XELJANZ 11 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA

Artritis reumatoide

Tofacitinib en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) (ver sección5.1). Tofacitinib puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento con MTX no sea adecuado (ver las secciones4.4 y 4.5).

Artritis psoriásica

Tofacitinib en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica (APs) activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o que han sido intolerantes a un tratamiento previo con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) (ver sección5.1).

Espondilitis anquilosante

Tofacitinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante (EA) activa que han respondido de forma inadecuada al tratamiento convencional.

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las afecciones para las que tofacitinib está indicado.

Posología

Artritis reumatoide,artritis psoriásica y espondilitis anquilosante

La dosis recomendada es de un comprimido de liberación prolongada de 11mg administrado una vez al día, y no debe excederse.

No es necesario ajustar la dosis cuando se administre en combinación con MTX.

Consulte la Tabla1 para obtener información sobre el cambio entre tofacitinib comprimidos recubiertos con película y tofacitinib comprimidos de liberación prolongada.

Tabla1: Cambio entre tofacitinib comprimidos recubiertos con película y tofacitinib comprimidos de liberación prolongada

Interrupción de la dosis y suspensión del tratamiento

Si un paciente presenta una infección grave el tratamiento con tofacitinib se debe interrumpir hasta que la infección esté controlada.

Puede ser necesario interrumpir el tratamiento para tratar ciertas alteraciones analíticas relacionadas con la dosis, incluyendo linfopenia, neutropenia y anemia. Tal y como se describe en las siguientes Tablas2, 3 y 4, las recomendaciones para la interrupción temporal o la suspensión permanente del tratamiento se hacen de acuerdo a la gravedad de las alteraciones analíticas (ver sección4.4).

No se recomienda comenzar el tratamiento en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos (RAL) inferior a 750células/mm3.

Tabla 2: Recuento absoluto de linfocitos bajo

No se recomienda comenzar el tratamiento en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1000células/mm3.

Tabla 3: Recuento absoluto de neutrófilos bajo

No se recomienda comenzar el tratamiento en pacientes con niveles de hemoglobina inferiores a 9g/dl.

Tabla 4: Valor de hemoglobina bajo

Interacciones

La dosis diaria total de tofacitinib se debe reducir a la mitad en pacientes que estén tomando inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y en pacientes que estén tomando de forma concomitante 1 o más medicamentos que den como resultado una inhibición moderada del CYP3A4, así como una inhibición potente del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) (ver sección4.5) de la siguiente manera:

• La dosis de tofacitinib se debe reducir a un comprimido recubierto con película de 5mg una vez al día en pacientes que estén tomando un comprimido de liberación prolongada de 11mg una vez al día.

Interrupción del tratamiento en la EA

Los datos disponibles sugieren que se observa una mejoría clínica en la EA dentro de las 16 semanas posteriores al inicio del tratamiento con tofacitinib. Se debe reconsiderar cuidadosamente continuar el tratamiento en pacientes que no muestren mejoría clínica dentro de este periodo de tiempo.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65años de edad y mayores. Se dispone de datos limitados en pacientes de 75años y mayores. Ver sección4.4 sobre el Uso en pacientes de 65años de edad y mayores.

Insuficiencia hepática

Tabla 5: Ajuste de dosis en caso de insuficiencia hepática

Insuficiencia renal

Tabla 6: Ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de tofacitinib formulación de liberación prolongada en niños de 0a menores de 18años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Tofacitinib se administra por vía oral con o sin alimentos.

Los comprimidos de liberación prolongada de tofacitinib 11mg se deben tomar enteros para garantizar que la dosis completa se libere correctamente. No se deben triturar, partir ni masticar.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
• Tuberculosis activa, infecciones graves y activas como sepsis o infecciones oportunistas (ver sección4.4).
• Insuficiencia hepática grave (ver sección4.2).
• Embarazo y lactancia (ver sección4.6).

Uso en pacientes de 65 años de edad y mayores

Teniendo en cuenta el mayor riesgo de infecciones graves, infarto de miocardio, neoplasias malignas y mortalidad por cualquier causa con tofacitinib en pacientes de 65 años de edad y mayores, solo se debe utilizar tofacitinib en estos pacientes si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas (ver más detalles a continuación en las secciones 4.4 y 5.1).

Combinación con otros tratamientos

Tofacitinib no ha sido estudiado, y por ello se debe evitar su utilización en combinación con medicamentos biológicos, tales como los antagonistas del TNF, los antagonistas de la interleucina (IL)-1R, los antagonistas de la IL-6R, los anticuerpos monoclonales anti-CD20, los antagonistas de la IL-17, los antagonistas de la IL-12/IL-23, los antagonistas de las integrinas, los moduladores selectivos de la coestimulación y los inmunosupresores potentes, tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina y tacrolimus, debido a la posibilidad de un aumento de la inmunosupresión y un mayor riesgo de infección.

Ha habido una mayor incidencia de reacciones adversas con la combinación de tofacitinib y MTX frente a tofacitinib en monoterapia en los ensayos clínicos de AR.

El uso de tofacitinib en combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa4 no se ha estudiado en los estudios clínicos de tofacitinib.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Se han observado acontecimientos graves de TEV incluido embolismo pulmonar (EP), algunos de los cuales fueron mortales, trombosis de senos venosos cerebrales (TSVC) y trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes en tratamiento con tofacitinib (ver Tabla 7 en la sección 4.8). En un estudio posautorización de seguridad, aleatorizado, en pacientes con artritis reumatoide que tenían 50años de edad o más y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento del riesgo dependiente de la dosis para TEV con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF (ver las secciones4.8 y5.1).

