Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Cerdelga 21 mg
Възрастни
Cerdelga е показана за дългосрочно лечение на възрастни пациенти с болест на Gaucher тип 1 (GD1), които са CYP2D6 слаби метаболизатори (poor metabolisers, PMs), междинни метаболизатори (intermediate metabolisers, IMs) или екстензивни метаболизатори (extensive metabolisers, ЕМs).
Педиатрична популация (от 6 до <18-годишна възраст) с телесно тегло ≥ 15 kg
Cerdelga е показана за педиатрични пациенти с GD1, които са на 6 и повече години с минимално телесно тегло 15 kg, които са стабилизирани на ензим-заместваща терапия (enzyme replacement therapy, ERT) и които са CYP2D6 PMs, IMs или EMs.
Лечението със Cerdelga трябва да се започва и наблюдава от лекар с опит в лечението на болестта на Gaucher .
Избор на пациент
Преди започване на лечение със Cerdelga пациентите трябва да бъдат генотипизирани за CYP2D6, за да се определи статусът на CYP2D6 метаболизатора.
Елиглустат не трябва да се използва при пациенти, които са CYP2D6 ултра-бързи метаболизатори (ultra-rapid metabolisers, URMs) или неопределени метаболизатори (вж. точка 4.4).
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза е 84 mg елиглустат два пъти дневно при CYP2D6 IMs и ЕМs. Препоръчителната доза е 84 mg елиглустат веднъж дневно при CYP2D6 PMs.
Педиатрична популация (от 6 до <18 години) с телесно тегло ≥ 15 kg
Таблица 1: Педиатрична популация (от 6 до <18 години) с телесно тегло ≥ 15 kg
| Телесно тегло | CYP2D6 EMs и IMs | CYP2D6 PMs |
| ≥ 50 kg | 84 mg два пъти дневно | 84 mg един път дневно |
| 25 до < 50 kg | 84 mg два пъти дневно | 42 mg един път дневно |
| 15 до < 25 kg | 42 mg два пъти дневно | 21 mg един път дневно |
Cerdelga трябва да се приема перорално при деца, които могат да поглъщат цяла капсула.
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза, предписаната доза трябва да се приеме в следващия планиран час; следващата доза не трябва да се удвоява.
Пациенти в старческа възраст
Има ограничен опит в лечението на пациенти в старческа възраст с елиглустат. Данните показват, че корекция на дозата не се счита за необходима (вж. точки 5.1 и 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Таблица 2: Пациенти с чернодробно увреждане
| CYP2D6тип метаболизатор | Чернодробно увреждане | Инхибитори | Корекция на дозата |
| EM | Леко (Child-Pugh class A) | Елиглустат самостоятелно | Не се изисква коригиране на дозата |
| Умерено (Child-Pugh class B) | Елиглустат самостоятелно | Не се препоръчва(вж. точка 5.2) | |
| Тежко (Child-Pugh class C) | Елиглустат самостоятелно Елиглустат + всекиCYP инхибитор | Противопоказано(вж. точки 4.3 и 5.2) | |
| Леко (Child-Pugh class A) или умерено (Child-Pughclass B) | Елиглустат + силен или умерен инхибитор наCYP2D6 | Противопоказано (вж. точки 4.3 и 5.2) | |
| Леко (Child-Pugh class A) | Елиглустат + слаб инхибитор на CYP2D6;или силен, умерен или слаб CYP3Aинхибитор | Трябва да се има предвид еднократна дневна доза(вж. точки 4.4 и 5.2) | |
| IM или PM | Всеки | Не е приложимо | Не се препоръчва (вж. точка 5.2) |
Пациенти с бъбречно увреждане
Таблица 3: Пациенти с бъбречно увреждане
| CYP2D6тип метаболизатор | Бъбречно увреждане | Корекция на дозата |
| EM | Леко, умерено и тежко | Не се изисква коригиране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2) |
| Терминален стадий на бъбречна болест (End stage renal disease,ESRD) | Не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2) | |
| IM или PM | Леко, умерено и тежко, или ESRD | Не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2) |
Педиатрична популация (< 6 години) с телесно тегло < 15 kg
Данните за безопасност и ефикасност на елиглустат при педиатрични пациенти на възраст под 6 години са ограничени. Няма данни в подкрепа на употребата на елиглустат при деца с телесно тегло под 15 kg. Наличните в момента данни са описани в точка 5.1.
Начин на приложение
Cerdelga се приема перорално. Капсулите трябва да се поглъщат цели, за предпочитане с вода, и не трябва да се разтрошават или разтварят в течност.
Капсулите може да се приемат със или без храна. Консумацията на грейпфрут или сок от него трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Смесването на съдържанието на капсулата (елиглустат на прах) в храна или напитки не е проучвано.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Cerdelga е противопоказан при пациенти, които са CYP2D6 IMs или ЕМs, приемащи силен или умерен инхибитор на CYP2D6 съпътстващо със силен или умерен инхибитор на CYP3A, и пациенти, които са CYP2D6 PMs, приемащи силен инхибитор на CYP3A (вж. точка 4.5).
Cerdelga е противопоказан при CYP2D6 EMs с тежко чернодробно увреждане и при CYP2D6 EMs с леко или умерено чернодробно увреждане, приемащи силен или умерен CYP2D6 инхибитор (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти с предшестващи сърдечни състояния
Употребата на елиглустат при пациенти с предшестващи сърдечни заболявания не е проучвана по време на клинични изпитвания. Тъй като се очаква елиглустат да причини леко повишаване на ЕКГ интервалите при значително повишени плазмени концентрации, употребата на елиглустат трябва да се избягва при пациенти със сърдечно заболяване (застойна сърдечна недостатъчност, наскоро прекаран остър миокарден инфаркт, брадикардия, сърдечен блок, камерна аритмия), синдром на удължен QT, и в комбинация с антиаритмични лекарствени продукти от клас IA (напр. хинидин) и клас III (напр. амиодарон, соталол).
