GLYXAMBI 10 MG/5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - GLYXAMBI 10 MG/5 MG
Glyxambi es una combinación en dosis fijas de empagliflozina y linagliptina que está indicada en adultos de18años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo2:
- para mejorar el control glucémico cuando metformina y/o una sulfonilurea (SU) y uno de los principios activos de Glyxambi no logren un control glucémico adecuado
- cuando ya estén siendo tratados con la combinación por separado de empagliflozina y linagliptina
(Ver las secciones4.2, 4.4, 4.5 y5.1 para consultar los datos disponibles sobre las diferentes combinaciones estudiadas)
Posología
La dosis inicial recomendada es uncomprimido recubierto con película de Glyxambi 10mg/5mg (10mg de empagliflozina más 5mg de linagliptina) una vez al día.
En los pacientes que toleren esta dosis inicial y requieran un control glucémico adicional, la dosis se puede aumentar a uncomprimido recubierto con película de Glyxambi 25mg/5mg (25mg de empagliflozina más 5mg de linagliptina) una vez al día.
Cuando Glyxambi se utiliza en combinación con metformina, se debe seguir con la dosis de metformina.
Cuando Glyxambi se utiliza en combinación con una sulfonilurea o con insulina, se puede considerar una dosis más baja de sulfonilurea o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver las secciones4.4,4.5 y4.8).
Los pacientes que cambien de empagliflozina (ya sea la dosis diaria de10mg o 25mg) y linagliptina (dosis diaria de5mg) a Glyxambi deben recibir la misma dosis diaria de empagliflozina y linagliptina en la combinación en dosis fijas que en los comprimidos por separado.
Dosis omitidas
Si se olvida una dosis y quedan 12horas o más hasta la siguiente dosis, la dosis debe tomarse tan pronto como el paciente se acuerde. La siguiente dosis se debe tomar a la hora habitual. Si se olvida una dosis y quedan menos de12horas hasta la siguiente dosis, la dosis se debe omitir y la siguiente dosis se debe tomar a la hora habitual. No se debe tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
La eficacia glucémica de empagliflozina depende de la función renal. Para la reducción del riesgo cardiovascular como tratamiento complementario del tratamiento habitual, se debe usar una dosis de 10mg de empagliflozina una vez al día en pacientes con una TFGe inferior a 60ml/min/1,73m2 (ver Tabla1). Debido a que la eficacia hipoglucemiante de empagliflozina es menor en pacientes con insuficiencia renal moderada y probablemente nula en pacientes con insuficiencia renal grave, en caso de que se requiera un control glucémico adicional se debe considerar la posibilidad de añadir otros antihiperglucemiantes.
Para las recomendaciones de ajuste de la dosis en función de la TFGe o del CrCl, ver la Tabla1.
a Ver las secciones4.4, 4.8, 5.1 y 5.2
b Pacientes con diabetes mellitus tipo2 y enfermedad cardiovascular establecida
Glyxambi no se debe utilizar en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) ni en pacientes sometidos a diálisis, ya que no se dispone de datos suficientes sobre empagliflozina para respaldar su uso en estos pacientes (ver las secciones4.4, 5.1 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No se precisa un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.
La exposición a empagliflozina aumenta en pacientes con insuficiencia hepática grave y la experiencia terapéutica en estos pacientes es limitada (ver sección5.2). Por tanto, no se recomienda el uso de Glyxambi en esta población.
Pacientes de edad avanzada
No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Sin embargo, en pacientes de 75 años o mayores se debe tener en cuenta la función renal y el riesgo de hipovolemia (ver las secciones4.4 y4.8).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Glyxambi en pacientes pediátricos menores de18años de edad. Un ensayo clínico no estableció la eficacia de linagliptina en pacientes pediátricos de entre 10 y 17 años de edad (ver las secciones 4.8, 5.1 y 5.2). Por consiguiente, no se recomienda el tratamiento de niños y adolescentes con Glyxambi. Glyxambi no se ha estudiado en pacientes pediátricos menores de 10 años de edad.
Forma de administración
Los comprimidos de Glyxambi son administrados por vía oral y se pueden tomar con o sin alimentos a cualquier hora del día a intervalos regulares. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua.
Hipersensibilidad a los principios activos, a cualquier otro inhibidor del cotransportador de sodio‑glucosa2 (SGLT2), a cualquier otro inhibidor de la dipeptidil-peptidasa‑4 (DPP‑4) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Cetoacidosis diabética
Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluidos casos potencialmente mortales y con desenlace mortal, en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2, incluida empagliflozina. En algunos de estos casos, la presentación del cuadro clínico fue atípica, con un ascenso solo moderado en los valores de glucosa en sangre, por debajo de14mmol/l (250mg/dl). Se desconoce si la CAD puede ocurrir con mayor probabilidad con dosis mayores de empagliflozina.
El riesgo de CAD se debe considerar en caso de síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Se debe evaluar a los pacientes de forma inmediata para detectar la cetoacidosis en caso de que aparezcan estos síntomas, independientemente del nivel de glucosa en sangre.
En pacientes en los que se sospeche o diagnostique CAD, el tratamiento con empagliflozina se debe suspender inmediatamente.
Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que están hospitalizados por un procedimiento quirúrgico mayor o enfermedades agudas graves. Se recomienda controlar los cuerpos cetónicos en estos pacientes. Se prefiere la determinación de los niveles de cuerpos cetónicos en sangre a la determinación en orina. El tratamiento con empagliflozina se puede reanudar cuando los valores de cuerpos cetónicos sean normales y el estado del paciente se haya estabilizado.
Antes de iniciar empagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que puedan predisponer a cetoacidosis.
Se han observado cetoacidosis diabética prolongada y glucosuria prolongada con empagliflozina. Tras la interrupción del tratamiento con empagliflozina, la cetoacidosis diabética puede durar más de lo previsto por la semivida plasmática (ver sección5.2). En los periodos prolongados de cetoacidosis diabética podrían intervenir factores independientes de empagliflozina, como la deficiencia de insulina.
Los pacientes que pueden tener un riesgo mayor de CAD son aquellos pacientes con una baja reserva de células beta funcionales (p.ej., pacientes con diabetes tipo2 con péptido C bajo o con diabetes autoinmune latente del adulto [LADA, por sus siglas en inglés] o pacientes con antecedentes de pancreatitis), pacientes con trastornos que den lugar a una ingesta restringida de alimentos o a una deshidratación grave, pacientes cuyas dosis de insulina estén reducidas y pacientes con mayores necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda, cirugía o abuso de alcohol. Los inhibidores del SGLT2 se deben usar con precaución en estos pacientes.
No se recomienda reiniciar el tratamiento con un inhibidor del SGLT2 en pacientes con CAD previa mientras estaban en tratamiento con un inhibidor del SGLT2, a menos que se haya identificado y resuelto claramente otro factor desencadenante.
Glyxambi no se debe utilizar en pacientes con diabetes tipo1. Los datos de un programa de ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo1 mostraron un aumento de la incidencia de CAD con una frecuencia frecuente en pacientes tratados con 10mg y 25mg de empagliflozina como tratamiento complementario de insulina en comparación con placebo.
Insuficiencia renal
En pacientes con una TFGe inferior a 60ml/min/1,73m2 o un CrCl<60ml/min, la dosis diaria de empagliflozina/linagliptina está limitada a 10mg/5mg (ver sección4.2). No se recomienda el tratamiento con empagliflozina/linagliptina cuando la TFGe es inferior a30ml/min/1,73m2 o el CrCl es inferior a30ml/min. No se debe utilizar empagliflozina/linagliptina en pacientes con ERT ni en pacientes sometidos a diálisis. No se dispone de datos suficientes para respaldar su uso en estos pacientes (ver las secciones4.2, 5.1 y 5.2).
Monitorización de la función renal
Se recomienda evaluar la función renal tal como se indica a continuación:
- Antes de iniciar el tratamiento con empagliflozina/linagliptina y de forma periódica durante el tratamiento, al menos una vez al año(ver las secciones4.2, 5.1 y 5.2).
- Antes de iniciar el tratamiento con cualquier medicamento concomitante que pueda tener un impacto negativo en la función renal.
Lesión hepática
Se han notificado casos de lesión hepática con el uso de empagliflozina en ensayos clínicos. No se ha establecido una relación causal entre empagliflozina y la lesión hepática.
Aumento del hematocrito
Se ha observado un aumento del hematocrito con el tratamiento con empagliflozina (ver sección4.8).
Se debe monitorizar a los pacientes con elevaciones pronunciadas del hematocrito y se debe investigar una enfermedad hematológica subyacente.
Enfermedad renal crónica
Se dispone de experiencia con empagliflozina para el tratamiento de la diabetes en pacientes con enfermedad renal crónica (TFGe ≥30ml/min/1,73m2) con y sin albuminuria. Los pacientes con albuminuria pueden beneficiarse más del tratamiento con empagliflozina.
Riesgo de hipovolemia
En base al mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede provocar una disminución moderada de la presión arterial (ver sección5.1). Por lo tanto, se debe tener precaución en los pacientes para los que una caída de la presión arterial inducida por empagliflozina pudiera suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento antihipertensivo (p.ej., tiazidas o diuréticos del asa, ver también sección4.5) con antecedentes de hipotensión o pacientes de75años de edad o mayores.
En caso de enfermedades que puedan conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., una enfermedad gastrointestinal), se recomienda una estrecha monitorización de la volemia (p. ej., exploración física, medición de la presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo el hematocrito) y de los electrolitos en el caso de pacientes que reciben empagliflozina. Se debe valorar la interrupción temporal del tratamiento con Glyxambi hasta que se corrija la pérdida de líquidos.