En un análisis exploratorio a posteriori dentro de este estudio, en pacientes con factores de riesgo conocidos de TEV, se observaron casos de TEV posteriores con mayor frecuencia en pacientes tratados con tofacitinib que, a los 12meses de tratamiento, tenían un nivel de dímeroD≥2×LSN en comparación con aquellos con un nivel de dímeroD<2×LSN; esto no se manifestó en los pacientes tratados con inhibidores del TNF. La interpretación está limitada por el bajo número de acontecimientos de TEV y la disponibilidad restringida de la prueba del dímeroD (solo se evaluó al inicio del estudio, en el mes12 y al final del estudio). En los pacientes que no tuvieron TEV durante el estudio, la media de los niveles de dímeroD se redujeron significativamente en el mes12 en relación con el valor inicial en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, se observaron niveles de dímeroD≥2×LSN en el mes12 en aproximadamente el 30% de los pacientes sin acontecimientos posteriores de TEV, lo que indica una especificidad limitada de la prueba del dímeroD en este estudio.

En pacientes con factores de riesgo cardiovasculares o de neoplasias malignas (ver también la sección 4.4 “Acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (incluido infarto de miocardio)” y “Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos”), tofacitinib solo debe usarse si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas.

Tofacitinib debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de TEV distintos de factores de riesgo de MACE o neoplasias malignas. Los factores de riesgo de TEV distintos de factores de riesgo de MACE o neoplasias malignas incluyen TEV previo, pacientes que se vayan a someter a una cirugía mayor, inmovilización, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva y trastorno hereditario de la coagulación. Se debe reevaluar a los pacientes periódicamente durante el tratamiento con tofacitinib para valorar los cambios en el riesgo de TEV.

Para los pacientes con AR con factores de riesgo conocidos de TEV, considere analizar los niveles de dímeroD después de aproximadamente 12meses de tratamiento. Si el resultado de la prueba del dímeroD es ≥2×LSN, confirme que los beneficios clínicos superan los riesgos antes de tomar una decisión sobre la continuación del tratamiento con tofacitinib.

Examine inmediatamente a los pacientes con signos y síntomas de TEV y suspenda el tratamiento con tofacitinib en los pacientes con sospecha de TEV, independientemente de la dosis o indicación.

Trombosis venosa retiniana

Se ha notificado trombosis venosa retiniana (TVR) en pacientes tratados con tofacitinib (ver sección4.8). Se debe advertir a los pacientes que soliciten atención médica urgente en caso de que experimenten síntomas indicativos de TVR.

Infecciones graves

Se han notificado infecciones graves y en ocasiones mortales debido a bacterias, micobacterias, hongos invasivos, virus u otros patógenos oportunistas en pacientes que toman tofacitinib (ver sección4.8). Existe un mayor riesgo de infecciones oportunistas en zonas geográficas de Asia (ver sección4.8). Los pacientes con artritis reumatoide que toman corticosteroides pueden estar predispuestos a infecciones.

No se debe comenzar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con infecciones activas, incluidas las infecciones localizadas.

Se deben considerar los riesgos y beneficios antes de comenzar el tratamiento con tofacitinib en pacientes:

• con infecciones recurrentes,
• con antecedentes de infecciones graves o una infección oportunista,
• que hayan residido o viajado a regiones endémicas de micosis,
• que sufran enfermedades subyacentes que puedan predisponer a las infecciones.

Se debe vigilar estrechamente la aparición de signos y síntomas de infección en los pacientes durante y después del tratamiento con tofacitinib. Se debe interrumpir el tratamiento si el paciente presenta una infección grave, una infección oportunista o sepsis. Si un paciente presenta una nueva infección durante el tratamiento con tofacitinib, se debe someter inmediatamente a una prueba de diagnóstico completa y adecuada para pacientes inmunodeprimidos, comenzar una terapia antimicrobiana apropiada y se debe vigilar cuidadosamente al paciente.

Debido a que, en general, hay una mayor incidencia de infecciones en las poblaciones de pacientes de edad avanzada y de diabéticos, se debe tener precaución al tratar a pacientes de edad avanzada y con diabetes (ver sección4.8). En pacientes de 65años de edad y mayores, tofacitinib se debe utilizar únicamente si no se dispone de otros tratamientos alternativos adecuados (ver sección5.1).

El riesgo de infección puede aumentar con linfopenia de alto grado, y se debe considerar el recuento de linfocitos al evaluar el riesgo de infección individual del paciente. Los criterios de interrupción del tratamiento y de seguimiento para la linfopenia se incluyen en la sección4.2.

Tuberculosis

Se deben considerar los riesgos y beneficios antes de comenzar el tratamiento con tofacitinib en pacientes:

• que hayan estado expuestos a la tuberculosis,
• que hayan residido o viajado a regiones endémicas de tuberculosis.

Se debe evaluar y analizar a los pacientes para descartar infección latente o activa antes y durante la administración de tofacitinib según las guías pertinentes.

Se debe tratar a los pacientes con tuberculosis latente, con análisis positivo, con un tratamiento antimicobacteriano estándar antes de administrar tofacitinib.

También se debe considerar el tratamiento antituberculoso antes de la administración de tofacitinib en pacientes con análisis negativo para tuberculosis pero que tengan antecedentes de tuberculosis latente o activa y en los que no se puede confirmar un tratamiento adecuado, o en aquellos con un análisis negativo pero que tienen factores de riesgo para la infección por tuberculosis. Se recomienda consultar con un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis a la hora de decidir si es apropiado comenzar un tratamiento antituberculoso en un paciente concreto. Antes de iniciar el tratamiento se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes por si presentan signos y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes con resultados negativos para la infección de tuberculosis latente.