Пациенти с чернодробно увреждане и съпътстваща употреба с други лекарствени продукти
Съпътстващата употреба на елиглустат с CYP2D6 или CYP3A4 инхибитори при CYP2D6 EMs с леко чернодробно увреждане може да доведе до допълнително увеличаване на плазмените концентрации на елиглустат, като степента на ефекта зависи от инхибирания ензим и силата на инхибитора. При CYP2D6 EMs с леко чернодробно увреждане, приемащи слаб CYP2D6 инхибитор или силен, умерен или слаб CYP3A инхибитор, се препоръчва единична дневна доза (напр. ако се приема доза 84 mg елиглустат два пъти дневно трябва да се коригира на 84 mg елиглустат веднъж дневно) (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти с бъбречно увреждане
Липсват или има ограничени данни при CYP2D6 EMs, IMs или PMs с ESRD и при CYP2D6 IMs или PMs с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане. Употребата на елиглустат при тези пациенти не се препоръчва (вж. точки 4.2 и 5.2).
Проследяване на клиничния отговор
При някои нелекувани преди това пациенти е наблюдавана редукция под 20% на обема на слезката (субоптимален отговор) след 9-месечно лечение (вж. точка 5.1). При тази пациенти трябва да се обмисли проследяване за по-нататъшно подобрение или алтернативна форма на терапия.
При пациенти със стабилизирано заболяване, преминали от ензим-заместваща терапия към елиглустат, трябва да се провежда проследяване за прогресия на болестта (напр. след 6 месеца и регулярно проследяване след това) за всички показатели на болестта, за да се оцени стабилизиране на заболяването. Възстановяване на ензим-заместващото лечение или
алтернативна форма на терапия трябва да се обмисли при пациенти със субоптимален отговор. Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Елиглустат се метаболизира основно от CYP2D6 и в по-малка степен от CYP3A4. Съпътстващото приложение на вещества, които повлияват активността на CYP2D6 или CYP3A4, може да промени плазмените концентрации на елиглустат. Елиглустат е инхибитор на P-gp и CYP2D6 in vitro; съпътстващото приложение на елиглустат с вещества, които са субстрати на P-gp или CYP2D6, може да повиши плазмените концентрации на тези вещества.
Списъкът на веществата в точка 4.5 не е изчерпателен и предписващият се съветва да се консултира с КХП на всички други лекарствени продукти за потенциални лекарствени взаимодействия с елиглустат.
Средства, които могат да увеличат експозицията на елиглустат
Cerdelga е противопоказан при пациенти, които са CYP2D6 IMs или ЕМs, приемащи силен или умерен инхибитор на CYP2D6 съпътстващо със силен или умерен инхибитор на CYP3A, и при пациенти, които са CYP2D6 PMs, приемащи силен инхибитор на CYP3A (вж. точка 4.3).
Употребата на елиглустат при такива условия води до значително повишаване на плазмените концентрации на елиглустат.
Инхибитори на CYP2D6 при IMs и ЕМs
След многократно приложение на 84 mg елиглустат два пъти дневно при пациенти, които не са слаби метаболизатори (non-PMs), съпътстващото многократно приложение на пароксетин, силен инхибитор на CYP2D6, 30 mg един път дневно, е довело до 7,3- и 8,9-кратно повишаване съответно на Cmax и AUC0-12 на елиглустат. Препоръчва се приложение веднъж дневно на елиглустат при съпътстваща употреба на силен инхибитор на CYP2D6 (напр. пароксетин, флуоксетин, хинидин, бупропион) при IMs и ЕМs.
При прилагане на елиглустат в доза 84 mg два пъти дневно при пациенти, които не са слаби метаболизатори (non-PMs), се очаква съпътстващата употреба на умерени инхибитори на CYP2D6 (напр. дулоксетин, тербинафин, моклобемид, мирабегрон, цинакалцет, дронедарон) да повиши експозицията на елиглустат приблизително до 4 пъти. Трябва да се внимава при употреба на умерени инхибитори на CYP2D6 при междинни (IMs) и екстензивни метаболизатори (ЕМs).
Инхибитори на CYP2D6 при EMs с леко или умерено чернодробно увреждане
Инхибитори на CYP2D6 при EMs с тежко чернодробно увреждане
Инхибитори на CYP3A при IMs и ЕМs
След многократно приложение на 84 mg елиглустат два пъти дневно при пациенти, които не са слаби метаболизатори (non-PMs), съпътстващото многократно приложение на кетоконазол, силен инхибитор на CYP3А, 400 mg един път дневно, е довело до 3,8- и 4,3-кратно повишаване съответно на Cmax и AUC0-12 на елиглустат; подобни ефекти би следвало да се очакват за други силни инхибитори на CYP3A (напр. кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, кобицистат, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кониваптан, боцепревир). Трябва да се внимава при употреба на силни инхибитори на CYP3А при IMs и ЕМs.
При прилагане на елиглустат в доза 84 mg два пъти дневно при non-PMs, се очаква съпътстващата употреба на умерени инхибитори на CYP3А (напр. еритромицин, ципрофлоксацин, флуконазол, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, симетидин) да повиши експозицията на елиглустат приблизително до 3 пъти. Трябва да се внимава при употреба на умерени инхибитори на CYP3А при IMs и ЕМs.
Инхибитори на CYP3A при EMs с леко чернодробно увреждане
Инхибитори на CYP3A при EMs с умерено или тежко чернодробно увреждане
Инхибитори на CYP3A при PMs
При прилагане на елиглустат в доза 84 mg един път дневно при PMs, се очаква съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3А (напр. кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, кобицистат, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кониваптан, боцепревир) да увеличи Cmax и AUC0-24 на елиглустат съответно 4.3 и 6.2 пъти. Употребата на силни инхибитори на CYP3А при PMs е противопоказана.
При прилагане на елиглустат в доза 84 mg един път дневно при PMs, се очаква съпътстващата употреба на умерени инхибитори на CYP3А (напр. еритромицин, ципрофлоксацин, флуконазол, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, симетидин) да увеличи Cmax и AUC0-24 на елиглустат съответно 2.4 и 3 пъти. Употребата на умерен инхибитор на CYP3А заедно с елиглустат не се препоръчва при PMs.
Трябва да се внимава при употреба на слаби инхибитори на CYP3А (напр. амлодипин, цилостазол, флувоксамин, хидрастис, изониазид, ранитидин, ранолазин) при PMs.
Инхибитори на CYP2D6, прилагани едновременно с инхибитори на CYP3A При IMs и ЕМs
При прилагане на елиглустат в доза 84 mg два пъти дневно при non-PMs, се очаква съпътстващата употреба на силни или умерени инхибитори на CYP2D6 заедно със силни или умерени инхибитори на CYP3А да увеличи Cmax и AUC0-12 на елиглустат съответно до 17 и 25 пъти. Употребата на силен или умерен инхибитор на CYP2D6 съпътстващо със силен или умерен инхибитор на CYP3А е противопоказана при IMs и ЕМs.
