MEMANTINA KERN PHARMA 5 MG + 10 MG + 15 MG + 20 MG COMPRIMIDOS EFG
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RCP - MEMANTINA 5 MG + 10 MG + 15 MG + 20 MG
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer.
Posología
El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las directrices actuales. La tolerabilidad y la dosis de memantina se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento.Por lo tanto el beneficio clínico de memantina y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular de acuerdo a las directrices clinicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina se debe considerar cuando ya no se evidencie su efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.
Adultos:
Ajuste de la dosis
La dosis recomendada de inicio es de 5mg al día que se incrementa de forma gradual durante las primeras 4 semanas de tratamiento alcanzando la dosis recomendada de mantenimiento de la siguiente manera:
Semana1 (día 1‑7)
El paciente debe tomar un comprimido de 5 mg al día (comprimido biconvexo marcado con un “5”) durante 7 días.
Semana 2 (día 8‑14)
El paciente debe tomar un comprimido de 10mg al día (comprimido plano con una ranura en ambas caras) durante 7días.
Semana3 (día 15‑21)
El paciente debe tomar un comprimido de 15mg al día (comprimido biconvexo marcado con un “15”) durante 7 días.
Semana4 (día 22‑28)
El paciente debe tomar un comprimido de 20mg al día (comprimido biconvexo con una ranura en una cara) durante 7 días.
La dosis máxima diaria es de 20 mg.
Dosis de mantenimiento
La dosis recomendada de mantenimiento es de 20mg al día.
Pacientes de edad avanzada
Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (20 mg una vez al día), tal como se ha descritoanteriormente.
Insuficiencia renal
En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina de 50 - 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 - 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de memantina a pacientes con insuficiencia hepática grave.
Población pediátrica
No se dispone de datos.
Forma de administración
Memantina se debe administrar por vía oral una vez al día, siempre a la misma hora. Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientesincluidos en la sección 6.1.
Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.
Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente las relacionadas con el sistema nervioso central [SNC] pueden ser más frecuentes o más intensas (ver sección 4.5).
Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario (ver sección 5.2 “Eliminación”) pueden requerir una monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del géneroProteus.
En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presenten estas condiciones deben supervisarse cuidadosamente.
Excipientes:
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente, “exento de sodio”.
Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:
- El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas del NMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos, como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.
- Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (versección 4.4). También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.
- Otras sustancias activas, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.
- Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.
- En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.
En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes sustancia activa-sustancia activa entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.
En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de la memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.
Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfonaciónin vitro.
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de memantina en mujeres embarazadas.
Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo excepto que sea considerado claramente necesario.
Lactancia
Se desconoce si memantina se excreta por la leche materna, pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.
Fertilidad
No se notificaron con memantina reacciones adversas en fertilidad ni en hombres ni en mujeres.
La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, memantina presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad de conducción y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertir especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen las precauciones adecuadas.
Resumen del perfil de seguridad
En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1784 pacientes tratados con memantina y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron, por lo general, de leves a moderados en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de memantina respecto al grupo placebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con memantina y la experiencia post-comercialización.
Las reacciones adversas se categorizar conforme al sistema de clasificación de órganos usando el siguiente convenio: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (de ≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
| SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE ÓRGANOS | FRECUENCIA | REACCIONES ADVERSAS |
| Infecciones e infestaciones | Poco frecuentes | Infecciones fúngicas |
| Trastornos del sistema inmunológico | Frecuentes | Hipersensibilidad al medicamento |
| Trastornos psiquiátricos | Frecuentes | Somnolencia |
| Poco frecuentes | Confusión Alucinaciones1 | |
| Frecuencia no conocida | Reacciones psicóticas2 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Vértigo Alteración del equilibrio |
| Poco frecuentes | Alteración de la marcha | |
| Muy raras | Convulsiones | |
| Trastornos cardíacos | Poco frecuentes | Insuficiencia cardíaca |
| Trastornos vasculares | Frecuentes | Hipertensión |
| Poco frecuentes | Trombosis venosa/tromboembolismo | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Disnea |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Estreñimiento |
| Poco frecuentes | Vómitos | |
| Frecuencia no conocida | Pancreatitis2 | |
| Trastornos hepatobiliares | Frecuentes | Pruebas de función hepática elevadas |
| Frecuencia no conocida | Hepatitis | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Dolor de cabeza |
| Poco frecuentes | Fatiga |
1Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.
2Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.
La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de éstos acontecimientos en pacientes tratados con memantina.
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ellopermite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a losprofesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:www.notificaram.es.
Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.
Síntomas
Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea. o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).
En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mg de memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.
En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.
Tratamiento
En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, por ej.: lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.
En caso de aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del Sistema Nervioso Central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.
Propiedades farmacológicas - MEMANTINA 5 MG + 10 MG + 15 MG + 20 MG
Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos. Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.
Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.
Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modulalos efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden ocasionar disfunción neuronal.
Ensayos clínicos
Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE,mini mental state examination) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala deimpresión de cambiobasada en la entrevista del médico, más los comentarios del cuidador): p=0,025; ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer – actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a la batería de deterioro grave): p=0,002).
Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: ADAS-cog (siglas en inglés que corresponden a la escala de valoración de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) en la semana 24 LOCF (siglas en inglés que corresponden al método de arrastre de la última observación realizada). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 – 23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísticamente significativa en las variables primarias de eficacia en la semana 24.
Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de seis estudios en fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21% frente 11%, p<0,0001).
Absorción
Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La tmáxestá entre 3 y 8horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.
Distribución
Las dosis diarias de 20mg producen concentraciones plasmáticas constantes de memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0,5‑1 µmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.
Biotransformación
En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectadoin vitrometabolismo catalizado por citocromo P450.
En un estudio con14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20días, excretándose más del 99% por vía renal.
Eliminación
Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½terminal de 60 a 100horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a 170 ml/min/1,73m2y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.
La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.
Linealidad:
Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor ki(ki= constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 µmol en la corteza frontal humana.
Datos farmacéuticos - MEMANTINA 5 MG + 10 MG + 15 MG + 20 MG
Almidón de maíz pregelatinizado
Celulosa microcristalina
Lactosa monohidrato
Carboximetilalmidón sódico de tipo A
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Cada envase de tratamiento de inicio contiene 28 comprimidos en 4 blísters de PVC-Alu con 7 comprimidos de 5 mg, 7 comprimidos de 10 mg, 7 comprimidos de 15 mg y 7 comprimidos de 20 mg.