Reactivación viral

Se ha observado reactivación viral y casos de reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster) en pacientes que toman tofacitinib (ver sección4.8).

En pacientes tratados con tofacitinib, la incidencia de herpes zóster parece ser mayor en:

• Pacientes japoneses o coreanos.
• Pacientes con RALinferior a 1000células/mm3(ver sección4.2).
• Pacientes con AR prolongada que han sido tratados con anterioridad con dos o másfármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) biológicos.
• Pacientes tratados con 10mg dos veces al día.

Se desconoce el efecto de tofacitinib en la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes que dieron positivo para la hepatitis B o C fueron excluidos de los estudios clínicos. El análisis de la hepatitis viral debe realizarse según las guías clínicas antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib.

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el uso posterior a la comercialización de tofacitinib para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias (incluido el uso para indicaciones no autorizadas). La LMP puede resultar mortal y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de pacientes inmunodeprimidos con síntomas neurológicos de nueva aparición o que empeoran. Si existe sospecha de LMP, suspenda la administración de tofacitinib mientras se lleva a cabo la evaluación diagnóstica adecuada. Si se confirma la LMP, debe interrumpirse el tratamiento con tofacitinib.

Acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (incluido infarto de miocardio)

Se han observado acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés) en pacientes que toman tofacitinib.

En un estudio aleatorizado de seguridad posautorización en pacientes con artritis reumatoide de 50años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor incidencia de infartos de miocardio con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver las secciones4.8 y5.1). En pacientes de 65años de edad y mayores, pacientes que son fumadores actuales desde hace mucho tiempo o lo fueron durante mucho tiempo en el pasado y pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular, tofacitinib solo debe utilizarse si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas (ver sección5.1).

Neoplasias malignas y trastorno linfoproliferativo

Tofacitinib puede afectar a las defensas del huésped frente a las neoplasias malignas.

En un estudio aleatorizado de seguridad posautorización en pacientes con AR de 50años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor incidencia de neoplasias malignas, especialmente cáncer de piel no melanoma (CPNM), cáncer de pulmón y linfoma, con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver las secciones4.8 y5.1).

También se han observado CPNM, cánceres de pulmón y linfoma en pacientes tratados con tofacitinib en otros estudios clínicos y en el entorno posterior a la comercialización.

Se observaron otras neoplasias malignas en pacientes tratados con tofacitinib en los estudios clínicos y en el período posterior a la comercialización, incluidos, entre otros, el cáncer de mama, el melanoma, el cáncer de próstata y el cáncer pancreático.

En pacientes de 65años de edad y mayores, pacientes que sean fumadores actuales desde hace mucho tiempo o lo hayan sido durante mucho tiempo en el pasado y pacientes con otros factores de riesgo de malignidad (p. ej., neoplasias malignas actuales o antecedentes de neoplasias malignas distintas de un cáncer de piel no melanoma tratado con éxito), tofacitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas (ver sección5.1). Se recomienda el análisis periódico de la piel en todos los pacientes, especialmente aquellos con un mayor riesgo de cáncer de piel (ver Tabla8 en la sección4.8).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica ya que pueden ser más propensos a infecciones. Se han notificado acontecimientos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con resultado de muerte) en pacientes tratados con tofacitinib en estudios clínicos de AR y en la fase posterior a la comercialización, aunque se desconoce el papel de la inhibición de la Janus quinasa (JAK) en estos acontecimientos. Al conocerse que los pacientes asiáticos con AR tienen un riesgo mayor de enfermedad pulmonar intersticial, se debe tener precaución en el tratamiento de estos pacientes.

Perforaciones gastrointestinales

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en estudios clínicos, aunque se desconoce el papel de la inhibición de la JAK en estos casos. Tofacitinib se debe usar con precaución en pacientes que pueden tener un mayor riesgo de perforación gastrointestinal (por ejemplo, pacientes con antecedentes de diverticulitis y pacientes que reciben corticosteroides y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos de forma concomitante). Los pacientes que presenten nuevos signos y síntomas abdominales deben ser evaluados inmediatamente para lograr una identificación temprana de perforación gastrointestinal.

Fracturas

Se han observado fracturas en pacientes tratados con tofacitinib.

Tofacitinib se debe usar con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de fracturas, como pacientes de edad avanzada, mujeres y pacientes que usan corticosteroides, independientemente de la indicación y la dosis.

Enzimas hepáticas

El tratamiento con tofacitinib se ha relacionado con un aumento de las enzimas hepáticas en algunos pacientes (ver sección4.8 Análisis de enzimas hepáticas). Se debe tener precaución cuando se considere iniciar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), en particular cuando se inicie en combinación con medicamentos potencialmente hepatotóxicos tales como MTX. Una vez iniciado el tratamiento, se recomienda un control rutinario de las pruebas hepáticas y la investigación inmediata de las causas de cualquier aumento de las enzimas hepáticas para identificar posibles casos de lesión hepática inducida por fármacos. Si se sospecha una lesión hepática inducida por fármacos, se debe interrumpir la administración de tofacitinib hasta que se haya excluido este diagnóstico.

Hipersensibilidad

Tras la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad asociada a la administración de tofacitinib. Las reacciones alérgicas incluyeron angioedema y urticaria, y algunas fueron graves. Si presenta alguna reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe suspender de forma inmediata el tratamiento con tofacitinib.