Продуктите на грейпфрут съдържат един или повече компоненти, които инхибират CYP3A и могат да повишат плазмените концентрации на елиглустат. Консумацията на грейпфрут или сок от него трябва да се избягва.
Продукти, които могат да намалят експозицията на елиглустат
Силни индуктори на CYP3A
След многократно приложение на 127 mg елиглустат два пъти дневно при пациенти, които не са слаби метаболизатори (non-PMs) съпътстващото многократно приложение на 600 mg рифампицин един път дневно (силен индуктор на CYP3А, както и на ефлуксния
транспортер P-gp), е довело до приблизително 85% намаляване на експозицията на елиглустат. След многократно приложение на елиглустат в доза 84 mg два пъти дневно при PMs съпътстващото многократно приложение на 600 mg рифампицин един път дневно е довело до приблизително 95% намаление на експозицията на елиглустат. Употребата на силен индуктор на CYP3A (напр. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин и жълт кантарион) заедно с елиглустат не се препоръчва при IMs, ЕМs и PMs.
Продукти, чиято експозиция може да се увеличи от елиглустат
Субстрати на P-gp
След единична доза 0,25 mg дигоксин, субстрат на Р-gp, съпътстващото приложение на 127 mg елиглустат два пъти дневно е довело до 1,7- и 1,5-кратно повишаване съответно на Cmax и AUClast на дигоксин. Може да се наложи използването на по-ниски дози на вещества, които са субстрати на P-gp (напр. дигоксин, колхицин, дабигатран, фенитоин, правастатин).
Субстрати на CYP2D6
След единична доза 50 mg метопролол, субстрат на CYP2D6, съпътстващото многократно приложение на 127 mg елиглустат два пъти дневно е довело до 1,5- и 2,1-кратно повишаване съответно на Cmax и AUC на метопролол. Може да се наложи използването на по-ниски дози на лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2D6. Те включват определени антидепресанти (трициклични антидепресанти, напр. нортриптилин, амитриптилин, имипрамин и дезипрамин), фенотиазини, декстрометорфан и атомоксетин).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на елиглустат при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка се препоръчва да се избягва употребата на Cerdelga по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали елиглустат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на елиглустат в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията със Cerdelga, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефекти върху тестисите и обратимо инхибиране на сперматогенезата са наблюдавани при плъхове (вж. точка 5.3). Значимостта на тези находки при хората не е известна.
Cerdelga може да повлияе способността за шофиране и работа с машини при пациенти, които получават замаяност след неговото приложение.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваната нежелана реакция при елиглустат е диспепсия, съобщена при приблизително 6% от възрастните пациенти от сборните данни в клиничните изпитвания и при 10,5% (за двете кохорти) от педиатрични пациенти в клиничното проучване ELIKIDS. Като цяло, профилът на безопасност на елиглустат при педиатрични пациенти, наблюдаван в клиничния етап на разработване на продукта е в съответствие с установения профил на безопасност при възрастни.
Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са подредени по системо-органен клас и честота ([много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000)]). Нежеланите реакции от дългосрочните данни от клинични изпитвания, съобщавани при поне 4 пациенти, са представени в Таблица 4. При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени по ред на намаляваща сериозност.
Таблица 4: Таблично представяне на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Чести (≥ 1/100 to < 1/10) |
| Нарушения на нервната система | Главоболие*, замаяност*, дисгеузия |
| Сърдечни нарушения | Сърцебиене |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Дразнене в гърлото, кашлица |
| Стомашно-чревни нарушения | Диспепсия, болка в горната част на корема*, диария*, гадене, запек, коремна болка*, гастроезофагеална рефлуксна болест, подуване на корема*, гастрит, дисфагия,повръщане*, сухота в устата, флатуленция |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Суха кожа, уртикария* |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия, болка в крайниците*, болка в гърба* |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора |
* Честотата на нежеланата реакция е същата или по-висока при плацебо, отколкото при елиглустат, в плацебо-контролираното основно проучване.
Педиатрична популация
В педиатричното проучване ELIKIDS Кохорта 1 (монотерапия с елиглустат) най-честите нежелани реакции са диспепсия (9,8%) и суха кожа (3,6%). В Кохорта 2 (комбинирана терапия елиглустат/имиглуцераза) най-честите нежелани реакции са главоболие, диспепсия, гастрит и умора (всяка от които е при 16,7% (1/6) от пациентите). От 57 включени пациенти, 53 (93%, 48/51 в Кохорта 1) са преживели поне едно нежелано събитие, възникнало в хода на лечението (treatment-emergent adverse event, TEAE) без значима разлика по отношение на възрастова група, пол или тип GD. Няма пациенти, които да са прекратили окончателно лечението поради TEAE.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в
Приложение V.
Най-високата плазмена концентрация на елиглустат, наблюдавана досега, е в проучване фаза 1 с единична доза и повишаване на дозата при здрави участници, където един от участниците е приел доза, еквивалентна на приблизително 21 пъти над препоръчваната доза за пациенти с GD1. По времето на най-високата плазмена концентрация (59 пъти по-висока спрямо нормалните терапевтични условия), участникът е имал замаяност, проявяващо се в нарушено равновесие, хипотония, брадикардия, гадене и повръщане.
В случай на остро предозиране, пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван и да му бъде осигурено симптоматично лечение и поддържащи грижи.
Фармакологични свойства - Cerdelga 21 mg
Фармакотерапевтична група: Други продукти за храносмилателния тракт и метаболизма, различни продукти за храносмилателния тракт и метаболизма, ATC код: A16AX10.
Механизъм на действие
Елиглустат е мощен и специфичен инхибитор на глюкозилцерамидсинтаза и действа като субстрат-редуцираща терапия (substrate reduction therapy, SRT) при GD1. SRT има за цел да намали скоростта на синтеза на основния субстрат глюкозилцерамид (GL-1), за да съответства на нарушената скорост на неговия катаболизъм при пациентите с GD1, като по този начин предотвратява кумулирането на глюкозилцерамид и намалява клиничните прояви.