Pacientes de edad avanzada
Se notificó un mayor riesgo de reacciones adversas por hipovolemia en pacientes de75años de edad o mayores tratados con empagliflozina, especialmente a 25mg/día (ver sección4.8). Por tanto, se debe prestar especial atención a la ingesta de líquidos en caso de que se administre de forma conjunta con medicamentos que puedan producir hipovolemia (p.ej., diuréticos, inhibidores de la ECA).
Infecciones del tracto urinario
En ensayos clínicos con Glyxambi, la incidencia de infecciones del tracto urinario fue, en general, similar entre los pacientes tratados con Glyxambi y los pacientes tratados con empagliflozina o linagliptina. Las frecuencias fueron comparables con la incidencia de infecciones del tracto urinario en ensayos clínicos con empagliflozina (ver sección4.8).
En un conjunto de ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo de entre 18 y 24semanas de duración, la frecuencia global de infecciones del tracto urinario notificadas como efecto adverso fue similar en los pacientes tratados con empagliflozina en dosis de 25mg y en los tratados con placebo, y mayor en los pacientes tratados con empagliflozina en dosis de 10mg (ver sección4.8). Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis y urosepsis en pacientes tratados con empagliflozina. No se notificaron pielonefritis ni urosepsis en los ensayos clínicos en pacientes tratados con Glyxambi. Sin embargo, en el caso de pacientes con infecciones complicadas del tracto urinario, se debe valorar la interrupción temporal del tratamiento con Glyxambi.
Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)
Se han notificado casos de fascitis necrosante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier) en pacientes de ambos sexos tratados con inhibidores del SGLT2, incluida empagliflozina. Se trata de un acontecimiento raro pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente y tratamiento antibiótico.
Se indicará a los pacientes que acudan al médico si presentan una combinación de síntomas como dolor, dolor a la palpación, eritema o inflamación en la región genital o perineal, con fiebre o malestar general. Tenga en cuenta que la infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la fascitis necrosante. Si se sospecha gangrena de Fournier, se debe interrumpir Glyxambi e instaurar un tratamiento inmediato (incluidos antibióticos y desbridamiento quirúrgico).
Amputaciones en los miembros inferiores
Se ha observado un incremento en los casos de amputación en los miembros inferiores (principalmente de los dedos de los pies) en ensayos clínicos a largo plazo con otro inhibidor del SGLT2. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase. Al igual que para todos los pacientes diabéticos, es importante aconsejar a los pacientes acerca del cuidado rutinario preventivo de los pies.
Análisis de orina
Debido al mecanismo de acción de empagliflozina, los pacientes que están tomando Glyxambi presentarán un resultado positivo para la glucosa en la orina.
Interferencia con la prueba del 1,5-anhidroglucitol (1,5‑AG)
No se recomienda la monitorización del control de la glucemia con la prueba del 1,5‑AG, ya que las mediciones de 1,5‑AG no son fiables para valorar el control de la glucemia en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Se recomienda el uso de métodos alternativos para la monitorización del control de la glucemia.
Pancreatitis aguda
El uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa‑4 (DPP‑4) se ha asociado con un riesgo de desarrollo de pancreatitis aguda. Se ha observado pancreatitis aguda en pacientes que toman linagliptina. En un ensayo de seguridad cardiovascular y renal (CARMELINA) con una mediana de periodo de observación de 2,2años, se notificó pancreatitis aguda confirmada en el 0,3% de los pacientes tratados con linagliptina y en el 0,1% de los tratados con placebo. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda.
Si se sospecha la presencia de pancreatitis, se debe interrumpir Glyxambi; si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con Glyxambi. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.
Penfigoide bulloso
Se ha observado penfigoide bulloso en pacientes que tomaban linagliptina. En el ensayo CARMELINA, se notificó penfigoide bulloso en el 0,2 % de los pacientes tratados con linagliptina y en ningún paciente tratado con placebo. Se debe interrumpir Glyxambi si se sospecha la presencia de penfigoide bulloso.
Uso con medicamentos que se sabe que provocan hipoglucemia
Empagliflozina y linagliptina en monoterapia mostraron una incidencia de hipoglucemia comparable a la de placebo cuando se usaron en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos sin efecto hipoglucemiante conocido (p.ej., metformina, tiazolidindionas). Cuando se usaron en combinación con antidiabéticos con efecto hipoglucemiante conocido (p.ej., sulfonilureas y/o insulina), aumentó la incidencia de hipoglucemia de ambos fármacos (ver sección4.8).
No se dispone de datos acerca del riesgo hipoglucémico de Glyxambi cuando se utiliza con insulina y/o sulfonilurea. No obstante, se recomienda precaución cuando se use Glyxambi en combinación con antidiabéticos. Se puede considerar una reducción de dosis de sulfonilurea o de insulina (ver las secciones4.2 y4.5).
No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Glyxambi y otros medicamentos. No obstante, estos estudios se han realizado con los principios activos individuales. De acuerdo a los resultados de estudios farmacocinéticos, no se recomienda ajustar la dosis de Glyxambi cuando se administre conjuntamente con medicamentos recetados de forma habitual, excepto los que se mencionan a continuación.
Interacciones farmacodinámicas
Insulina y sulfonilureas
Insulina y las sulfonilureas pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, se puede necesitar una dosis más baja de insulina o de sulfonilureas para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando estas se usan en combinación con Glyxambi (ver las secciones4.2, 4.4 y4.8).
Diuréticos
Empagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y de los diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión (ver sección4.4).
Interacciones farmacocinéticas
Efectos de otros medicamentos sobre empagliflozina
Empagliflozina se excreta principalmente inalterada. Una pequeña fracción se metaboliza a través de las uridina-5'‑difosfoglucuronosiltransferasas (UGT); por lo tanto, no se espera un efecto clínicamente relevante de los inhibidores de las UGT sobre empagliflozina (ver sección5.2). No se ha estudiado el efecto de la inducción de la UGT (p.ej., inducción por rifampicina o por fenitoína) sobre empagliflozina. No se recomienda el tratamiento concomitante con inductores de las enzimas UGT debido al riesgo potencial de que disminuya la eficacia de empagliflozina. Si se debe administrar de forma concomitante un inductor de estas enzimas UGT, se recomienda vigilar el control de la glucemia para determinar que la respuesta a Glyxambi es adecuada.
La administración conjunta de empagliflozina con probenecid, un inhibidor de las enzimas UGT y del OAT3, dio lugar a un aumento del 26% en las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de empagliflozina y a un aumento del 53% en el área bajo la curva concentración‑tiempo (AUC). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.
Un estudio de interacción con gemfibrozilo, un inhibidor in vitro de los transportadores OAT3 y OATP1B1/1B3, mostró que la Cmax de empagliflozina aumentaba en un 15% y el AUC aumentaba en un 59% después de la administración conjunta. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.
La inhibición de los transportadores OATP1B1/1B3 mediante la administración conjunta de rifampicina dio lugar a un aumento del 75% en la Cmax y un aumento del 35% en el AUC de empagliflozina. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.
Los estudios de interacciones sugieren que la farmacocinética de empagliflozina no se vio influida por la administración conjunta de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, torasemida e hidroclorotiazida.
Efectos de empagliflozina sobre otros medicamentos
Empagliflozina puede aumentar la excreción renal de litio y reducir así los niveles sanguíneos de litio. Se debe monitorizar la concentración sérica de litio con mayor frecuencia después del inicio del tratamiento y de los cambios de dosis de empagliflozina. Derive al paciente al médico que le prescribió litio para que le monitorice la concentración sérica de litio.
Los estudios de interacciones realizados en voluntarios sanos sugieren que empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, warfarina, ramipril, digoxina, diuréticos y anticonceptivos orales.
Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina
La administración conjunta de rifampicina disminuyó la exposición de linagliptina en un 40%, lo que sugiere que la eficacia de linagliptina se puede ver reducida cuando se administra en combinación con un inductor potente de la glicoproteína‑P (gp‑P) o de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP), en particular si estos se administran a largo plazo (ver sección5.2). No se ha estudiado la administración conjunta con otros inductores potentes de la gp‑P y de la CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.
La administración conjunta de una dosis oral única de5mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de200mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína‑P y de la CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones libres, que suelen ser menores del 1% a la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron entre 4 y 5veces tras la administración conjunta con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en la exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por tanto, no se prevén interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína‑P/CYP3A4.
Los estudios de interacciones realizados en voluntarios sanos sugieren que la farmacocinética de linagliptina no se vio influida por la administración conjunta de metformina y glibenclamida.
Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos
Linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición de débil a moderado y una inhibición competitiva débil, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP. Linagliptina es un sustrato de la glicoproteína‑P (gp‑P) e inhibe el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína‑P de forma leve.
Linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, pioglitazona, warfarina, digoxina, empagliflozina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa propensión a causar interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, gp‑P y transportadores de cationes orgánicos (OCT).
Embarazo
No hay datos relativos al uso de empagliflozina y linagliptina en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado que empagliflozina y linagliptina atraviesan la placenta durante la última fase de la gestación, pero no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en lo que respecta al desarrollo embrionario temprano con empagliflozina o linagliptina (ver sección5.3). Los estudios realizados en animales con empagliflozina han mostrado efectos adversos en el desarrollo posnatal (ver sección5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Glyxambi durante el embarazo.
Lactancia
No se dispone de datos en humanos sobre la excreción de empagliflozina y linagliptina en la leche materna. Los datos preclínicos disponibles en animales han mostrado que empagliflozina y linagliptina se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Glyxambi no debe utilizarse durante la lactancia.