Parámetros analíticos

Linfocitos

El tratamiento con tofacitinib se relacionó con una mayor incidencia de linfopenia en comparación con placebo. Un recuento de linfocitos inferior a 750células/mm3 se relacionó con una mayor incidencia de infecciones graves. No se recomienda comenzar o continuar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con un recuento de linfocitos confirmado inferior a 750células/mm3. Se debe controlar el recuento de linfocitos al inicio del tratamiento y cada 3meses a partir de entonces. Para consultar los ajustes recomendados en función de los recuentos de linfocitos, ver sección4.2.

Neutrófilos

El tratamiento con tofacitinib se relacionó con una mayor incidencia de neutropenia (menos de 2000células/mm3) en comparación con placebo. No se recomienda comenzar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con un RAN inferior a 1000células/mm3. Se debe vigilar el RAN al inicio del tratamiento, después de 4 a 8semanas de tratamiento, y cada 3meses a partir de entonces. Para consultar los ajustes recomendados en función del RAN, ver sección4.2.

Hemoglobina

El tratamiento con tofacitinib se ha relacionado con una reducción en los niveles de hemoglobina. No se recomienda comenzar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con un valor de hemoglobina inferior a 9g/dl. Se debe vigilar el valor de hemoglobina al inicio del tratamiento, después de 4 a 8semanas de tratamiento, y cada 3meses a partir de entonces. Para consultar los ajustes recomendados en función del nivel de hemoglobina, ver sección4.2.

Control de lípidos

El tratamiento con tofacitinib se relacionó con un aumento en los parámetros lipídicos tales como colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los mayores efectos se observaron generalmente dentro de las 6semanas de tratamiento. La evaluación de los parámetros lipídicos se debe realizar en las 8semanas siguientes al inicio del tratamiento con tofacitinib. Los pacientes deben tratarse según las guías clínicas para el tratamiento de la hiperlipidemia. El aumento del colesterol total y colesterol LDL relacionado con tofacitinib puede reducirse hasta los niveles previos al tratamiento mediante la administración de estatinas.

Hipoglucemia en pacientes que están recibiendo tratamiento para la diabetes

Se han notificado casos de hipoglucemia tras el inicio del tratamiento con tofacitinib en pacientes que reciben medicación para la diabetes. Puede ser necesario ajustar la dosis de la medicación antidiabética en caso de que se produzca hipoglucemia.

Vacunas

Antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib, se recomienda que todos los pacientes sean puestos al día con todas las vacunas según las directrices actuales de vacunación. No se recomienda administrar vacunas de microorganismos vivos simultáneamente con tofacitinib . La decisión de utilizar vacunas de microorganismos vivos antes del tratamiento con tofacitinib debe hacerse considerando la inmunosupresión preexistente del paciente.

La vacunación profiláctica del zóster debe hacerse considerando las guías de vacunación. Se debe tener una consideración particular en el caso de pacientes con AR prolongada que hayan recibido previamente dos o más FARME biológicos. Solo se debe administrar la vacuna de microorganismos vivos frente a herpes zóster a pacientes con antecedentes conocidos de varicela o a aquellos que sean seropositivos para el virus de la varicela zóster. Si los antecedentes de varicela son dudosos o poco fiables, se recomienda repetir el análisis de anticuerpos frente al virus de la varicela zóster.

La vacunación con vacunas de microorganismos vivos debe realizarse al menos 2semanas, aunque es preferible 4semanas, antes del inicio del tratamiento con tofacitinib, o de acuerdo con las guías actuales de vacunación en relación a medicamentos inmunomoduladores. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas de microorganismos vivos en pacientes en tratamiento con tofacitinib.

Obstrucción gastrointestinal con una formulación de liberación prolongada no deformable

Se debe tener precaución al administrar tofacitinib comprimidos de liberación prolongada a pacientes con estrechamiento gastrointestinal grave preexistente (patológico o iatrogénico). Se han notificado casos raros de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas relacionadas con la ingestión de otros medicamentos que utilizan una formulación de liberación prolongada no deformable.

Contenido de excipientes

Tofacitinib comprimidos de liberación prolongada contiene sorbitol. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta.

El contenido de sorbitol en los medicamentos por vía oral puede afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos por vía oral que se administren de forma concomitante.

Debido a que tofacitinib se metaboliza por el CYP3A4, es probable la interacción con medicamentos que inhiben o inducen al CYP3A4. La exposición a tofacitinib aumenta cuando se administra junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o cuando la administración de uno o más medicamentos de forma concomitante da lugar a la inhibición moderada del CYP3A4 y la inhibición potente del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) (ver sección4.2).

La exposición a tofacitinib disminuye cuando se administra junto con inductores potentes del CYP (por ejemplo, rifampicina). Es poco probable que los inhibidores que inhiben únicamente al CYP2C19 o la glicoproteína P alteren significativamente la FC de tofacitinib.

La administración concomitante con ketoconazol (un inhibidor potente del CYP3A4), fluconazol (un inhibidor moderado del CYP3A4 e inhibidor potente del CYP2C19), tacrolimus (un inhibidor leve del CYP3A4) y ciclosporina (un inhibidor moderado del CYP3A4) aumentó el AUC de tofacitinib, mientras que rifampicina (un inductor potente del CYP) disminuyó el AUC de tofacitinib. La administración concomitante de tofacitinib con inductores potentes del CYP (por ejemplo, rifampicina) puede dar lugar a la pérdida o la reducción de la respuesta clínica (ver Figura1). No se recomienda la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 con tofacitinib. La administración concomitante con ketoconazol y fluconazol aumentó la Cmax de tofacitinib, mientras que tacrolimus, ciclosporina y rifampicina disminuyeron la Cmax de tofacitinib. La administración concomitante con 15-25mg de MTX una vez por semana, no tuvo ningún efecto sobre la FC de tofacitinib en pacientes con AR (ver Figura1).