Фармакодинамични ефекти
В клинични изпитвания при нелекувани пациенти с GD1, плазмените нива на GL-1 са били повишени при повечето от тези пациенти като са се понижили при лечение с елиглустат. В допълнение на това, в клинично изпитване при пациенти с GD1, стабилизирани на
ензим-заместваща терапия (enzyme replacement therapy, ERT) (т.e. вече постигнали терапевтичните цели с ERT преди да започнат лечение с елиглустат), плазмените нива на GL-1 са били нормални при повечето пациенти и са се понижили при лечение с елиглустат.
Клинична ефикасност и безопасност
Препоръчителните схеми на дозиране на елиглустат (вж. точка 4.2) се базират на моделиране или на ФК/ФД данните от схемите с титриране на дозата, прилагани в клиничните проучвания за IMs и ЕМs, или на физиологично основани ФК данни за PMs.
Основно проучване на елиглустат за лечение на нелекувани пациенти с GD1 – Проучване 02507(ENGAGE)
Проучване 02507 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично проучване при 40 пациенти с GD1. В групата на елиглустат 3 (15%) пациенти са получили начална доза 42 mg елиглустат два пъти дневно през 9-месечния период на основен анализ и 17 (85%) пациенти са получили повишаване на дозата до 84 mg два пъти дневно на базата на минималната плазмена концентрация.
Таблица 5: Промяна спрямо изходните стойности на месец 9 (период на основен анализ) при нелекувани пациенти с GD1, получаващи лечение с елиглустат в проучване 02507
| Плацебо*(n=20) a | Елиглустат(n=20) a | Разлика (Елиглустат – плацебо)[95% CI] | pстойностб | ||
| Процентна промяна в обема на слезката MN (%) (първична крайна точка) | 2,26 | -27,77 | -30,0[-36,8; -23,2] | <0,0001 | |
| Абсолютна промяна в нивото на хемоглобин(вторична крайна точка) | (g/dl) | -0,54 | 0,69 | 1,22[0,57; 1,88] | 0,0006 |
| (mmol/l) | -0,34 | 0,43 | 0,76[0,35; 1,17] | ||
| Процентна промяна в обема на черния дроб MN(%)(вторична крайна точка) | 1,44 | -5,20 | -6,64[-11,37; -1,91] | 0,0072 | |
| Процентна промяна в броя на тромбоцитите (%) (вторична крайна точка) | -9,06 | 32,00 | 41,06[23,95; 58,17] | <0,0001 | |
MN = пъти спрямо нормалната стойност, CI = доверителен интервал
a На изходното ниво средният обем на слезката е бил 12,5 и 13,9 MN съответно в групата на плацебо и тази на елиглустат, а средният обем на черния дроб е 1,4 MN и за двете групи.
Средните нива на хемоглобин са били съответно 12,8 g/dl (7,954 mmol/l) и 12,1 g/dl (7,51 mmol/l), а броят на тромбоцитите са съответно 78,5 и 75,1 x 109/l.
б Изчисленията и p-стойностите са базирани на ANCOVA модел
* Всички пациенти са преминали на лечение с елиглустат след Месец 9.
По време на периода на откритото дългосрочно лечение с елиглустат (фаза на разширение), всички пациенти с пълни данни, които са продължили да получават елиглустат, са показали по-нататъшни подобрения през целия период на фазата на разширение. Резултатите (промяна спрямо изходната стойност) след 18 месеца, 30 месеца и 4,5 години експозиция на елиглустат за следните крайни точки са: абсолютна промяна в нивото на хемоглобина 1,1 g/dl (1,03)
[0,68 mmol/l (0,64); n=39], 1,4 g/dl (0,93) [0,87 mmol/l (0,58); n=35] и 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/l
(0,81); n=12]; средно увеличение в броя на тромбоцитите (mm3) 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49.57%) [n=35] и 86,8% (54,20%) [n=12]; средно намаление на обема на слезката (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] и 65,6% (7,43%) [n=13]; средно намаление на обема на
черния дроб (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] и 23,4% (10,59%) [n=13].
Дългосрочни клинични резултати при нелекувани пациенти с GD1 – проучване 304
Проучване 304 е с едно рамо, открито, многоцентрово проучване с елиглустат при 26 пациенти от които 19 пациенти са завършили 4 години на лечение. От тези пациенти 15 (79%) са получили повишаване на дозата до 84 mg елиглустат два пъти дневно; 4 (21%) пациенти са продължили да получават 42 mg два пъти дневно.
В проучването 18 пациенти са завършили 8 години на лечение. От тези 18 пациенти, един пациент (6%) е получил допълнително увеличение на дозата до 127 mg два пъти дневно; 14 (78%) са продължили на 84 mg елиглустат два пъти дневно; 3 (17%) пациенти са
продължили да получават 42 mg два пъти дневно. На 8-та година, 16 пациенти имат оценка на крайната точка за ефикасност.
Елиглустат показва стабилни подобрения в обема на органите и хематологичните параметри през 8-годишния период на лечение (вж. Таблица 6).
Таблица 6: Промяна спрямо изходните стойности до 8-та година в изпитване 304
| N | Изходна стойност (средна) | Промяна спрямо изходната стойност (средна) | Стандартно отклонение | ||
| Обем на слезката (MN) | 15 | 17,34 | -67,9% | 17,11 | |
| Ниво на хемоглобина | (g/dl) | 16 | 11,33 | 2,08 | 1,75 |
| (mmol/dl) | 7,04 | 1,29 | 1,09 | ||
| Обем на черния дроб (MN) | 15 | 1,60 | -31,0% | 13,51 | |
| Брой на тромбоцитите(x109/l) | 16 | 67,53 | 109,8% | 114,73 | |
MN = пъти спрямо нормалната стойност
Основно проучване на елиглустат при пациенти с GD1, преминали от ERT – проучване
02607(ENCORE)
Проучване 02607 е рандомизирано, открито, активно контролирано, неинфериорно, многоцентрово клинично проучване при 159 пациенти, стабилизирани преди това с ERT. В групата на елиглустат 34 (32%) пациенти са получили повишаване на дозата до 84 mg елиглустат два пъти дневно и 51 (48%) до 127 mg два пъти дневно през 12-месечния период на основен анализ, а 21 (20%) от пациентите са продължили да получават 42 mg два пъти дневно.