Fertilidad
No se han realizado ensayos sobre el efecto de Glyxambi o de los principios activos individuales en la fertilidad humana. Los estudios preclínicos con empagliflozina y linagliptina en monoterapia no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de Glyxambi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe advertir a los pacientes que tomen las debidas precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen y utilizan máquinas, sobre todo cuando Glyxambi se use en combinación con otros medicamentos antidiabéticos que se sabe que provocan hipoglucemia (p.ej., insulina y sus análogos, sulfonilureas).
Resumen del perfil de seguridad
La reacción adversa más frecuente fue la infección del tracto urinario (7,5% con Glyxambi 10mg de empagliflozina/5mg de linagliptina y 8,5% con Glyxambi 25mg de empagliflozina/5mg de linagliptina) (ver Descripción de reacciones adversas seleccionadas). Las reacciones adversas más graves fueron cetoacidosis (<0,1%), pancreatitis (0,2%), hipersensibilidad (0,6%) e hipoglucemia (2,4%) (ver sección4.4).
En general, el perfil de seguridad de Glyxambi estuvo en línea con los perfiles de seguridad de los principios activos individuales (empagliflozina y linagliptina). No se identificaron reacciones adversas adicionales con Glyxambi.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas que se muestran en la tabla siguiente (ver Tabla2) se listan según la clasificación por órganos y sistemas y se basan en los perfiles de seguridad de empagliflozina y linagliptina en monoterapia. Las categorías de frecuencia se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla2 Tabla de reacciones adversas (MedDRA) procedentes de los ensayos controlados con placebo notificados y de la experiencia poscomercialización
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Frecuentes | Infección del tracto urinario1,* (incluyendo pielonefritis y urosepsis)4 |
| Frecuentes Frecuentes Raras | Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales1,* Nasofaringitis2 Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)# | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Poco frecuentes | Hipersensibilidad2 |
| Poco frecuentes | Angioedema3,4, urticaria3,4 | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Frecuentes Frecuentes Raras | Hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con insulina)* Sed Cetoacidosis diabética4,# |
| Trastornos vasculares | Poco frecuentes | Hipovolemia1,*,b |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Tos2 |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes Poco frecuentes Raras | Estreñimiento Pancreatitis2 Ulceración de la boca3 |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes Frecuentes Frecuencia no conocida | Prurito1 Exantema3,4 Penfigoide bulloso2,a |
| Trastornos renales y urinarios | Frecuentes Poco frecuentes Muy raras | Aumento de la micción1,* Disuria1 Nefritis tubulointersticial4 |
| Exploraciones complementarias | Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes | Aumento de la amilasa2 Aumento de la lipasa2 Aumento del hematocrito1,5 Aumento de los lípidos séricos1,6 Aumento de la creatinina en sangre/Disminución de la tasa de filtración glomerular1,* |
- derivado de las experiencias con empagliflozina
- derivado de las experiencias con linagliptina
- derivado de la experiencia poscomercialización con linagliptina
- derivado de la experiencia poscomercialización con empagliflozina
- Los cambios medios respecto al valor inicial en el hematocrito fueron del 3,3% y del 4,2% para Glyxambi 10mg/5mg y 25mg/5mg, respectivamente, en comparación con el 0,2% para placebo. En un ensayo clínico con empagliflozina, los valores del hematocrito volvieron a los valores iniciales tras un periodo de seguimiento de30días después de detener el tratamiento.
- Las medias de los incrementos porcentuales respecto a los valores iniciales para Glyxambi 10mg/5mg y 25mg/5mg frente a placebo, respectivamente, fueron: colesterol total, 3,2% y 4,6% frente a 0,5%; colesterol HDL, 8,5% y 6,2% frente a 0,4%; colesterol LDL, 5,8% y 11,0% frente a 3,3%; triglicéridos,–0,5% y 3,3% frente a 6,4%.
- En el ensayo CARMELINA (ver sección 5.1), se notificó penfigoide bulloso en el 0,2 % de los pacientes tratados con linagliptina y en ningún paciente tratado con placebo.
- Los datos agrupados de los ensayos de empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca (en los que la mitad de los pacientes tenía diabetes mellitus de tipo2) mostraron una frecuencia mayor de hipovolemia (“muy frecuente”: 11,4% para empagliflozina frente al 9,7% para placebo).
- ver sección4.4.
- ver la subsección siguiente para obtener información adicional
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Hipoglucemia
En ensayos clínicos agrupados de Glyxambi en pacientes con diabetes tipo2 y un control glucémico inadecuado con el tratamiento de base con metformina, la frecuencia de los acontecimientos hipoglucémicos notificados fue del 2,4%. La incidencia de acontecimientos hipoglucémicos confirmados fue baja (<1,5%). No hubo diferencias destacables en la incidencia en pacientes tratados con diferentes dosis de Glyxambi en comparación con el tratamiento con empagliflozina o linagliptina.
Un paciente al que se le administró Glyxambi presentó un acontecimiento hipoglucémico grave (definido como un acontecimiento que requirió asistencia) confirmado (definido por el investigador) en los ensayos clínicos controlados con placebo o con tratamiento activo (frecuencia general del 0,1%).
De acuerdo a la experiencia con empagliflozina y linagliptina, se espera un aumento del riesgo de hipoglucemia con el tratamiento conjunto de insulina y/o sulfonilurea (ver sección4.4 y la información a continuación).
Hipoglucemia con empagliflozina
La frecuencia de hipoglucemia dependió del tratamiento de base utilizado en los ensayos correspondientes y fue similar para empagliflozina y placebo en monoterapia, como tratamiento de adición a metformina y como tratamiento de adición a pioglitazona +/- metformina. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia aumentó en pacientes tratados con empagliflozina en comparación con placebo cuando se administró como tratamiento de adición a metformina más sulfonilurea (empagliflozina en dosis de 10mg: 16,1%; empagliflozina en dosis de 25mg: 11,5%; placebo: 8,4%), como tratamiento de adición a insulina basal +/- metformina y +/- sulfonilurea (empagliflozina en dosis de 10mg 19,5%, empagliflozina en dosis de 25mg 28,4% y placebo 20,6% durante las 18primeras semanas de tratamiento cuando insulina no pudo ajustarse; empagliflozina en dosis de 10mg y 25mg 36,1% y placebo 35,3% a lo largo del ensayo de78semanas) y como tratamiento de adición a insulina en inyecciones diarias múltiples con o sin metformina (empagliflozina en dosis de 10mg 39,8%, empagliflozina en dosis de 25mg 41,3% y placebo 37,2% durante las 18primeras semanas de tratamiento cuando insulina no pudo ajustarse; empagliflozina en dosis de 10mg 51,1%, empagliflozina en dosis de 25mg 57,7% y placebo 58% a lo largo del ensayo de52semanas).
Hipoglucemia grave con empagliflozina (acontecimientos que requieren asistencia)
La frecuencia de pacientes con acontecimientos de hipoglucemia grave fue baja (<1%) y similar para empagliflozina y placebo en monoterapia, como tratamiento de adición a metformina +/- sulfonilurea y como tratamiento de adición a pioglitazona +/- metformina.
La frecuencia de pacientes con acontecimientos hipoglucémicos graves aumentó en pacientes tratados con empagliflozina en comparación con placebo cuando se administró como tratamiento de adición a insulina basal +/- metformina y +/- sulfonilurea (empagliflozina en dosis de 10mg 0%, empagliflozina en dosis de 25mg 1,3% y placebo 0% durante las 18primeras semanas de tratamiento cuando insulina no pudo ajustarse; empagliflozina en dosis de 10mg 0%, empagliflozina en dosis de 25mg 1,3% y placebo 0% a lo largo del ensayo de78semanas) y como tratamiento de adición a insulina en inyecciones diarias múltiples con o sin metformina (empagliflozina en dosis de 10mg 1,6%, empagliflozina en dosis de 25mg 0,5% y placebo 1,6% durante las 18primeras semanas de tratamiento cuando insulina no se pudo ajustar y a lo largo del ensayo de52semanas).
Hipoglucemia con linagliptina
La reacción adversa notificada con más frecuencia en los ensayos clínicos con linagliptina fue la hipoglucemia, observada con la combinación triple linagliptina más metformina más sulfonilurea (22,9% frente a un 14,8% con placebo).
Las hipoglucemias en los ensayos controlados con placebo (10,9%; N=471) fueron de intensidad leve (80%; N=384), moderada (16,6%; N=78) o grave (1,9%; N=9).
Infecciones del tracto urinario
En ensayos clínicos con Glyxambi, no hubo diferencias notables en la frecuencia de infecciones del tracto urinario en pacientes tratados con Glyxambi (Glyxambi 25mg/5mg: 8,5%; Glyxambi 10mg/5mg: 7,5%) en comparación con los pacientes tratados con empagliflozina y linagliptina. Las frecuencias han sido comparables a las notificadas a partir de los ensayos clínicos con empagliflozina (ver también sección4.4).
En ensayos con empagliflozina, la frecuencia global de infecciones del tracto urinario fue similar en los pacientes tratados con empagliflozina en dosis de 25mg y con placebo (7,0% y 7,2%) y mayor en pacientes tratados con empagliflozina en dosis de 10mg (8,8%). De manera similar a placebo, las infecciones del tracto urinario se notificaron con más frecuencia para empagliflozina en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes del tracto urinario. La intensidad de las infecciones del tracto urinario fue similar a la observada con placebo para las notificaciones de intensidad leve, moderada y grave. Las infecciones del tracto urinario se notificaron con más frecuencia en las mujeres tratadas con empagliflozina en comparación con placebo, pero no en el caso de los hombres.
Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales
En los ensayos clínicos con Glyxambi, las infecciones genitales en pacientes tratados con Glyxambi (Glyxambi 25mg/5mg: 3,0%; Glyxambi 10mg/5mg; 2,5%) se notificaron con mayor frecuencia que para linagliptina pero con menos frecuencia que para empagliflozina. En general, las frecuencias para Glyxambi han sido comparables a las notificadas a partir de los ensayos clínicos con empagliflozina.
En los ensayos con empagliflozina, la moniliasis vaginal, la vulvovaginitis, la balanitis y otras infecciones genitales se notificaron con más frecuencia para empagliflozina en dosis de 10mg (4,0%) y empagliflozina en dosis de 25mg (3,9%) en comparación con placebo (1,0%). Estas infecciones se notificaron con más frecuencia en mujeres tratadas con empagliflozina en comparación con placebo, y la diferencia en cuanto a frecuencia fue menos pronunciada en el caso de los hombres. Las infecciones del tracto genital fueron de intensidad leve o moderada, y ninguna fue grave.
Se han notificado casos de fimosis/fimosis adquirida junto con infecciones genitales y, en algunos casos, fue necesaria la circuncisión.
Aumento de la micción
En los ensayos clínicos con Glyxambi, el aumento de la micción en pacientes tratados con Glyxambi (Glyxambi 25mg/5mg: 2,6%; Glyxambi 10mg/5mg; 1,4%) se notificó con mayor frecuencia que para linagliptina y con una frecuencia similar a la de empagliflozina. En general, las frecuencias para Glyxambi han sido comparables a las notificadas a partir de los ensayos clínicos con empagliflozina.
En los ensayos clínicos con empagliflozina, el aumento de la micción (incluyendo los términos predefinidos polaquiuria, poliuria y nocturia) se observó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con empagliflozina (empagliflozina en dosis de 10mg: 3,5%; empagliflozina en dosis de 25mg: 3,3%) en comparación con placebo (1,4%). El aumento de la micción fue principalmente de intensidad leve o moderada. La frecuencia notificada de nocturia fue comparable entre placebo y empagliflozina (<1%).
Hipovolemia
En ensayos clínicos con Glyxambi, no hubo diferencias notables en la frecuencia de hipovolemia en pacientes tratados con Glyxambi (Glyxambi 25mg/5mg: 0,4%; Glyxambi 10mg/5mg: 0,8%) en comparación con los pacientes tratados con empagliflozina y linagliptina. Las frecuencias han sido comparables a las notificadas a partir de los ensayos clínicos con empagliflozina.
En los ensayos clínicos con empagliflozina, la frecuencia global de hipovolemia (incluyendo los términos predefinidos disminución de la presión arterial [ambulatoria], disminución de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue similar en los pacientes tratados con empagliflozina (empagliflozina en dosis de 10mg: 0,6%; empagliflozina en dosis de 25mg: 0,4%) y con placebo (0,3%). La frecuencia de acontecimientos de hipovolemia fue mayor en los pacientes de75años de edad o mayores tratados con empagliflozina en dosis de 10mg (2,3%) o empagliflozina en dosis de 25mg (4,3%) en comparación con placebo (2,1%).
Aumento de la creatinina en sangre/Disminución de la tasa de filtración glomerular
En ensayos clínicos con Glyxambi, la frecuencia de pacientes con aumento de la creatinina en sangre (Glyxambi 25mg/5mg: 0,4%; Glyxambi 10mg/5mg: 0%) y disminución de la tasa de filtración glomerular (Glyxambi 25mg/5mg: 0,4%; Glyxambi 10mg/5mg: 0,6%) ha sido comparable a las notificadas en los ensayos clínicos de empagliflozina.
En ensayos clínicos con empagliflozina, la frecuencia general de pacientes con aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina en dosis de 10mg 0,6%, empagliflozina en dosis de 25mg 0,1%, placebo 0,5%; disminución de tasa de filtración glomerular: empagliflozina en dosis de 10mg 0,1%, empagliflozina en dosis de 25mg 0%, placebo 0,3%).
Pacientes de edad avanzada
En ensayos clínicos, se trató con Glyxambi a 19pacientes de75años de edad o mayores. Ningún paciente tenía más de85años de edad. El perfil de seguridad de Glyxambi no difirió en los pacientes de edad avanzada. De acuerdo a la experiencia con empagliflozina, los pacientes de edad avanzada pueden tener un riesgo mayor de hipovolemia (ver las secciones4.2, 4.4 y5.2).
Población pediátrica
En general, en los ensayos clínicos en pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2 de entre 10 y 17 años de edad, el perfil de seguridad de empagliflozina o linagliptina fue similar al observado en la población adulta. No obstante, se observaron tasas globales más altas de hipoglucemia en los pacientes del grupo combinado de empagliflozina en comparación con placebo (dosis de 10 mg y 25 mg de empagliflozina agrupadas: 23,1 %; placebo: 9,4 %). Ninguna de estas reacciones fue grave o requirió asistencia.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
Síntomas
En ensayos clínicos controlados, dosis únicas de hasta 800mg de empagliflozina (equivalentes a 32veces la dosis máxima diaria recomendada) en voluntarios sanos y dosis múltiples diarias de hasta 100mg de empagliflozina (equivalentes a 4veces la dosis máxima diaria recomendada) en pacientes con diabetes tipo2 no mostraron toxicidad. Empagliflozina aumentó la excreción de glucosa por la orina, lo que provocó un aumento en el volumen de orina. El aumento observado en el volumen de orina no fue dependiente de la dosis. No hay experiencia con dosis superiores a 800mg en humanos.
Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600mg de linagliptina (equivalentes a 120veces la dosis recomendada) se toleraron bien en general. No hay experiencia con dosis superiores a 600mg en humanos.
Tratamiento
En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar monitorización clínica e instaurar medidas clínicas, según proceda.
No se ha estudiado la eliminación de empagliflozina mediante hemodiálisis. No se prevé que linagliptina se elimine hasta un grado terapéuticamente significativo por medio de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
Propiedades farmacológicas - GLYXAMBI 10 MG/5 MG
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en la diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD19
Mecanismo de acción
Glyxambi es una combinación de dos medicamentos antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo2: empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio‑glucosa (SGLT2) y linagliptina, un inhibidor de la DPP‑4.
Empagliflozina
Empagliflozina es un inhibidor competitivo reversible y selectivo altamente potente (IC50 de1,3nmol) del SGLT2. Empagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa a los tejidos periféricos y es 5000veces más selectivo para el SGLT2 que para el SGLT1, el transportador más importante responsable de la absorción de glucosa en el intestino.
El SGLT2 se encuentra altamente expresado en el riñón, mientras que la expresión en otros tejidos es inexistente o muy baja. Es responsable, como transportador predominante, de la reabsorción de glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación. En los pacientes con diabetes tipo2 e hiperglucemia, se filtra y reabsorbe una mayor cantidad de glucosa.
Empagliflozina mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo2 al reducir la reabsorción renal de glucosa. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón mediante este mecanismo glucurético depende de la concentración de glucosa en sangre y de la TFG. La inhibición del SGLT2 en pacientes con diabetes mellitus tipo2 e hiperglucemia conduce a un exceso de excreción de glucosa por la orina. Además, el inicio de la administración de empagliflozina aumenta la excreción de sodio, lo que da lugar a diuresis osmótica y a un volumen intravascular reducido.
En pacientes con diabetes tipo2, la excreción de glucosa por la orina aumentó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y se mantuvo continua durante el intervalo de administración de24horas. El aumento en la eliminación de glucosa por la orina se mantuvo al final del periodo de tratamiento de4semanas, con un promedio de aproximadamente 78g/día. El aumento en la eliminación de glucosa por la orina dio lugar a una reducción inmediata de los niveles de glucosa plasmática en pacientes con diabetes tipo2.
Empagliflozina mejora los niveles de glucosa en plasma, tanto en ayunas como posprandiales. El mecanismo de acción de empagliflozina es independiente de la función de las células beta y de la vía de la insulina, y esto contribuye a un bajo riesgo de hipoglucemia. Se observó una mejora de los marcadores indirectos de la función de las células beta, incluido el modelo homeostático β para la evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA‑β, por sus siglas en inglés). Además, la excreción de glucosa por la orina desencadena una pérdida de calorías, que se asocia a una pérdida de grasa corporal y a una reducción de peso corporal. La glucosuria observada con empagliflozina se ve acompañada por diuresis, que puede contribuir a la reducción sostenida y moderada de la presión arterial. La glucosuria, la natriuresis y la diuresis osmótica observadas con empagliflozina pueden contribuir a la mejora en los resultados cardiovasculares.
Linagliptina
Linagliptina es un inhibidor de la DPP‑4, una enzima que está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP‑1 y GIP (péptido similar al glucagón-1 y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Estas hormonas son degradadas rápidamente por la enzima DPP‑4. Ambas hormonas incretinas están implicadas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas se segregan a un nivel basal bajo a lo largo del día y sus niveles aumentan inmediatamente después de una ingesta de alimentos. El GLP‑1 y el GIP aumentan la biosíntesis y la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas en presencia de niveles de glucosa en sangre normales y elevados. Además, el GLP‑1 también reduce la secreción de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, lo que da como resultado una reducción de la producción de glucosa hepática. Linagliptina se une eficazmente a la DPP‑4de forma reversible y de este modo conduce a un incremento sostenido y una prolongación de los niveles de incretina activa. Linagliptina aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón de forma dependiente de la glucosa, lo que produce una mejora general en la homeostasis de la glucosa. Linagliptina se une selectivamente a la DPP‑4 y muestra una selectividad in vitro de >10000veces frente a la actividad de la DPP‑8 o de la DPP‑9.
