6 % (95 % ДИ: 59,2; 71,5) при първичния анализ. При допълнително 31-месечно дългосрочно проследяване след първичния анализ, ORR, оценена от IRC, е 68,9 % (95 % ДИ: 62,6; 74,6). При дългосрочните анализи се съобщава за медиана на DoR 15,1 месеца (95 % ДИ: 12,9; 16,6) според IRC.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Aumseqa във всички подгрупи на педиатричната популация при пациенти с рак на белия дроб (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение аумолертиниб се абсорбира бързо и медианата на пиковата му плазмена концентрация е 4 до 6 часа след единична доза и след многократно прилагане.
Медианата на пиковите плазмени концентрации на неговия активен метаболит HAS-719 е на 4-тия до 6-ия час след приложението на дозата след многократно прилагане. Експозициите (AUC) на аумолертиниб и HAS-719 и Cmax се увеличават малко по-малко от пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 55 до 220 mg. Концентрациите в стационарно състояние на аумолертиниб се достигат след 8 дни с приблизително 1,8-кратно кумулиране при AUC след приложение веднъж дневно. Концентрации в стационарно състояние на HAS-719 се достигат след 15 дни с приблизително 4,6-кратно кумулиране при AUC след приложение на аумолертиниб веднъж дневно.
ФК параметри на аумолертиниб и HAS-719 при многократно приложение са дадени в Таблица 5.
Таблица 5. ФК параметри при многократно приложение на аумолертиниб и HAS-719 след перорално приложение на аумолертиниб 110 mg при възрастни с НДКРБД
| Параметър* | Аумолертиниб Средна стойност (% CV)(N = 237) | HAS-719Средна стойност (% CV)(N = 237) |
| Cmax (ng/ml) | 353 (53) | 118 (37) |
| AUCtau (ng×h/ml) | 6602 (53) | 2468 (36) |
| Cmin (ng/ml) | 223 (58) | 87,4 (38) |
* На базата на некомпартиментен анализ от част 3, част с увеличаване на диапазона на дозата, от проучването фаза
1/2
AUCtau = площ под кривата плазмена концентрация-време от нулевия момент до края на дозовия интервал,
Cmax = максимална концентрация, Cmin = най-ниска концентрация, CV = коефициент на вариация
Ефекти на храната
На базата на клинично ФК проучване храната не променя бионаличността на аумолертиниб до клинично значима степен (AUC се увеличава с 20 % [90 % ДИ: 10, 30] без промяна в Cmax).
Разпределение
На базата на популационен фармакокинетичен анализ привидният обем на разпределение на аумолертиниб при участници с НДКРБД в стационарно състояние е 875 l. In vitro свързването на аумолертиниб и HAS-719 с плазмените протеини е в голяма степен (≥ 99,5 %). Установено е, че аумолертиниб се свързва както с албумин, така и α-киселинен гликопротеин без да има зависимост от концентрацията при клинично значими концентрации in vitro. Съотношението
кръв/плазма на аумолертиниб е < 1, показващо ограничено разпределение в червените кръвни клетки.
Биотрансформация
Аумолертиниб се метаболизира главно от изоензим CYP3A4 на цитохром P450, с по-малко участие на CYP3A5, CYP1A2 и CYP2A6. HAS-719 е активен основен циркулиращ метаболит, който се образува чрез N-деметилиране.
Елиминиране
След еднократно перорално приложение на доза 110 mg аумолертиниб при хора приблизително 85 % oт приложената доза се елиминира във фекалиите като аумолертиниб и неговите метаболити, а приблизително 5 % от дозата се елиминира в урината. Средният терминален полуживот на аумолертиниб и HAS-719 е съответно 31 и 55 часа.
Друга информация относно взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“ (DDI)
Взаимодействия с транспортерни протеини
In vitro проучвания показват, че аумолертиниб не е субстрат на OATP1B1, OATP1B3, OAT1,
OAT3, OCT2 и MATE2-K.
На базата на in vitro проучвания аумолертиниб не инхибира OATP1B3, OAT3, MATE2-K или екскреторната помпа на жлъчни соли (bile salt export pump, BSEP). Аумолертиниб е слаб инхибитор на транспортиращия органични аниони полипептид (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, транспортера на органични аниони (organic anion transporter, OAT)1 и транспортера на органични катиони (organic cation transporter, OCT)2 in vitro. Като се има предвид Cmax на аумолертиниб след приложение на доза 110 mg, веднъж дневно, не се очаква да има клинично значими взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ между аумолертиниб и субстрати на OATP1B1, OAT1 и OCT2.