Nota: el grupo de referencia es la administración de tofacitinib en monoterapia.

a La dosis de tofacitinib se debe reducir a 5mg (como comprimido recubierto con película) una vez al día en pacientes que estén tomando 11mg (como comprimido de liberación prolongada) una vez al día (ver sección4.2).

Influencia potencial de tofacitinib sobre la FC de otros medicamentos

La administración concomitante de tofacitinib no tuvo ningún efecto sobre la FC de los anticonceptivos orales levonorgestrel y etinilestradiol, en voluntarias sanas.

En los pacientes con AR, la administración concomitante de tofacitinib con 15-25mg de MTX una vez por semana disminuyó el AUC y la Cmax de MTX en un 10 % y 13 % , respectivamente. El grado de disminución en la exposición de MTX no justifica el ajuste de la dosis individualizada de MTX.

Embarazo

No existen estudios clínicos bien controlados ni adecuados sobre el uso de tofacitinib en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que tofacitinib es teratogénico en ratas y conejos, y afecta al parto y al desarrollo peri/postnatal (ver sección5.3).

Como medida de precaución, está contraindicado utilizar tofacitinib durante el embarazo (ver sección4.3).

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con tofacitinib y hasta al menos 4semanas tras finalizar el tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si tofacitinib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Tofacitinib se excreta en la leche de ratas lactantes (ver sección5.3). Como medida de precaución, está contraindicado utilizar tofacitinib durante la lactancia (ver sección4.3).

Fertilidad

No se han realizado estudios formales sobre el efecto potencial sobre la fertilidad humana. Tofacitinib alteró la fertilidad en ratas hembra, pero no la fertilidad en ratas macho (ver sección5.3).

La influencia de tofacitinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Artritis reumatoide

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron las infecciones graves (ver sección4.4). En toda la población expuesta en los estudios de seguridad a largo plazo, las infecciones graves más frecuentes notificadas con tofacitinib fueron neumonía (1,7%), herpes zóster (0,6%), infección del tracto urinario (0,4%), celulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) y apendicitis (0,2%). Entre las infecciones oportunistas, se notificaron con tofacitinib tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococo, histoplasmosis, candidiasis esofágica, herpes zóster multidermatomal, infección por citomegalovirus, infecciones por el virus BK y listeriosis. Algunos pacientes han presentado la enfermedad diseminada en lugar de localizada. Otras infecciones graves que no fueron notificadas en los ensayos clínicos también pueden ocurrir (por ejemplo,coccidioidomicosis).

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante los tresprimeros meses de los estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo o MTX fueron cefalea (3,9%), infecciones del tracto respiratorio superior (3,8%), infecciones virales del tracto respiratorio superior (3,3%), diarrea (2,9%), náuseas (2,7%) e hipertensión (2,2%).

La proporción de pacientes que abandonó el tratamiento debido a reacciones adversas durante los primeros 3meses de los estudios doble ciego y controlados con placebo o MTX, fue del 3,8% en los pacientes en tratamiento con tofacitinib. Las infecciones más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento durante los primeros 3 meses en los estudios clínicos controlados fueron herpes zóster (0,19%) y neumonía (0,15%).

Artritis psoriásica

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con APs activa tratados con tofacitinib estuvo en consonancia con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR tratados con tofacitinib.

Espondilitis anquilosante

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con EA activa tratados con tofacitinib estuvo en consonancia con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR tratados con tofacitinib.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se enumeran en la siguiente tabla proceden de estudios clínicos en pacientes con AR, APs, EA y CU, y se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y categoría de frecuencia, definidas según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en el orden decreciente de gravedad.

Tabla 7: Reacciones adversas

*Datos de notificaciones espontáneas

**Tromboembolismo venoso incluye EP, TVP, trombosis venosa retiniana y trombosis de senos venosos cerebrales

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Tromboembolismo venoso

Artritis reumatoide

En un estudio posautorización de seguridad, a gran escala (N=4362), aleatorizado, en pacientes con artritis reumatoide que tenían 50años de edad o más y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular (CV) adicional, se observó un aumento de la incidencia de TEV dependiente de la dosis en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los tratados con inhibidores del TNF (ver sección5.1). La mayoría de estos acontecimientos fueron graves y algunos tuvieron un desenlace mortal. Las tasas de incidencia (IC del 95%) de EP para tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 0,17(0,08;0,33), 0,50(0,32;0,74) y 0,06 (0,01; 0,17) pacientes con acontecimientos por cada 100pacientes‑año, respectivamente. En comparación con los inhibidores del TNF, el cociente de riesgo (Hazard Ratio, HR, por sus siglas en inglés) para EP fue de 2,93(0,79;10,83) y 8,26(2,49; 27,43) para tofacitinib 5mg dos veces al día y tofacitinib 10mg dos veces al día, respectivamente (ver sección5.1). En los pacientes tratados con tofacitinib en los que se observó EP, la mayoría (97%) tenía factores de riesgo de TEV.

Espondilitis anquilosante

En los ensayos clínicos controlados aleatorizados en fase2 y fase3 combinados, no hubo acontecimientos de TEV en 420pacientes (233pacientes-año de observación) a quienes se les administró tofacitinib durante un máximo de 48semanas.