Въз основа на натрупаните данни за всички дози в това проучване елиглустат постига критериите, поставени в това проучване, за доказване на неинфериорност спрямо имиглуцераза за поддържане на стабилността на пациента. След 12 месеца лечение, процентът пациенти, постигнали първичната съставна крайна точка (включваща всички четири компонента, посочени в Таблица 7) е бил 84,8% [95% доверителен интервал 76,2% - 91,3%] за групата на елиглустат в сравнение с 93,6% [95% доверителен интервал 82,5% - 98,7 %] за групата на имиглуцераза. От пациентите, които не са отговорили на критериите за стабилизиране по отношение на отделните компоненти, 12 от 15 пациенти на елиглустат и 3 от 3 пациенти на имиглуцераза са останали в рамките на терапевтичните цели за GD1.
Няма клинично значими разлики между групите за всеки от четирите отделни параметъра на заболяването (вж. Таблица 7).
Таблица 7: Промяна спрямо изходната стойност на Месец 12 (период на основен анализ) при пациенти с GD1, преминали на елиглустат в проучване 02607
| Имиглуцераза(N=47)**Средна стойност[95% CI] | Елиглустат(N=99)Средна стойност[95% CI] | ||
| Обем на слезката | |||
| Процент пациенти със стабилизиран обем на слезката*a | 100% | 95,8% | |
| Процентна промяна в обема на слезкатаMN (%)* | -3,01 [-6,41; 0,40] | -6,17 [-9,54; -2,79] | |
| Ниво на хемоглобин | |||
| Процент пациенти със стабилизиранониво на хемоглобинa | 100% | 94,9% | |
| Абсолютна промяна в нивото нахемоглобина | (g/dl) | 0,038 [-0,16; 0,23] | -0,21 [-0,35; -0,07] |
| (mmol/dl) | 0,024 [-0,099; 0,14] | -0,13 [-0,22; -0,043] | |
| Обем на черния дроб | |||
| Процент пациенти със стабилизиран обем на черния дробa | 93,6% | 96,0% | |
| Процентна промяна в обема на черния дроб MN (%) | 3,57 [0,57; 6,58] | 1,78 [-0,15; 3,71] | |
| Брой тромбоцити | |||
| Процент пациенти със стабилизиран брой тромбоцитиa | 100% | 92,9% | |
| Процентна промяна в броя натромбоцитите (%) | 2,93 [-0,56; 6,42] | 3,79 [0,01; 7,57] | |
MN = пъти спрямо нормалната стойност, CI = доверителен интервал
* Изключва пациенти с тотална спленектомия.
** Всички пациенти са преминали на лечение със Cerdelga след 52 седмици
a Критериите за стабилизиране се основават на промени между изходната стойност и месец 12: ниво на хемоглобин - понижение ≤1,5 g/dl (0,93 mmol/l), брой тромбоцити - понижение ≤25%, обем на черния дроб - увеличение ≤20% и обем на слезката - увеличение ≤25%.
Общ брой пациенти (N) = популация по протокол
През периода на откритото дългосрочно лечение с елиглустат (фаза на продължение) процентът на пациенти с пълен набор от данни, които са постигнали съставната крайна точка за стабилизиране, се запазва на 84,6% (n=136) след 2 години, 84,4% (n=109) след 3 години и 91,1% (n=45) след 4 години. Голяма част от прекъсванията на лечението по време на фазата на продължение са били в следствие на преминаване към продукт, който е пуснат в продажба от
3 години. Отделните параметри на заболяването обем на слезката, обем на черния дроб, нива на хемоглобин и брой тромбоцити, са останали стабилни за периода от 4 години (вж. Таблица 8).
Таблица 8: Промяна от месец 12 (период на основен анализ) до месец 48 при пациенти с GD1 дългосрочен период на лечение с елиглустат в проучване 02607
| Година 2 | Година 3 | Година 4 | ||||
| Имиглуцераза | Елиглустатб | Имиглуцераза | Елиглустатб | Имиглуцераза | Елиглустатб | |
| /Елиглустатa | Средна | /Елиглустатa | Средна | /Елиглустатa | Средна | |
| Средна | стойност | Средна стойност | стойност | Средна стойност | стойност | |
| стойност | [95% CI]) | [95% CI] | [95% CI] | [95% CI] | [95% CI] | |
| [95% CI] | ||||||
| Пациенти в началото на година (N) | 51 | 101 | 46 | 98 | 42 | 96 |
| Пациенти в края на | 46 | 98 | 42 | 96 | 21 | 44 |
| година (N) | |||||||
| Пациенти с налични данни (N) | 39 | 97 | 16 | 93 | 3 | 42 | |
| Обем на слезката | |||||||
| Пациенти със стабилизиран обем на слезката (%)* | 31/33 (93,9)[0,798; 0,993] | 69/72 (95,8)[0,883; 0,991] | 12/12 (100,0)[0,735; 1,000] | 65/68 (95,6)[0,876;0,991] | 2/2 (100,0)[0,158; 1,000] | 28/30 (93,3)[0,779; 0,992] | |
| Промяна в обема на слезката MN (%)* | -3,946[-8.80;0,91] | -6,814[-10,61;-3,02] | -10,267[-20,12; -0,42] | -7,126[-11,70; -2,55] | -27,530[-89,28;34,22] | -13,945[-20,61; -7,28] | |
| Ниво на хемоглобина | |||||||
| Пациенти със стабилизирано ниво на хемоглобина (%) | 38/39 (97,4)[0,865; 0,999] | 95/97 (97,9)[0,927; 0,997] | 16/16 (100,0)[0,794; 1,000] | 90/93 (96,8)[0,909;0,993] | 3/3 (100,0)(0,292; 1,000] | 42/42 (100,0)[0,916; 1,000] | |
| Промяна спрямо изходната стойност в нивото на хемоглобин | (g/dl) | 0,034[-0,31;0,38] | -0,112[-0,26;0,04] | 0,363[-0,01; 0,74] | -0,103[-0,27;0,07] | 0,383[-1,62; 2,39] | 0,290[0,06;0,53] |
| (mmol/l) | 0,021[-0.19;0,24] | -0,077[-0,16;0,025] | 0,23[-0,006; 0,46] | -0,064[-0,17;0,043] | 0,24 [-1,01; 1,48] | 0,18 [0,0374;0,33] | |
| Обем на черния дроб | |||||||
| Пациенти със стабилизиран обем на черния дроб (%) | 38/39 (97,4)(0,865; 0,999) | 94/97 (96,9)(0,912; 0,994) | 15/16 (93,8)[0,698; 0,998] | 87/93 (93,5)(0,865;0,976) | 3/3 (100,0)[0,292; 1,000] | 40/42 (95,2)[0,838; 0,994] | |
| Промяна спрямо изходната стойност в обема на черния дроб MN (%) | 0,080[-3,02;3,18] | 2,486[0,50;4,47] | -4,908[-11,53; 1,71] | 3,018[0,52;5,52] | -14,410[-61,25;32,43] | -1,503[-5,27;2,26] | |
| Брой тромбоцити | |||||||
| Пациенти със стабилизиран брой тромбоцити (%) | 33/39 (84,6)[0,695; 0,941] | 92/97 (94,8)[0,884; 0,983] | 13/16 (81,3)[0,544; 0,960] | 87/93 (93,5)[0,865;0,976] | 3/3 (100,0)[0,292; 1,000] | 40/42 (95,2)[0,838; 0,994] | |
| Промяна в броя на тромбоцитите (%) | -0,363[-6,60;5,88] | 2,216[-1,31;5,74] | 0,719[-8,20; 9,63] | 5,403[1,28;9,52] | -0,163[-35,97; 35,64] | 7,501[1,01;13,99] | |
| Съставна крайна точка за стабилизиране | |||||||
| Пациенти, които са стабилизирани на елиглустат (%) | 30/39 (76,9)[0,607; 0,889] | 85/97 (87,6)[0,794; 0,934] | 12[0, | 80/93 (86,0)[0,773; 0,923] | 3/3 (100,0)[0,292; 1,000] | 38/42 (90,5)[0,774; 0,973] | |
/16 (75,0)
476; 0,927]
MN = пъти спрямо нормалната стойност, CI = доверителен интервал
* Изключва пациенти с тотална спленектомия.