Eficacia clínica y seguridad
Se trató a un total de2173pacientes con diabetes mellitus tipo2 y control glucémico inadecuado en ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia de Glyxambi; 1005pacientes recibieron tratamiento con Glyxambi 10mg de empagliflozina/5mg de linagliptina o 25mg de empagliflozina/5mg de linagliptina. En los ensayos clínicos, los pacientes recibieron tratamiento hasta un máximo de24 o 52semanas.
Glyxambi añadido a metformina
En un ensayo de diseño factorial, se trató durante 24semanas con Glyxambi 10mg/5mg, Glyxambi 25mg/5mg, empagliflozina en dosis de 10mg, empagliflozina en dosis de 25mg o linagliptina en dosis de 5mg a pacientes controlados de forma inadecuada con metformina. El tratamiento con Glyxambi dio lugar a mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c (ver Tabla3) y en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en comparación con linagliptina en dosis de 5mg y también en comparación con empagliflozina en dosis de 10mg o 25mg. Glyxambi también proporcionó mejoras estadísticamente significativas en el peso corporal en comparación con linagliptina en dosis de 5mg.
Tabla3 Parámetros de eficacia en el ensayo clínico que comparó Glyxambi frente a los principios activos individuales como tratamiento de adición en pacientes controlados de forma inadecuada con metformina
| Glyxambi 25mg/5mg | Glyxambi 10mg/5mg | Empagliflozina 25mg | Empagliflozina 10mg | Linagliptina 5mg | |
| Variable primaria: HbA1c (%): 24semanas | |||||
| Número de pacientes analizados | 134 | 135 | 140 | 137 | 128 |
| Media inicial (EE) | 7,90 (0,07) | 7,95 (0,07) | 8,02 (0,07) | 8,00 (0,08) | 8,02 (0,08) |
| Cambio respecto al valor inicial en la semana241: media ajustada2 (EE) | –1,19 (0,06) | –1,08 (0,06) | –0,62 (0,06) | –0,66 (0,06) | –0,70 (0,06) |
| Comparación frente a empagliflozina1: media ajustada2 (EE) IC del 95,0% valor dep | frente a 25mg –0,58 (0,09) –0,75, –0,41 <0,0001 | frente a 10mg –0,42 (0,09) –0,59, –0,25 <0,0001 | -- | -- | -- |
| Comparación frente a linagliptina 5mg1: media ajustada2 (EE) IC del 95,0% valorde p | –0,50 (0,09) –0,67, –0,32 <0,0001 | –0,39 (0,09) –0,56, –0,21 <0,0001 | -- | -- | -- |
| Última observación considerada (LOCF, por sus siglas en inglés) antes del tratamiento de rescate glucémico. Media ajustada respecto al valor inicial y a la estratificación. | |||||
En un subgrupo preespecificado de pacientes con unos valores iniciales de HbA1c superiores o iguales al 8,5%, la reducción desde los valores iniciales en la HbA1c a las 24semanas con Glyxambi 25mg/5mg fue del –1,8% (p<0,0001 frente a linagliptina en dosis de 5mg, p<0,001 frente a empagliflozina en dosis de 25mg) y con Glyxambi 10mg/5mg, del –1,6% (p<0,01 frente a linagliptina en dosis de 5mg, no significativo frente a empagliflozina en dosis de 10mg).
En general, los efectos sobre la reducción en la HbA1c observados a las 24semanas se mantuvieron en la semana52.
Empagliflozina en pacientes controlados de forma inadecuada con metformina y linagliptina
En los pacientes controlados de forma inadecuada con dosis máximas toleradas de metformina, se añadió linagliptina en dosis de 5mg sin enmascarar durante 16semanas. En los pacientes controlados de forma inadecuada tras este periodo de16semanas, los pacientes recibieron tratamiento doble ciego con empagliflozina en dosis de 10mg, empagliflozina en dosis de 25mg o placebo durante 24semanas. Tras este periodo de doble ciego, el tratamiento tanto con empagliflozina en dosis de 10mg como con empagliflozina en dosis de 25mg proporcionó mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c, en la GPA y en el peso corporal en comparación con placebo. Todos los pacientes continuaron el tratamiento con metformina y linagliptina en dosis de 5mg durante el ensayo. Un mayor número estadísticamente significativo de pacientes con unos valores iniciales de HbA1c≥7,0% tratados con ambas dosis de empagliflozina logró una HbA1c objetivo de <7% en comparación con placebo (ver Tabla4). Tras 24semanas de tratamiento con empagliflozina, las presiones arteriales sistólica y diastólica se redujeron, –2,6/–1,1mmHg (no significativo frente a placebo para la PAS y PAD) para empagliflozina en dosis de 25mg y –1,3/–0,1mmHg (nosignificativo frente a placebo para la PAS y PAD) para empagliflozina en dosis de 10mg.
Tras 24semanas, se usó el tratamiento de rescate en4 (3,6%) pacientes tratados con empagliflozina en dosis de 25mg y en2 (1,8%) pacientes tratados con empagliflozina en dosis de 10mg, en comparación con 13 (12,0%) pacientes tratados con placebo (todos los pacientes con tratamiento de base con metformina + linagliptina en dosis de 5mg).
Tabla4 Parámetros de eficacia en el ensayo clínico que comparó empagliflozina frente a placebo como tratamiento de adición en pacientes controlados de forma inadecuada con metformina y linagliptina en dosis de 5mg
| Metformina + linagliptina 5mg | |||
| Empagliflozina 10mg1 | Empagliflozina 25mg1 | Placebo2 | |
| HbA1c (%): 24semanas3 | |||
| N | 109 | 110 | 106 |
| Valor inicial (media) | 7,97 | 7,97 | 7,96 |
| Cambio respecto al valor inicial (media ajustada) | –0,65 | –0,56 | 0,14 |
| Comparación frente a placebo (media ajustada) (IC del 95%)2 | –0,79 (–1,02, –0,55) p<0,0001 | –0,70 (–0,93, –0,46) p<0,0001 | |
| Peso corporal: 24semanas3 | |||
| N | 109 | 110 | 106 |
| Valor inicial (media) en kg | 88,4 | 84,4 | 82,3 |
| Cambio respecto al valor inicial (media ajustada) | –3,1 | –2,5 | –0,3 |
| Comparación frente a placebo (media ajustada) (IC del 95%)1 | –2,8 (–3,5, –2,1) p<0,0001 | –2,2 (–2,9, –1,5) p<0,0001 | |
| Pacientes (%) que logran un valor de HbA1c<7% con un valor inicial de HbA1c≥7%: 24semanas4 | |||
| N | 100 | 107 | 100 |
| Pacientes (%) que logran un valor de HbA1c<7% | 37,0 | 32,7 | 17,0 |
| Comparación frente a placebo (cociente de posibilidades) (IC del 95%)5 | 4,0 (1,9,8,7) | 2,9 (1,4,6,1) | |
- Los pacientes aleatorizados a los grupos de empagliflozina en dosis de 10mg o 25mg recibieron Glyxambi 10mg/5mg o 25mg/5mg con metformina de base.
- Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo recibieron placebo más linagliptina en dosis de 5mg con metformina de base.
- Los modelos de efectos mixtos de medidas repetidas(MMRM) en el grupo completo de análisis (FAS) con casos observados (CO) incluyen los valores iniciales de HbA1c, los valores iniciales de la TFGe (modificación de la dieta en el estudio de enfermedad renal, MDRD), la región geográfica, la visita, el tratamiento y la interacción entre el tratamiento y la visita. Para la GPA, también se han incluido los valores iniciales de GPA. Para el peso, también se han incluido los valores iniciales del peso.
- No evaluado para la significación estadística; no forma parte del procedimiento de análisis secuencial para las variables secundarias.
- La regresión logística para el grupo completo de análisis (FAS) con pacientes sin completar el estudio considerados fracasos (NCF) incluye los valores iniciales de la HbA1c, los valores iniciales de la TFGe (MDRD), la región geográfica y el tratamiento, sobre la base de los pacientes con HbA1cdel 7% y superior en el momento inicial.
En un subgrupo preespecificado de pacientes con unos valores iniciales de HbA1c superiores o iguales al 8,5%, la reducción desde los valores iniciales en la HbA1c con empagliflozina en dosis de 25mg/linagliptina en dosis de 5mg fue del –1,3% a las 24semanas (p<0,0001 frente a placebo y linagliptina en dosis de 5mg) y con empagliflozina en dosis de 10mg/linagliptina en dosis de 5mg fue del –1,3% a las 24semanas (p<0,0001 frente a placebo y linagliptina en dosis de 5mg).
Linagliptina en dosis de 5mg en pacientes controlados de forma inadecuada con metformina y empagliflozina en dosis de 10mg o empagliflozina en dosis de 25mg
En los pacientes controlados de forma inadecuada con dosis máximas toleradas de metformina, se añadió empagliflozina en dosis de 10mg o empagliflozina en dosis de 25mg sin enmascarar durante 16semanas. En los pacientes controlados de forma inadecuada tras este periodo de16semanas, los pacientes recibieron tratamiento doble ciego ya sea con linagliptina en dosis de 5mg o con placebo durante 24semanas. Tras este periodo de doble ciego, el tratamiento en ambas poblaciones (metformina + empagliflozina en dosis de 10mg y metformina + empagliflozina en dosis de 25mg) con linagliptina en dosis de 5mg proporcionó mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c en comparación con placebo; todos los pacientes continuaron con el tratamiento con metformina y empagliflozina durante el ensayo. Un número estadísticamente significativo mayor de pacientes con unos valores iniciales de HbA1c≥7,0% y tratados con linagliptina lograron una HbA1c objetivo de <7% en comparación con placebo (ver Tabla5).