Infecciones generales

Artritis reumatoide

En los estudios clínicos controlados en fase 3, el porcentaje de infecciones durante 0-3meses en los grupos con tofacitinib en monoterapia 5mg dos veces al día (un total de 616pacientes) y 10mg dos veces al día (un total de 642pacientes), fue del 16,2% (100pacientes) y 17,9% (115pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,9% (23pacientes) en el grupo de placebo (un total de 122pacientes). En los estudios clínicos controlados de fase3 con tratamiento de base con FARME, el porcentaje de infecciones durante 0-3meses en los grupos con tofacitinib más FARME, a la dosis de 5mg dos veces al día (un total de 973pacientes) y de 10mg dos veces al día (un total de 969pacientes) fue del 21,3% (207pacientes) y 21,8% (211pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,4% (103pacientes) en el grupo de placebo con FARME (un total de 559pacientes).

Las infecciones notificadas con más frecuencia fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis (3,7% y 3,2%, respectivamente).

La tasa global de incidencia de infecciones con tofacitinib en toda la población expuesta en los estudios de seguridad a largo plazo (un total de 4867pacientes) fue de 46,1pacientes afectados por cada 100pacientes-año (43,8 y 47,2pacientes afectados con 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente). En los pacientes tratados en monoterapia (1750 en total), la proporción fue de 48,9 y 41,9pacientes afectados por cada 100pacientes-año con 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente. En los pacientes con tratamiento de base con FARME (3117en total), la proporción fue de 41,0 y 50,3pacientes afectados por cada 100pacientes-año con 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente.

Espondilitis anquilosante

En los ensayos clínicos en fase2 y fase3 combinados, durante el período controlado con placebo de hasta 16semanas, la frecuencia de infecciones en el grupo de tofacitinib 5mg dos veces al día (185pacientes) fue del 27,6% y la frecuencia en el grupo de placebo (187pacientes) fue del 23,0%. En los ensayos clínicos en fase2 y fase3 combinados, entre los 316pacientes tratados con tofacitinib 5mg dos veces al día durante un máximo de 48semanas, la frecuencia de infecciones fue del 35,1%.

Infecciones graves

Artritis reumatoide

En los ensayos clínicos controlados de 6meses y 24meses de duración, la proporción de infecciones graves en el grupo de tofacitinib 5mg dos veces al día en monoterapia fue de 1,7pacientes afectados por cada 100pacientes-año. En el grupo de tofacitinib 10mg dos veces al día en monoterapia, la proporción fue de 1,6pacientes afectados por cada 100pacientes‑año, la proporción fue de 0pacientes afectados por cada 100pacientes‑año en el grupo de placebo, y la proporción fue de 1,9pacientes afectados por cada 100pacientes‑año en el grupo de MTX.

En los estudios de 6, 12 o 24meses de duración, la proporción de infecciones graves en los grupos de tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día con FARME fue de 3,6 y 3,4pacientes afectados por cada 100pacientes‑año, respectivamente, en comparación con 1,7pacientes afectados por cada 100pacientes‑año en el grupo de placebo con FARME.

En toda la población expuesta en los estudios de seguridad a largo plazo, la proporción general de infecciones graves fue de 2,4 y 3,0pacientes afectados por cada 100pacientes-año en los grupos de tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente. Las infecciones graves más frecuentes fueron neumonía, herpes zóster, infección del tracto urinario, celulitis, gastroenteritis y diverticulitis. Se han notificado casos de infecciones oportunistas (ver sección4.4).

En un estudio posautorización de seguridad, a gran escala (N=4362), aleatorizado, en pacientes con AR que tenían 50años o más y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento dependiente de la dosis de infecciones graves con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF (ver sección4.4).

Las tasas de incidencia (IC del 95%) de infecciones graves para tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 2,86(2,41; 3,37), 3,64(3,11; 4,23) y 2,44(2,02; 2,92)pacientes con acontecimientos por cada 100pacientes‑año, respectivamente. En comparación con los inhibidores del TNF, el cociente de riesgo (HR) para infecciones graves fue de 1,17(0,92; 1,50) y 1,48(1,17; 1,87) para tofacitinib 10mg dos veces al día y tofacitinib 5mg dos veces al día, respectivamente.

Espondilitis anquilosante

En los ensayos clínicos en fase2 y fase3 combinados, entre los 316pacientes tratados con tofacitinib 5mg dos veces al día durante un máximo de 48semanas, hubo una infección grave (meningitis aséptica) dando lugar a un índice de 0,43pacientes afectados por cada 100pacientes‑año.

Infecciones graves en pacientes de edad avanzada

De los 4271pacientes incluidos en los estudiosI-VI de AR (ver sección5.1), un total de 608pacientes con AR tenían 65años de edad o más, incluidos 85pacientes de 75años de edad y mayores. La frecuencia de infecciones graves entre los pacientes tratados con tofacitinib de 65años de edad y mayores fue más alta con respecto a los menores de 65años (4,8 por cada 100pacientes-año frente a 2,4 por cada 100pacientes-año, respectivamente).

En un estudio posautorización de seguridad, a gran escala (N=4362), aleatorizado, en pacientes con AR que tenían 50años o más y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de infecciones graves en pacientes de 65años de edad y mayores para tofacitinib 10mg dos veces al día en comparación con los inhibidores del TNF y tofacitinib 5mg dos veces al día (ver sección4.4). Las tasas de incidencia (IC del 95%) para infecciones graves en pacientes ≥65años fueron 4,03(3,02; 5,27), 5,85(4,64; 7,30) y 3,73(2,81; 4,85)pacientes con acontecimientos por cada 100pacientes-año para tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente.