a Имиглуцераза/Елиглустат - Първоначално рандомизирани на имиглуцераза
б Елиглустат - Първоначално рандомизирани на елиглустат Клиничен опит при CYP2D6 PMs и URMs
Има ограничен опит в лечението с елиглустат на пациенти, които са PMs или URMs. През периодите на основния анализ на трите клинични проучвания общо 5 PMs и 5 URMs са лекувани с елиглустат. Всички PMs са получавали 42 mg елиглустат два пъти дневно, като четирима от тях (80%) са имали адекватен клиничен отговор. Мнозинството от URMs (80%) са получили увеличение на дозата до 127 mg елиглустат два пъти дневно, като всички от тях са имали адекватен клиничен отговор. Единственият URM, който е получавал 84 mg елиглустат два пъти дневно, не е имал адекватен отговор.
Прогнозираните експозиции при приложение на 84 mg елиглустат един път дневно при пациенти, които са PMs, се очаква да бъдат сходни с експозициите, наблюдавани при приложение на 84 mg елиглустат два пъти дневно при CYP2D6 IMs. Пациентите, които са
URMs, могат да не достигнат адекватни концентрации за постигане на терапевтичен ефект. Препоръки за дозиране при URMs не могат да бъдат направени.
Ефекти върху костната патология
След 9 месеца лечение, в изпитване 02507 костно-мозъчната инфилтрация с клетки на Gaucher, определена чрез общия скор за засягане на костния мозък (Bone Marrow Burden, BMB) (оценен чрез ЯМР на лумбални прешлени и бедрена кост), е намалял средно с 1,1 точки при пациентите, лекувани с елиглустат (n=19), в сравнение с пациентите, получаващи плацебо (n=20). Петима пациенти (26%), лекувани с елиглустат, са постигнали намаление с поне 2 точки на BMB скора.
След 18 и 30 месеца лечение, BMB скорът е намалял съответно средно с 2,2 точки (n=18) и 2,7 (n=15) при пациентите, първоначално рандоминизирани на елиглустат, в сравнение със средно намаление от 1 (n=20) и 0,8 (n=16) точки при тези, първоначално рандоминизирани на плацебо.
След 18 месеца лечение с елиглустат в откритата фаза на разширение, средният (SD) Т-скор за костна минерална плътност (Bone Mineral Density T-score) на лумбалните прешлени се повишава от -1,14 (1,0118) на изходно ниво (n=34) на -0,918 (1,1601) (n=33) в нормалния диапазон. След 30 месеца и 4,5 години на лечение, T-скорът се увеличава допълнително съответно на -0,722 (1,1250) (n=27) и -0,533 (0,8031) (n=9).
Резултатите от проучване 304 показват, че подобренията по отношение на костите се запазват или продължават да се подобряват през периода на най-малко 8 години лечение с елиглустат.
В проучване 02607, BMD Т-скора и Z-скора на лумбалните прешлени и бедрената кост са запазени в рамките на нормалния диапазон при пациенти, лекувани с елиглустат до 4 години.
Електрокардиографска оценка
Не е наблюдаван клинично значим ефект на удължаване на QTc от елиглустат при единични дози до 675 mg.
Коригираният според сърдечната честота QT интервал чрез използване на корекция по Fridericia (QTcF) е оценен в рандомизирано, контролирано с плацебо и с активно вещество (моксифлоксацин 400 mg), кръстосано, с единична доза проучване при 47 здрави участници. В това изпитване с демонстрирана възможност да се долавят малки ефекти, горната граница на едностранния 95% доверителен интервал на най-голямата, коригирана спрямо плацебо, коригирана спрямо изходната стойност QTcF, е била под 10 милисекунди, което е прагът в съображенията на регулаторните власти. Въпреки че не е имало явен ефект върху сърдечната честота, наблюдавани са свързани с концентрацията повишения в коригираната спрямо плацебо промяна от изходно ниво на PR, QRS и QTc интервалите. На базата на ФК/ФД моделиране може да се очаква, че плазмени концентрации на елиглустат 11 пъти над предвидените за Cmax ще причинят средно повишение (горна граница на 95% доверителен интервал) на PR, QRS и QTcF интервалите със съответно 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) и 12,3 (14,2) милисекунди.
Старческа възраст
Ограничен брой пациенти на възраст 65 и повече години (n = 10) са били включени в клинични изпитвания. Не са открити значими разлики в профилите на ефикасност и безопасност на пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти.