Tabla5 Parámetros de eficacia en ensayos clínicos que compararon Glyxambi 10mg/5mg frente a empagliflozina en dosis de 10mg así como Glyxambi 25mg/5mg frente a empagliflozina en dosis de 25mg como tratamiento de adición en pacientes controlados de forma inadecuada con empagliflozina en dosis de 10mg/25mg y metformina
| Metformina + empagliflozina 10mg | Metformina + empagliflozina 25mg | |||
| Linagliptina 5mg | Placebo | Linagliptina 5mg | Placebo | |
| HbA1c (%): 24semanas1 | ||||
| N | 122 | 125 | 109 | 108 |
| Valor inicial (media) | 8,04 | 8,03 | 7,82 | 7,88 |
| Cambio respecto al valor inicial (media ajustada) | –0,53 | –0,21 | –0,58 | –0,10 |
| Comparación frente a placebo (media ajustada) (IC del 95%) | –0,32 (–0,52, – 0,13) p=0,0013 | 0,47 (–0,66, – 0,28) p<0,0001 | ||
| Pacientes (%) que logran un valor de HbA1c<7% con un valor inicial de la HbA1c≥7%: 24semanas2 | ||||
| N | 116 | 119 | 100 | 107 |
| Pacientes (%) que logran un valor de HbA1c<7% | 25,9 | 10,9 | 36,0 | 15,0 |
| Comparación frente a placebo (cociente de posibilidades) (IC del 95%)3 | 3,965 (1,771, 8,876) p=0,0008 | 4,429 (2,097, 9,353) p<0,0001 | ||
Los pacientes aleatorizados al grupo de linagliptina en dosis de 5mg recibieron ya sea los comprimidos de combinación en dosis fijas Glyxambi 10mg/5mg más metformina o los comprimidos de combinación en dosis fijas Glyxambi 25mg/5mg más metformina. Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo recibieron placebo más empagliflozina en dosis de 10mg más metformina o placebo más empagliflozina en dosis de 25mg más metformina.
- El modelo MMRM en el grupo completo de análisis (FAS) con casos observados (CO) incluye los valores iniciales de HbA1c, los valores iniciales de la TFGe (MDRD), la región geográfica, la visita, el tratamiento y la interacción entre el tratamiento y la visita. Para la GPA, también se han incluido los valores iniciales de GPA.
- No evaluado para la significación estadística; no forma parte del procedimiento de análisis secuencial para las variables secundarias.
- La regresión logística para el grupo completo de análisis (FAS) con pacientes sin completar el estudio considerados fracasos (NCF) incluye los valores iniciales de la HbA1c, los valores iniciales de la TFGe (MDRD), la región geográfica y el tratamiento, sobre la base de los pacientes con HbA1cdel 7% y superior en el momento inicial.
Seguridad cardiovascular
Ensayo de variables cardiovasculares de empagliflozina (EMPA-REG OUTCOME)
El ensayo doble ciego controlado con placebo EMPA‑REG OUTCOME comparó dosis agrupadas de empagliflozina de 10mg y 25mg con placebo como complemento del tratamiento de referencia en pacientes con diabetes tipo2 y enfermedad cardiovascular establecida. Se trató a un total de 7020pacientes (empagliflozina en dosis de 10mg: 2345; empagliflozina en dosis de 25mg: 2342; placebo: 2333) y se les realizó seguimiento durante una mediana de 3,1años. La edad media fue de 63años, la media de la HbA1c fue del 8,1%, y el 71,5% eran varones. Al inicio, se estaba tratando al 74% de los pacientes con metformina, al 48% con insulina y al 43% con una sulfonilurea. Alrededor de la mitad de los pacientes (52,2%) tenían una TFGe de 60‑90ml/min/1,73m2, el 17,8%, de 45‑60ml/min/1,73m2 y el 7,7%, de 30‑45ml/min/1,73m2.
En la semana12 se observó una mejora de la media ajustada (EE) en la HbA1c, cuando se comparó con el valor inicial, del 0,11% (0,02) en el grupo de placebo, y del 0,65% (0,02) y 0,71% (0,02) en los grupos de empagliflozina en dosis de 10y 25mg, Tras las primeras 12semanas, el control glucémico se optimizó de manera independiente del tratamiento en investigación. Por tanto, el efecto se atenuó en la semana94, con una mejora de la media ajustada (EE) en la HbA1c del 0,08% (0,02) en el grupo de placebo, y del 0,50% (0,02) y 0,55% (0,02) en los grupos de empagliflozina en dosis de 10y 25mg.
Empagliflozina fue superior en prevenir la variable primaria compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en comparación con placebo. El efecto del tratamiento se observó mediante una reducción significativa en la muerte cardiovascular sin un cambio significativo en el infarto de miocardio no mortal o en el accidente cerebrovascular no mortal. La reducción de la muerte cardiovascular fue comparable para empagliflozina en dosis de 10mg y 25mg y confirmada mediante una mejora de la supervivencia global (ver Tabla6). El efecto de empagliflozina sobre la variable primaria compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal fue en gran medida independiente del control glucémico o de la función renal (TFGe) y, en general, similar en las distintas categorías de TFGe hasta una TFGe de 30ml/min/1,73m2 en el estudio EMPA‑REG OUTCOME.
Tabla6 Efecto del tratamiento para la variable primaria compuesta, sus componentes y mortalidada
| Placebo | Empagliflozinab | |
| N | 2333 | 4687 |
| Tiempo hasta el primer acontecimiento de muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, N (%) | 282 (12,1) | 490 (10,5) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95,02%)* | 0,86 (0,74 - 0,99) | |
| Valor de p para la superioridad | 0,0382 | |
| Muerte CV, N (%) | 137 (5,9) | 172 (3,7) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 0,62 (0,49 - 0,77) | |
| Valor de p | <0,0001 | |
| IM no mortal, N (%) | 121 (5,2) | 213 (4,5) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 0,87 (0,70 - 1,09) | |
| Valor de p | 0,2189 | |
| Accidente cerebrovascular no mortal, N(%) | 60 (2,6) | 150 (3,2) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 1,24 (0,92 - 1,67) | |
| Valor de p | 0,1638 | |
| Mortalidad por cualquier causa, N (%) | 194 (8,3) | 269 (5,7) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 0,68 (0,57 - 0,82) | |
| Valor de p | <0,0001 | |
| Mortalidad por causas no CV, N (%) | 57 (2,4) | 97 (2,1) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 0,84 (0,60 - 1,16) |
CV=cardiovascular, IM=infarto de miocardio
a Conjunto tratado (CT), es decir, pacientes que han recibido al menos una dosis del medicamento del ensayo.
b Dosis agrupadas de empagliflozina de 10mg y 25mg.
* Puesto que los datos del ensayo se incluyeron en un análisis intermedio, se aplica un intervalo de confianza bilateral del 95,02% que corresponde a un valor de p menor de 0,0498 para la significación.
La eficacia en la prevención de la mortalidad cardiovascular no se ha establecido de manera concluyente en pacientes tratados con empagliflozina de forma concomitante con inhibidores de la DPP‑4 o en pacientes de raza negra debido a que la representación de estos grupos en el ensayo EMPA‑REG OUTCOME fue limitada.
Insuficiencia cardiaca que requiere hospitalización
En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, empagliflozina redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca en comparación con placebo (empagliflozina 2,7%; placebo 4,1%; cociente de riesgos instantáneos [hazard ratio, HR] 0,65, IC del 95% 0,50, 0,85).
Nefropatía
En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, en relación al tiempo hasta el primer acontecimiento de nefropatía, el HR fue de 0,61 (IC del 95% 0,53, 0,70) para empagliflozina (12,7%) en comparación con placebo (18,8%).
Además, empagliflozina mostró una incidencia mayor (HR 1,82, IC del 95% 1,40, 2,37) de normoalbuminuria o microalbuminuria sostenidas (49,7%) en los pacientes con macroalbuminuria inicial en comparación con placebo (28,8%).
Ensayo de seguridad cardiovascular y renal de linagliptina (CARMELINA)
En el ensayo doble ciego y controlado con placebo CARMELINA se evaluó la seguridad cardiovascular y renal de linagliptina en comparación con placebo como tratamiento adyuvante del tratamiento de referencia en pacientes con diabetes tipo 2 y con un aumento del riesgo CV basado en la existencia de antecedentes de enfermedad macrovascular o renal establecida. Se trató a un total de 6979 pacientes (5 mg de linagliptina: 3494; placebo: 3485), a los que se les realizó un seguimiento durante una mediana de 2,2 años. La población del ensayo incluyó a 1211 (17,4 %) pacientes ≥ 75 años, el valor medio de HbA1c era del 8,0 % y el 63 % eran hombres. Aproximadamente el 19 % de la población tenía una TFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2, el 28 % tenía una TFGe de 30-45 ml/min/1,73 m2 y el 15 % tenía una TFGe < 30 m/min/1,73 m².
Linagliptina no aumentó el riesgo de la variable compuesta de muerte CV, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal (MACE-3) (HR = 1,02 [IC del 95 % 0,89, 1,17]; p = 0,0002 para la no inferioridad), ni el riesgo de la variable compuesta de muerte por causas renales, insuficiencia renal terminal o disminución igual o superior al 40 % de la TFGe (HR = 1,04 [IC del 95 % 0,89, 1,22]). En los análisis de progresión de la albuminuria (cambio desde normoalbuminuria a microalbuminuria o macroalbuminuria, o desde microalbuminuria a macroalbuminuria), el cociente de riesgos instantáneos estimado fue de 0,86 (IC del 95 % 0,78, 0,95) para linagliptina en comparación con placebo. Además, linagliptina no aumentó el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR = 0,90 [IC del 95 % 0,74, 1,08]). No se observó un aumento del riesgo de muerte CV ni de mortalidad por cualquier causa.