На базата на in vitro проучвания аумолертиниб е субстрат на P-gp и протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP).
На базата на in vitro проучвания, аумолертиниб е инхибитор на BCRP, но не се очакват клинично значими взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ между аумолертиниб и субстрати на BCRP на базата на физиологично-базиран фармакокинетичен (ФБФК) анализ.
Взаимодействия с лекарство-метаболизиращи ензими
На базата на in vitro проучвания аумолертиниб не инхибира основните ензими на цитохром P450 при хора (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 [2
субстрата]).
In vitro аумолертиниб индуцира експресията на CYP1A2, но не се очаква този ефект да е клинично значим. In vitro аумолертиниб индуцира експресията на CYP3A4 и е време-зависим инхибитор на CYP3A. При клинично проучване аумолертиниб намалява експозицията на мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A) с приблизително 27 % и затова се счита за слаб индуктор на CYP3A (вж. точка 4.5).
Установено е, че аумолертиниб е инхибитор на UGT1A1 и UGT2B7 in vitro. Като се имат предвид Cmax в стационарно състояние след дневна доза 110 mg, малко вероятно е това да е клинично значимо. Все пак не могат да се изключат взаимодействия на ниво тънки черва, но клиничният ефект не е установен.
Специална популация
Възраст, пол, телесно тегло и етническа принадлежност
При популационен ФК анализ не са установени клинично значими взаимоотношения между експозицията (AUCss) в стационарно състояние и възрастта (диапазон: 27 до 89 години), пола (60 % от женски пол), етническата принадлежност и телесното тегло (диапазон: 37 до 106 kg) на пациента.
Болшинството здрави доброволци и участници в проучванията досега са с етнически китайски произход от националност Хан. Въпреки това от ФК данни от проучване при бриджинг терапия с единична доза при здрави доброволци не се установяват клинично значими различия във ФК на аумолертиниб между участници с китайски и некитайски произход (включително участници от европеидната раса, черни/афроамериканци и такива от испански/латиноамерикански произход). При допълнително ФК проучване в стационарно състояние при участници с европейски произход с НДКРБД не се установяват клинично значими различия във ФК на аумолертиниб и неговия метаболит HAS-719 при участници с китайски и некитайски (европеидна раса) произход.
Чернодробно увреждане
Чернодробният метаболизъм е основният път на очистване на аумолертиниб, а CYP3A4 е основният ензим, катализиращ биотрансформацията на аумолертиниб. При клиничните проучвания Cmax и AUC намаляват съответно с до 54 % и 31 % при участници с умерена степен на чернодробно увреждане и с приблизително 64 % и 50 % при участници с тежка степен на чернодробно увреждане в сравнение със здрави контроли. Не се наблюдават обаче клинично значими промени в експозицията на несвързан аумолертиниб при участници с лека (клас A по Child-Pugh), умерена (клас B по Child-Pugh) и тежка (клас C по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане.
На базата на популационен ФК анализ не се установява чернодробната функция (оценена чрез показателите на чернодробната функция AST, ALT, албумин, общ билирубин и степен на чернодробно увреждане според критериите на Работната група по органна дисфункция на Националния онкологичен институт [National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG]) да има ефект върху експозицията на аумолертиниб.
Бъбречно увреждане
Данните от клиничните проучвания показват, че бъбречният клирънс на аумолертиниб е пренебрежимо малък. Следователно не се очаква ФК на аумолертиниб да се повлияе от намалена бъбречна функция.
При популационен ФК анализ експозициите на аумолертиниб и HAS-719 са сходни при участници с лека степен на бъбречно увреждане (60 ≤ CLcr < 90 ml/min), участници с умерена степен на бъбречно увреждане (30 ≤ CLcr ≤ 60 ml/min) и пациенти с нормална бъбречна функция (CLcr ≥ 90 ml/min). Аумолертиниб не е оценяван при участници с тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min) или терминален стадий на бъбречна болест.
Фармацевтични данни - Aumseqa 55 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (E460) Натриев нишестен гликолат (тип А) Лактоза
Натриев стеарилфумарат (E485) Магнезиев стеарат (E572)
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350
Талк (E553b)
Железен оксид, жълт (E172)
Да не се съхранява над 30 °C.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Бяла бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE), термоиндукционно запечатана с алуминиево с фолио, съдържа контейнер със сушител силикагел, и бяла полипропиленова (PP) защитена от деца капачка.
Всяка бутилка съдържа 60 филмирани таблетки. Всяка картонена опаковка съдържа една бутилка.