Педиатрична популация
Педиатрични пациенти (2 до < 18-годишна възраст)
Проучване EFC13738 (ELIKIDS) е текущо, отворено, с две кохорти, многоцентрово проучване фаза 3 за оценка на безопасността и фармакокинетиката (ФК) на елиглустат самостоятелно (Кохорта 1) или в комбинация с имиглуцераза (Кохорта 2) при педиатрични пациенти на възраст 2 до под 18-годишна възраст с GD1 и GD3. Кохорта 1 включва пациенти с GD1 и GD3,
които са получавали ERT в продължение на най-малко 24 месеца и са достигнали предварително зададени терапевтични цели по отношение на нивата на хемоглобин (възраст от 2 до < 12 години: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l); за възраст 12 до <18 години: ≥ 11,0 g/dl
(6,827 mmol/l) за жени и ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l) за мъже), брой на тромбоцитите
(≥ 100 000/mm3) и обем на слезката (< 10,0 MN) и обем на черния дроб (< 1,5 MN) и са имали липса на свързано с болест на Gaucher белодробно заболяване, тежко костно заболяване или персистираща тромбоцитопения. Кохорта 2 включва пациенти с GD1 и GD3, които въпреки продължаващото лечение с ERT за ≥ 36 месеца са имали поне една тежка клинична проява на GD (напр. белодробно заболяване, симптоматично заболяване на костите или персистираща тромбоцитопения).
Има 51 пациенти в Кохорта 1 (n=46 GD1 и n=5 GD3) и 6 в Кохорта 2 (n=3 GD1 и n=3 GD3). Пациентите са дозирани според техния CPY2D6 прогнозиран фенотип (IM, EM, PM) и категория според телесното тегло с потенциално увеличение на дозата поради повишено телесно тегло и по-ниска ФК експозиция (въз основа на резултатите от индивидуални и подгрупови ФК анализи). Нито един пациент с тегло под 15 kg на изходно ниво не е включен в проучването. По време на периода от 52 седмици, 28 пациенти (49,2%) са имали поне едно увеличение на дозата.
Профилът на безопасност на елиглустат, наблюдаван в това проучване, е в съответствие с профила на безопасност на елиглустат при възрастни и не са установени нови нежелани реакции (вж. точка 4.8).
Основните крайни точки за ефикасност за Кохорта 1 включват промяна от изходното ниво до 52 седмици (период на първичен анализ) за хемоглобин (g/dl), тромбоцити (%), обем на слезката (%) и обем на черния дроб (%). По-голямата част от пациентите в проучването (96%) на монотерапия с елиглустат поддържат своите свързани с болест на Gaucher клинични параметри (Таблица 9) в рамките на предварително определените терапевтични цели за включване в проучването. От тримата пациенти на възраст под 6 години на монотерапия с елиглустат, двама са преминали на имиглуцераза. От 51 пациенти, 47 в Кохорта 1 са поддържани на монотерапия с елиглустат в продължение на 52 седмици.
Четирима пациенти (n=2 GD1, n=2 GD3) се нуждаят от преминаване към имиглуцераза поради намаляване на свързаните с болест на Gaucher клинични параметри. От 4-те пациенти, един (GD3) преустанови участие в проучването и 3 са започнали лечение със спасителна терапия.
Освен това, един (GD1) от 3-мата пациенти, които са започнали спасителна терапия, е отпаднал от проучването по време на периода на първичен анализ (primary analysis period, PAP).
От петимата пациенти с GD3 на монотерапия с елиглустат, един е преустановил участието в проучването поради COVID-19 и двама пациенти са показани за спасителна терапия; от двамата, които са за спасителна терапия, един пациент е прекратил участие в проучването и един е завършил PAP на спасителна терапия, както е посочено по-горе. Данните за ефикасност на елиглустат като монотерапия при педиатрични пациенти на възраст под 6 години (n=3) и с GD3 (n=5) са ограничени; не може да се направи клинично значимо заключение.
Основната крайна точка за ефикасност на пациентите в Кохорта 2 е процентът на пациентите с подобрение на тежката(те) проява(и), което прави пациента подходящ за включване в
Кохорта 2 след 52 седмици лечение. По отношение на ефикасността на комбинираната терапия, при 4 от 6 пациенти не се достига основната крайна точка; не може да се направи заключение относно употребата на комбинирана терапия в педиатричната популация.
Таблица 9: Промени спрямо изходното ниво до 52 седмици (период на първичен анализ) при пациенти с GD на монотерапия с елиглустат (Кохорта 1) в проучване EFC13738
| Възраст (години) [n] | Свързани с болестта наGaucher клинични параметри | Средна (SD)изходна стойност | Средна (SD) на седмица 52 | Средна промяна (SD) |
| 2 до < 6 [n = 3] | Ниво на хемоглобина (g/dl)(mmol/l) | 12,25 (0,76)7,61 (0,47) | 11,93 (0,60)7,41 (0,37) | -0,32 g/dl (0,20)-0,25 mmol/l (0,01) |
| GD1: n = 2 GD3: n = 1 | Брой на тромбоцитите(x109/l) | 261,50 (59,33) | 229,33 (90,97) | -12,19% (26,05) |
| Обем на слезката (MN) | 3,84 (1,37) | 5,61 (2,56) | 42,12% (16,64) | |
| Обем на черния дроб (MN) | 1,22 (0,27) | 1,43 (0,02) | 21,23% (26,97) | |
| 6 до < 12 [n = 15] | Ниво на хемоглобина (g/dl)(mmol/l) | 13,70 (1,17) | 13,21 (1,22) | -0,49 g/dl (1,17) |
| 8,51 (0,73) | 8,2 (0.76) | -0,3 mmol/l (0,73) | ||
| GD1: n = 14 GD3: n = 1 | Брой на тромбоцитите(x109/l) | 216,40 (51,80) | 231,73 (71,62) | 7,25% (20,50) |
| Обем на слезката (MN) | 3,01 (0,86) | 2,93 (0,82) | 0,11% (19,52) | |
| Обем на черния дроб (MN) | 1,02 (0,20) | 1,03 (0,16) | 2,22% (13,86) | |
| 12 до < 18 [n = 33] | Ниво на хемоглобина (g/dl)(mmol/l) | 13,75 (0,97) | 13,37 (1,20) | -0,38 g/dl (,.01) |
| 8,54 (0,60) | 8,3 (0,75) | -0,24 mmol/l (0,63) | ||
| GD1: n = 30 GD3: n = 3 | Брой на тромбоцитите(x109/l) | 210,64 (49,73) | 177,11 (50,92) | -14,36% (20,67) |
| Обем на слезката (MN) | 3,48 (1,78) | 3,41 (1,65) | 1,79% (26,11) | |
| Обем на черния дроб (MN) | 0,93 (0,16) | 0,92 (0,18) | -1,47% (10,39) |
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с елиглустат във всички подгрупи на педиатричната популация при болест на Gaucher тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Медианата на времето за достигане на максимални плазмени концентрации е от 1,5 до 6 часа след приложение, с ниска перорална бионаличност (<5%) поради значим метаболизъм на първо преминаване. Елиглустат е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp. Храната няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на елиглустат. След многократно приложение на елиглустат 84 mg два пъти дневно при лица non-PMs и веднъж дневно при PMs, стационарно състояние е постигнато за 4 дни с индекс на кумулиране от 3 или по-малко пъти.