Los datos de seguridad de este ensayo fueron similares al perfil de seguridad de linagliptina previamente conocido.
Ensayo de seguridad cardiovascular de linagliptina (CAROLINA)
En el ensayo doble ciego y con grupos paralelos CAROLINA se evaluó la seguridad cardiovascular de linagliptina en comparación con glimepirida como tratamiento adyuvante del tratamiento de referencia en pacientes con diabetes tipo2 y con un aumento del riesgo CV. Se trató a un total de 6033pacientes (5mg de linagliptina: 3023; 1‑4mg de glimepirida: 3010), a los que se les realizó un seguimiento durante una mediana de 6,25años. La media de edad era de 64años, el valor medio de HbA1c era del 7,15% y el 60% eran hombres. Aproximadamente el 19% de la población tenía una TFGe <60ml/min/1,73m2.
El ensayo estaba diseñado para demostrar la no inferioridad con respecto a la variable primaria cardiovascular, un criterio compuesto por la primera incidencia de muerte cardiovascular o un infarto de miocardio (IM) no mortal o un ictus no mortal (3P‑MACE). Linagliptina no aumentó el riesgo de la variable compuesta de muerte CV, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal (MACE‑3) (cociente de riesgos instantáneos [HR]=0,98 [IC del 95% 0,84, 1,14]; p<0,0001 para la no inferioridad), cuando se añadió al tratamiento de referencia en pacientes adultos con diabetes tipo2 y con un elevado riesgo CV en comparación con glimepirida (ver Tabla7).
Tabla7 Acontecimientos adversos mayores cardiovasculares (MACE) y mortalidad por grupo de tratamiento en el ensayo CAROLINA
| Linagliptina 5mg | Glimepirida (1‑4mg) | Cociente de riesgos instantáneos | |||
| Número de sujetos (%) | Tasa de incidencia por 1000P‑A* | Número de sujetos (%) | Tasa de incidencia por 1000P‑A* | (IC del 95%) | |
| Número de pacientes | 3023 | 3010 | |||
| Variable compuesta CV primaria (muerte cardiovascular, IM no mortal, ictus no mortal) | 356 (11,8) | 20,7 | 362 (12,0) | 21,2 | 0,98 (0,84, 1,14)** |
| Mortalidad por cualquier causa | 308 (10,2) | 16,8 | 336 (11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78, 1,06) |
| Muerte CV | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81, 1,24) |
| Hospitalización por insuficiencia cardiaca | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92, 1,59) |
* P‑A = pacientes-años
** Ensayo de no inferioridad para demostrar que el límite superior del IC del 95% para el cociente de riesgos instantáneos es inferior a 1,3
Población pediátrica
No se recomienda el uso de Glyxambi en niños menores de 18 años de edad debido a que no se han establecido la seguridad y la eficacia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
La eficacia clínica y la seguridad de empagliflozina en dosis de 10 mg con un posible aumento de la dosis a 25 mg o de linagliptina en dosis de 5 mg una vez al día se han estudiado en niños y adolescentes de entre 10 y 17 años con diabetes mellitus tipo 2 en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con grupos paralelos (DINAMO) durante 26 semanas, con un periodo doble ciego de prolongación de la seguridad con tratamiento activo de hasta 52 semanas. La HbA1c media era del 8,03 % en el momento inicial. La variable primaria del estudio fue la variación de la HbA1c entre el momento inicial y el final del periodo de 26 semanas, independientemente del rescate glucémico o de la interrupción del tratamiento.
Empagliflozina
Empagliflozina fue superior a placebo en la reducción de la HbA1c. La diferencia entre tratamientos de la variación media ajustada de la HbA1c entre empagliflozina y placebo fue de –0,84 % (IC del 95 % –1,50, –0,19; p = 0,0116). La variación media ajustada de la HbA1c con respecto al momento inicial fue de –0,17 % en los pacientes tratados con empagliflozina (N = 52) y de 0,68 % en los pacientes tratados con placebo (N = 53).
Linagliptina
El tratamiento con linagliptina no proporcionó una mejora significativa de la HbA1c. La diferencia entre tratamientos de la variación media ajustada de la HbA1c entre linagliptina y placebo fue de –0,34 % (IC del 95 % –0,99, 0,30; p = 0,2935). La variación media ajustada de la HbA1c con respecto al momento inicial fue de 0,33 % en los pacientes tratados con linagliptina y de 0,68 % en los pacientes tratados con placebo.
La velocidad y el grado de absorción de empagliflozina y linagliptina en Glyxambi son equivalentes a la biodisponibilidad de empagliflozina y linagliptina cuando se administran en forma de comprimidos individuales. La farmacocinética de empagliflozina y linagliptina en monoterapia se han caracterizado de forma extensa en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo2. La farmacocinética fue en general similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo2.
Glyxambi mostró un efecto similar de los alimentos al observado con los principios activos individuales. Por tanto, Glyxambi puede tomarse con o sin alimentos.
Empagliflozina
Absorción
Tras la administración oral, empagliflozina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas a una mediana de tmax de1,5horas después de la dosis. Después, las concentraciones plasmáticas disminuyeron de forma bifásica con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. Las medias del área bajo la curva de concentración‑tiempo plasmática (AUC) y de la Cmax en estado estacionario fueron de1870nmol.h/l y 259nmol/l con empagliflozina en dosis de 10mg y de4740nmol.h/l y 687nmol/l con empagliflozina en dosis de 25mg una vez al día. La exposición sistémica de empagliflozina aumentó de forma proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única y de estado estacionario de empagliflozina fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal respecto al tiempo.
La administración de empagliflozina en dosis de 25mg después de la ingesta de una comida rica en grasas y alta en calorías dio lugar a una exposición ligeramente inferior; el AUC disminuyó en aproximadamente el 16% y la Cmax disminuyó en aproximadamente un 37% en comparación con las condiciones de ayunas. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, por lo que empagliflozina puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
En base al análisis farmacocinético poblacional, se calculó que el volumen de distribución aparente en estado estacionario era de73,8litros. Después de la administración de una solución oral de [14C]‑empagliflozina a voluntarios sanos, la distribución en los glóbulos rojos fue de aproximadamente un 37% y la unión a proteínas plasmáticas, del 86%.
Biotransformación
No se detectaron metabolitos importantes de empagliflozina en el plasma humano y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (2‑, 3‑ y 6‑O glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue inferior al 10% del material total relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugieren que la principal vía metabólica de empagliflozina en humanos es la glucuronidación por medio de las uridina-5'‑difosfo‑glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.
Eliminación
En base al análisis farmacocinético poblacional, se calculó que la semivida de eliminación terminal aparente de empagliflozina era de12,4horas y que el aclaramiento oral aparente era de10,6l/hora. Las variabilidades interindividual y residual para el aclaramiento oral de empagliflozina fueron del 39,1% y del 35,8%, respectivamente. Con una pauta posológica de una vez al día, las concentraciones plasmáticas de empagliflozina en estado estacionario se alcanzaron en la quinta dosis. Acorde con la semivida, en el estado estacionario se observó una acumulación de hasta el 22% con respecto al AUC plasmática.
Tras la administración de una solución oral de [14C]‑empagliflozina a voluntarios sanos, aproximadamente el 96% de la radioactividad relacionada con el fármaco se eliminó por las heces (41%) o la orina (54%). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco que se recuperó en las heces fue el fármaco original sin cambios y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretado por la orina fue el fármaco original sin cambios.
Linagliptina
Absorción
Tras la administración oral de una dosis de5mg a voluntarios sanos o a pacientes, linagliptina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) 1,5horas después de la dosis.
Tras la administración de5mg de linagliptina una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se consiguieron a la tercera dosis. El AUC plasmática de linagliptina aumentó en aproximadamente un 33% después de dosis de5mg en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variabilidad intraindividual e interindividual del AUC de linagliptina fueron pequeños (12,6% y 28,5%, respectivamente). Debido a que la unión de linagliptina a DPP‑4 es dependiente de la concentración, la farmacocinética de linagliptina basada en la exposición total no es lineal; de hecho, el AUC plasmática total de linagliptina aumentó de forma menos proporcional a la dosis mientras que el AUC de linagliptina no combinada aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis.
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente el 30%. La administración concomitante de linagliptina con una comida rica en grasas prolongó el tiempo para alcanzar la Cmax en2horas y disminuyó la Cmax en un 15%, pero no se observó ninguna influencia sobre el AUC0‑72h. No se prevé ningún efecto clínicamente relevante relativo a cambios de Cmax y Tmax; por tanto, linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.
Las concentraciones plasmáticas del AUCτ,ss y Cmax,ss en estado estacionario de linagliptina fueron de153nmol.h/l y de12,9nmol/l para linagliptina en dosis de 5mg una vez al día durante 7días.
Distribución
Como resultado de la unión tisular, el volumen aparente de distribución medio en estado estacionario tras una dosis única de5mg de linagliptina intravenosa en individuos sanos es de aproximadamente 1 110litros, lo que indica que linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos. La unión de linagliptina a proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, disminuyendo de aproximadamente el 99% a 1nmol/l hasta el 75‑89% a ≥30nmol/l, lo que refleja la saturación de la unión a la DPP‑4 con una concentración creciente de linagliptina. A concentraciones altas, donde la DPP‑4 está totalmente saturada, el 70‑80% de linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas diferentes de la DPP‑4, de ahí que el 30‑20% estuviera en plasma de forma libre.