En comparación con los inhibidores del TNF, el cociente de riesgo (HR) para infecciones graves en pacientes ≥65años de edad fue de 1,08(0,74; 1,58) y 1,55(1,10; 2,19) para tofacitinib 5mg dos veces al día y tofacitinib 10mg dos veces al día, respectivamente.

Infecciones graves en un estudio de seguridad observacional posautorización

Los datos de un estudio de seguridad observacional posautorización que evaluó tofacitinib en pacientes con AR procedentes de un registro (US Corrona) mostraron una tasa de incidencia numéricamente más alta de infecciones graves con el comprimido de liberación prolongada de 11mg administrado una vez al día que con el comprimido recubierto con película de 5mg administrado dos veces al día. Las tasas brutas de incidencia (IC del 95%) (es decir, sin ajustar por edad o sexo) de la disponibilidad de cada formulación a los 12meses después del inicio del tratamiento fueron 3,45(1,93; 5,69) y 2,78(1,74; 4,21) y a los 36meses fueron 4,71(3,08; 6,91) y 2,79(2,01; 3,77) pacientes con acontecimientos por 100pacientes-año en los grupos de comprimidos de liberación prolongada de 11mg una vez al día y comprimidos recubiertos con película de 5mg dos veces al día, respectivamente. El cociente de riesgo (Hazard Ratio) no ajustado fue 1,30(IC del 95%: 0,67; 2,50) a los 12meses y 1,93(IC del 95%: 1,15; 3,24) a los 36meses para la dosis de 11mg de liberación prolongada una vez al día en comparación con la dosis de 5mg recubierta con película dos veces al día. Los datos se basan en un pequeño número de pacientes con acontecimientos observados con intervalos de confianza relativamente grandes y un tiempo de seguimiento limitado.

Reactivación viral

Los pacientes japoneses o coreanos tratados con tofacitinib, los pacientes con AR prolongada que hubieran sido tratados con anterioridad con dos o más FARME biológicos, los pacientes con un RAL inferior a 1000células/mm3 o los pacientes tratados con 10mg dos veces al día pueden tener un aumento en el riesgo de herpes zóster (ver sección4.4).

En un estudio de seguridad posautorización a gran escala aleatorizado (N=4362) en pacientes con AR de 50años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en los acontecimientos de herpes zóster en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF. Las tasas de incidencia (IC del 95%) de herpes zóster para tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 3,75(3,22; 4,34), 3,94(3,38; 4,57) y 1,18(0,90; 1,52) pacientes con acontecimientos por 100pacientes‑año, respectivamente.

Pruebas analíticas

Linfocitos

En los estudios clínicos controlados de AR, se confirmaron disminuciones en el RAL por debajo de 500células/mm3 en el 0,3% de los pacientes y en el RAL entre 500 y 750células/mm3 en el 1,9% de los pacientes con las dosis de 5mg dos veces al día y 10mg dos veces al día combinadas.

En la población de los estudios de seguridad a largo plazo de AR, se confirmaron disminuciones en el RAL por debajo de 500células/mm3 en el 1,3% de los pacientes y en el RAL entre 500 y 750células/mm3 en el 8,4% de los pacientes con las dosis de 5mg dos veces al día y 10mg dos veces al día combinadas.

Los RAL confirmados por debajo de 750células/mm3 se relacionaron con un aumento de la incidencia de infecciones graves (ver sección4.4).

Neutrófilos

En los estudios clínicos de AR controlados, se confirmaron disminuciones en el RAN por debajo de 1000células/mm3 en el 0,08% de los pacientes con las dosis de 5mg dos veces al día y 10mg dos veces al día combinadas. No se observaron disminuciones confirmadas en el RAN por debajo de 500células/mm3 en ningún grupo de tratamiento. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves.

En la población de los estudios de seguridad a largo plazo de AR, el patrón y la incidencia de las disminuciones confirmadas en el RAN se mantuvieron en línea con los observados en los ensayos clínicos controlados (ver sección4.4).

Plaquetas

Los pacientes en los estudios clínicos controlados en fase3 (AR, APs, EA) debían tener un recuento de plaquetas ≥100000células/mm3 para ser elegibles para la inclusión; por tanto, no hay información disponible de pacientes con un recuento de plaquetas <100000células/mm3 antes del inicio del tratamiento con tofacitinib.

Análisis de enzimas hepáticas

Se han observado con poca frecuencia aumentos confirmados de las enzimas hepáticas por encima de 3veces el límite superior de la normalidad (3xLSN) en pacientes con AR. En aquellos pacientes que presentaron un aumento de las enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, como la reducción de la dosis de los FARME administrados de forma concomitante, la interrupción del tratamiento con tofacitinib o la reducción de la dosis de tofacitinib, dio lugar a la disminución o la normalización de las enzimas hepáticas.

En la parte controlada del estudio en monoterapia de fase 3 de AR (0-3meses) (estudio I, ver sección5.1), se observaron aumentos de la ALT por encima de 3xLSN en el 1,65%, 0,41% y 0% de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron aumentos de la AST por encima de 3xLSN en el 1,65%, 0,41% y 0% de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente.

En el estudio de monoterapia de fase 3 de AR (0-24meses) (estudio VI, ver sección5.1), se observaron aumentos de la ALT por encima de 3xLSN en el 7,1%, 3,0% y 3,0% de los pacientes tratados con MTX y tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron aumentos de la AST por encima de 3xLSN en el 3,3%, 1,6% y 1,5% de los pacientes que recibieron MTX y tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente.