Разпределение
Елиглустат се свързва умерено с човешките плазмени протеини (от 76 до 83%) и се разпределя основно в плазмата. След интравенозно приложение обемът на разпределение е 816 l, което предполага екстензивно разпределение в тъканите при хора. Неклинични проучвания са показали екстензивно разпределение на елиглустат в тъканите, включително костния мозък.
Биотрансформация
Елиглустат се метаболизира екстензивно с висок клирънс, основно от CYP2D6 и в по-малка степен от CYP3A4. Основните метаболитни пътища на елиглустат включват последователно оксидиране на октаноиловата група, последвано от оксидиране на 2,3-дихидро-1,4-бензодиоксановата група, или комбинация от двата пътя, като в резултат се получават множество оксидативни метаболити.
Елиминиране
След перорален прием по-голямата част от приложената доза се екскретира в урината (41,8%) и фекалиите (51,4%), основно като метаболити. След интравенозно приложение общият телесен клирънс на елиглустат е бил 86 l/h. След многократно перорално приложение на 84 mg елиглустат два пъти дневно елиминационният полуживот на елиглустат е приблизително
4-7 часа при пациенти non-PMs, и 9 часа при PMs. Характеристики при специални групи
CYP2D6 фенотип
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че прогнозираният CYP2D6 фенотип въз основа на генотипа е най-важният фактор, който влияе върху фармакокинетичната вариабилност. Индивиди с прогнозиран CYP2D6 фенотип на слаби метаболизатори (приблизително от 5 до 10% от популацията) са с по-високи концентрации на елиглустат в сравнение с междинните или екстензивните CYP2D6 метаболизатори.
Пол, телесно тегло, възраст и раса
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ полът, телесното тегло, възрастта и расата имат ограничен или нямат ефект върху фармакокинетиката на елиглустат.
Педиатрична популация
При педиатрични пациенти, лекувани със схеми на дозиране в зависимост от телесното тегло (вж. точка 4.2), експозициите в стационарно състояние (Cmax и AUC) са сравними и в рамките на наблюдавания диапазон при възрастни пациенти.
Чернодробно увреждане
Ефектите на лекото и умерено чернодробно увреждане са оценени в проучване фаза 1 с единична доза. След единична доза от 84 mg, Cmax и AUC на елиглустат са 1,2- и 1,2-пъти по-високи при CYP2D6 EMs с леко чернодробно увреждане и 2,8- и 5,2- пъти по-високи при CYP2D6 EMs с умерено чернодробно увреждане, в сравнение със здрави CYP2D6 EMs.
След многократно прилагане на доза елиглустат 84 mg два пъти дневно се очаква Cmax и AUC0-12 да са 2,4- и 2,9-пъти по-високи при CYP2D6 EMs с леко чернодробно увреждане и 6,4- 8,9-пъти по-високи при CYP2D6 EMs с умерено чернодробно увреждане, в сравнение със здрави CYP2D6 EMs.
След многократно прилагане на доза елиглустат 84 mg веднъж дневно се очаква Cmax и AUC0-12 да са 3,1- и 3,2-пъти по-високи при CYP2D6 EMs с умерено чернодробно увреждане, в сравнение със здрави CYP2D6 EMs, получаващи елиглустат 84 mg два пъти дневно (вж.
Експозицията в стационарно състояние не може да бъде предвидена при CYP2D6 IMs и PMs с леко и умерено чернодробно увреждане, поради ограничени или липсващи данни за приложение на единична доза. Ефектът на тежкото чернодробно увреждане не е проучен при пациенти с нито един CYP2D6 фенотип (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Бъбречно увреждане
Ефектът на тежкото бъбречно увреждане е оценен в проучване фаза 1 с единична доза. След единична доза от 84 mg, Cmax и AUC на елиглустат са сходни при CYP2D6 EMs с тежко бъбречно увреждане и здрави CYP2D6 EMs.
Липсват или има ограничени данни при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест
(ESRD) и при CYP2D6 IMs или PMs с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.2).
Фармацевтични данни - Cerdelga 21 mg
Съдържание на капсулата
Целулоза, микрокристална (E460) Лактоза монохидрат Хипромелоза15 mPa.S, 2910 Глицеролов дибехенат
Капсулна обвивка
21 mg твърда капсула
Желатин (E441)
Калиево-алуминиев силикат (E555) Титанов диоксид (E171)
84 mg твърда капсула
Желатин
Калиево-алуминиев силикат (E555) Титанов диоксид (E171)
Жълт железен оксид (E172) Индиготин (E132)
Печатно мастило
Шеллак
Черен железен оксид (E172) Пропиленгликол (E1520)
Амоняк, концентриран разтвор (E527)
PETG/COC.PETG/PCTFE-алуминиев блистер
Cerdelga 21 mg твърда капсула
Всеки блистер съдържа 14 твърди капсули. Всяка опаковка съдържа 56 твърди капсули.
Опаковка: 56 твърди капсули в 4 блистера с 14 капсули във всеки.
Cerdelga 84 mg твърда капсула
Всяка блистер-карта тип „портфейл“ съдържа 14 твърди капсули. Всяка опаковка съдържа 14, 56 или 196 твърди капсули.
Опаковка: 14 твърди капсули в 1 блистер-карта тип „портфейл“, 56 твърди капсули в 4 блистер-карти тип „портфейл“ с 14 капсули във всяка или 196 твърди капсули в 14 блистер-карти тип
„портфейл“ с 14 капсули във всяка.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.