Biotransformación
Tras una dosis oral de10mg de [14C]-linagliptina, aproximadamente el 5% de la radioactividad se excretó por la orina. El metabolismo desempeña un papel secundario en la eliminación de linagliptina. Se detectó un metabolito principal con una exposición relativa del 13,3% de linagliptina en estado estacionario, que se observó que era inactivo farmacológicamente y, por tanto, no contribuye a la actividad inhibidora de la DPP‑4 plasmática de linagliptina.
Eliminación
Las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen de forma trifásica, con una semivida terminal larga (semivida terminal de linagliptina de más de100horas), que está principalmente relacionada con la unión saturable y fuerte de linagliptina a la DPP‑4 y que no contribuye a la acumulación del medicamento. La semivida efectiva para la acumulación de linagliptina, determinada a partir de la administración oral de dosis múltiples de5mg de linagliptina, es de aproximadamente 12horas.
Tras la administración de una dosis oral de [14C]-linagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radioactividad administrada se eliminó en las heces (80%) o en la orina (5%) durante los 4días siguientes a la administración. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70ml/min.
Insuficiencia renal
Empagliflozina
En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (TFGe<30-<90ml/min/1,73m2) y pacientes con fallo renal o enfermedad renal terminal (ERT), el AUC de empagliflozina aumentó en aproximadamente el 18%, 20%, 66% y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron similares en los sujetos con insuficiencia renal moderada y fallo renal/ERT en comparación con los pacientes con una función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en los sujetos con insuficiencia renal leve y grave en comparación con los sujetos con una función renal normal. El análisis farmacocinético poblacional demostró que el aclaramiento oral aparente de empagliflozina disminuía con un descenso en la TFGe, dando lugar a un aumento en la exposición al fármaco (ver sección4.2).
Linagliptina
Se llevó a cabo un ensayo abierto con dosis múltiples para evaluar la farmacocinética de linagliptina (dosis de5mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos con una función renal normal. El ensayo incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina (CrCl) como leve (de 50 a <80ml/min), moderada (de 30 a <50ml/min) y grave (<30ml/min), así como pacientes con ERT que precisaban hemodiálisis. Además, se compararon pacientes con DMT2 e insuficiencia renal grave (<30ml/min) con pacientes con DMT2 y una función renal normal.
En condiciones de estado estacionario, la exposición a linagliptina en pacientes con insuficiencia renal leve fue comparable a la observada en sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia renal moderada, se observó un aumento moderado en la exposición de aproximadamente 1,7veces en comparación con el control. La exposición en pacientes con DMT2 con insuficiencia renal grave aumentó aproximadamente 1,4veces en comparación con pacientes con DMT2 con una función renal normal. Las predicciones de estado estacionario para el AUC de linagliptina en pacientes con ERT indicaron una exposición comparable a la de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Además, no se prevé que linagliptina se elimine hasta un grado terapéuticamente significativo por hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver sección4.2).
Insuficiencia hepática
Empagliflozina
En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (clasificación de Child‑Pugh), las medias de AUC y Cmax de empagliflozina aumentaron (el AUC en un 23%, 47%, y 75% y la Cmax en un 4%, 23% y 48%) en comparación con los sujetos con función hepática normal (ver sección4.2).
Linagliptina
Tras la administración de dosis múltiples de5mg de linagliptina en pacientes no diabéticos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (según la clasificación de Child‑Pugh), las medias de AUC y Cmax de linagliptina fueron similares a las de los sujetos sanos.
Índice de masa corporal
No se precisa un ajuste de dosis para Glyxambi en función del índice de masa corporal. El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de empagliflozina o linagliptina según un análisis farmacocinético poblacional.
Sexo
El sexo no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de empagliflozina o linagliptina según un análisis farmacocinético poblacional.
Raza
No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de empagliflozina ni en la de linagliptina en los análisis farmacocinéticos poblacionales ni en los ensayos específicos de faseI.
Pacientes de edad avanzada
La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de empagliflozina o linagliptina según un análisis farmacocinético poblacional. Los sujetos de edad avanzada (entre 65 y 80años) presentaron concentraciones plasmáticas de linagliptina comparables a las de los sujetos más jóvenes.
Pacientes pediátricos
Empagliflozina
Un ensayo pediátrico de faseI examinó la farmacocinética y la farmacodinámica de empagliflozina (5mg, 10mg y 25mg) en niños y adolescentes de entre ≥10 y <18años de edad con diabetes mellitus tipo2. Las respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas observadas fueron consistentes con las obtenidas en sujetos adultos.
Un ensayo pediátrico de fase 3 examinó la farmacocinética y la farmacodinámica (cambio de la HbA1c desde el momento inicial) de empagliflozina en dosis de 10 mg con un posible aumento de dosis a 25 mg en niños y adolescentes de entre 10 y 17 años de edad con diabetes mellitus tipo 2. La relación exposición-respuesta observada fue en conjunto comparable en adultos y en niños y adolescentes. La administración oral de empagliflozina dio lugar a una exposición dentro del intervalo observado en pacientes adultos. La media geométrica de las concentraciones valle y la media geométrica de las concentraciones observadas 1,5 horas después de la administración en estado estacionario fueron de 26,6 nmol/l y 308 nmol/l con empagliflozina en dosis de 10 mg una vez al día y de 67,0 nmol/l y 525 nmol/l con empagliflozina en dosis de 25 mg una vez al día.
Pacientes pediátricos
Empagliflozina
Linagliptina
Un ensayo pediátrico de fase2 examinó la farmacocinética y la farmacodinámica de 1mg y 5mg de linagliptina en niños y adolescentes de entre ≥10 y <18años de edad con diabetes mellitus tipo2. Las respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas observadas fueron consistentes con las obtenidas en sujetos adultos. Linagliptina en dosis de 5mg demostró superioridad frente a linagliptina 1mg respecto a la inhibición mínima de DPP-4 (72% frente a 32%, p = 0,0050) y una reducción cuantitativamente mayor del cambio medio ajustado respecto al valor inicial de HbA1c (–0,63% frente a –0,48%, n.s.). Debido a la naturaleza limitada del conjunto de datos, los resultados deben interpretarse con precaución.
Un ensayo pediátrico de fase 3 estudió la farmacocinética y la farmacodinámica (variación de la HbA1c con respecto al momento inicial) de linagliptina en dosis de 5 mg en niños y adolescentes de entre 10 y 17 años de edad con diabetes mellitus tipo 2. La relación exposición-respuesta observada fue, en general, similar en pacientes pediátricos y en adultos. La administración oral de linagliptina dio lugar a una exposición dentro del intervalo observado en pacientes adultos. La media geométrica de las concentraciones mínimas y la media geométrica de las concentraciones observadas 1,5 horas después de la administración en estado estacionario observadas fueron de 4,30 nmol/l y 12,6 nmol/l, respectivamente.
Interacciones farmacológicas
No se han realizado ensayos de interacción farmacológica con Glyxambi y otros medicamentos. No obstante, estos ensayos se han realizado con los principios activos individuales.
Evaluación in vitro de empagliflozina
En base a los estudios in vitro, empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 ni la UGT2B7. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas que impliquen a las principales isoformas del CYP450 y de las UGT con empagliflozina y a los sustratos de estas enzimas administrados de forma conjunta.
Los datos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina-5'‑difosfoglucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7.
Empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1, y OATP1B3, pero no del transportador de aniones orgánicos1 (OAT1) ni del transportador de cationes orgánicos2 (OCT2). Empagliflozina es un sustrato de la glicoproteína‑P (gp‑P) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Empagliflozina no inhibe la gp‑P a dosis terapéuticas. De acuerdo a los estudios in vitro, se considera improbable que empagliflozina provoque interacciones con medicamentos que sean sustratos de la gp‑P. La administración conjunta de digoxina, un sustrato de la gp‑P, con empagliflozina dio lugar a un aumento del 6% en el AUC y un aumento del 14% en la Cmax de digoxina. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.
Empagliflozina no inhibe in vitro los transportadores de captación humanos, tales como OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por tanto, las interacciones farmacológicas con sustratos de estos transportadores de captación se consideran improbables.
Evaluación in vitro de linagliptina
Linagliptina era un sustrato de OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 y OCTN2, lo que sugiere una posible captación hepática mediada por OATP8, captación renal mediada por OCT2 y secreción renal mediada por OAT4, OCTN1 y OCTN2, así como reabsorción de linagliptina in vivo. Las actividades de OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 y OATP2 se vieron entre ligera y débilmente inhibidas por linagliptina.
Datos farmacéuticos - GLYXAMBI 10 MG/5 MG
Glyxambi 10mg/5mg comprimidos recubiertos con película
Núcleo del comprimido
Manitol (E421)
Almidón pregelatinizado (de maíz)
Almidón de maíz
Copovidona (valor K nominal 28)
Crospovidona (tipoB)
Talco
Estearato de magnesio
Cubierta pelicular
Hipromelosa 2910
Manitol (E421)
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 6000
Óxido de hierro amarillo (E172)
Glyxambi 25mg/5mg comprimidos recubiertos con película
Núcleo del comprimido
Manitol (E421) Almidón pregelatinizado (de maíz)
Almidón de maíz
Copovidona (valorK nominal 28)
Crospovidona (tipoB)
Talco
Estearato de magnesio
Cubierta pelicular
Hipromelosa 2910
Manitol (E421) Talco Dióxido de titanio (E171) Macrogol 6000 Óxido de hierro rojo (E172)
Blísteres precortados unidosis de PVC/PVDC/aluminio.
Tamaños de envase de7×1, 10×1, 14×1, 28×1, 30×1, 60×1, 70×1, 90×1, y 100× 1comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.