En la parte controlada de los estudios de fase 3 de AR con tratamiento de base con FARME (0-3meses) (estudioII-V, ver sección5.1), se observaron aumentos de la ALT por encima de 3xLSN en el 0,9%, 1,24% y 1,14% de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente. En estos estudios, se observaron aumentos de la AST por encima de 3xLSN en el 0,72%, 0,5% y 0,31% de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente.

En los estudios de extensión a largo plazo de AR, en monoterapia, se observaron aumentos de la ALT por encima de 3xLSN en el 1,1% y 1,4% de los pacientes que recibieron tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente. Se observaron aumentos de la AST por encima de 3xLSN en <1,0% en ambos grupos tratados con tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día.

En los estudios de extensión a largo plazo de AR, con tratamiento de base con FARME, se observaron aumentos de la ALT por encima de 3xLSN en el 1,8% y 1,6% de los pacientes que recibieron tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, respectivamente. Se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en <1,0% in ambos grupos tratados con tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día.

En un estudio de seguridad posautorización aleatorizado a gran escala (N=4362) en pacientes con AR de 50años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observaron aumentos de la ALT superiores o iguales a 3xLSN en el 6,01%, 6,54% y 3,77% de los pacientes que recibieron tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente. Se observaron aumentos de la AST superiores o iguales a 3xLSN en el 3,21%, 4,57% y 2,38% de los pacientes que recibieron tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente.

Lípidos

El aumento en los parámetros lipídicos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos) se evaluó por primera vez 1mes después del comienzo del tratamiento con tofacitinib en los estudios clínicos doble ciego y controlados de AR. Se observaron aumentos en dicho momento y se mantuvieron estables después.

A continuación se resumen los cambios en los parámetros lipídicos desde el inicio hasta el final del estudio (6-24meses) en los estudios clínicos controlados de AR:

• Los valores medios de colesterol LDL aumentaron en un 15% en el grupo de tofacitinib 5mg dos veces al día y un 20% en el grupo de tofacitinib 10mg dos veces al día en el mes12, y aumentaron en un 16% en el grupo de tofacitinib 5mg dos veces al día y un 19% en el grupo de tofacitinib 10mg dos veces al día en el mes24.
• Los valores medios de colesterol HDL aumentaron en un 17% en el grupo de tofacitinib 5mg dos veces al día y un 18% en el grupo de tofacitinib 10mg dos veces al día en el mes12, y aumentaron en un 19% en el grupo de tofacitinib 5mg dos veces al día y un 20% en el grupo tofacitinib 10mg dos veces al día en el mes24.

Tras la retirada del tratamiento con tofacitinib, los niveles lipídicos volvieron a los valores iniciales.

Los valores medios del cociente colesterol LDL/colesterol HDL y el cociente apolipoproteína B (ApoB)/ApoA1 no cambiaron sustancialmente en los pacientes tratados con tofacitinib.

En un estudio clínico controlado de AR, el aumento del colesterol LDL y la ApoB se redujo a niveles previos al tratamiento en respuesta a una terapia con estatinas.

En la población de los estudios de seguridad a largo plazo de AR, el aumento de los parámetros lipídicos fue compatible con el observado en los estudios clínicos controlados.

En un estudio de seguridad posautorización aleatorizado a gran escala (N=4362) en pacientes con AR de 50años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, los cambios en los parámetros lipídicos desde el inicio del estudio hasta los 24meses se resumen a continuación:

• Los valores medios de colesterol LDL aumentaron en un 13,80%, 17,04% y 5,50% en pacientes que recibieron tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidor del TNF, respectivamente, en el mes12. En el mes24, el aumento fue del 12,71%, 18,14% y 3,64%, respectivamente.
• Los valores medios de colesterol HDL aumentaron un 11,71%, 13,63% y 2,82% en pacientes que recibieron tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidor del TNF, respectivamente, en el mes12. En el mes24, el aumento fue del 11,58%, 13,54% y 1,42%, respectivamente.

Infarto de miocardio

Artritis reumatoide

En un estudio posautorización de seguridad aleatorizado a gran escala (N=4362) en pacientes con AR de 50años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, las tasas de incidencia (IC del 95%) de infarto de miocardio no mortal para tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron de 0,37(0,22; 0,57), 0,33(0,19; 0,53) y 0,16(0,07; 0,31) pacientes con episodios por cada 100pacientes-año, respectivamente. Se notificaron pocos infartos de miocardio mortales con tasas similares en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver las secciones4.4 y5.1). El estudio requirió un seguimiento de al menos 1500pacientes durante 3años.

Neoplasias malignas excepto CPNM

Artritis reumatoide

En un estudio posautorización de seguridad aleatorizado a gran escala (N=4362) en pacientes con AR de 50años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, las tasas de incidencia (IC del 95%) de cáncer de pulmón para tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron de 0,23(0,12; 0,40), 0,32(0,18; 0,51) y 0,13(0,05; 0,26) pacientes con episodios por cada 100 pacientes-año, respectivamente (ver las secciones4.4 y5.1). El estudio requirió un seguimiento de al menos 1500pacientes durante 3años.

Las tasas de incidencia (IC del 95%) del linfoma para tofacitinib 5mg dos veces al día, tofacitinib 10mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron de 0,07(0,02; 0,18), 0,11(0,04; 0,24) y 0,02(0,00; 0,10) pacientes con episodios por cada 100pacientes-año, respectivamente (ver las secciones4.4 y5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente por si presentara signos y síntomas de reacciones adversas. No existe un antídoto específico para la sobredosis con tofacitinib. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Los datos farmacocinéticos de una dosis única de hasta e igual a 100mg en voluntarios sanos, indican que es previsible que más del 95% de la dosis administrada sea eliminada en las 24horas siguientes a la administración.