NPLATE 500 microgramos POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE

Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos. Código ATC: B02BX04

Mecanismo de acción

Romiplostim es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que señala y activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la TPO (también denominado cMpl) para aumentar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO.

No existe homología secuencial de aminoácidos entre romiplostim y la TPO endógena. En ensayos clínicos y preclínicos ningún anticuerpo anti-romiplostim reaccionó de forma cruzada con la TPO endógena.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de romiplostim han sido evaluadas durante tres años de tratamiento continuado. En los ensayos clínicos, el tratamiento con romiplostim produjo aumentos del recuento plaquetario dependientes de la dosis. El tiempo hasta alcanzar el efecto máximo sobre el recuento plaquetario es de aproximadamente 10‑14 días y es independiente de la dosis. Tras una dosis única subcutánea de entre 1 y 10 µg/kg de romiplostim en pacientes con PTI, el recuento máximo de plaquetas era entre 1,3 y 14,9 veces superior al recuento de plaquetas de la situación basal tras un periodo de dos a tres semanas y la respuesta variaba entre pacientes. En la mayoría de los pacientes con PTI que recibieron 6 dosis semanales de 1 o 3 µg/kg de romiplostim los recuentos plaquetarios estaban en el intervalo de 50 a 450 × 109/l. De los 271 pacientes que recibieron romiplostim en los ensayos clínicos sobre PTI, 55 (20%) tenían 65 o más años y 27 (10%) tenían 75 años o más. No se han observado diferencias de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada o más jóvenes en los ensayos controlados con placebo.

Resultados de los ensayos de registro controlados con placebo

Se evaluó la seguridad y eficacia de romiplostim en dos ensayos controlados con placebo, doble ciego, en adultos con PTI que habían finalizado como mínimo un tratamiento antes de su entrada en el ensayo y que son representativos de la totalidad del espectro de dichos pacientes con PTI.

En el ensayo S1 (20030212) se evaluaron pacientes no esplenectomizados y que habían presentado una respuesta insuficiente o intolerancia a los tratamientos previos. Los pacientes habían sido diagnosticados de PTI en una mediana de 2,1 años (intervalo de 0,1 a 31,6) antes del momento de su inclusión en el ensayo. Los pacientes habían recibido una mediana de 3 (intervalo, de 1 a 7) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el ensayo. Los tratamientos previos eran corticosteroides (el 90% de los pacientes), inmunoglobulinas (76%), rituximab (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%) y azatioprina (5%). Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 19 x 109/l en el momento de su inclusión en el ensayo.

En el ensayo S2 (20030105) se evaluaron pacientes esplenectomizados y que seguían teniendo trombocitopenia. Los pacientes habían sido diagnosticados de PTI en una mediana de 8 años (intervalo de 0,6 a 44,8) antes del momento de su inclusión en el ensayo. Además de esplenectomía, los pacientes habían recibido una mediana de seis (intervalo, de 3 a 10) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el ensayo. Los tratamientos previos fueron corticosteroides (el 98% de los pacientes), inmunoglobulinas (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%) y azatioprina (24%). Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 14 x 109/l en el momento de su inclusión en el ensayo.

Ambos ensayos se diseñaron de manera similar. Los pacientes(≥18años) fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir una dosis de inicio de 1 µg/kg de romiplostim o placebo. Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24 semanas. Las dosis se ajustaron para mantener (de 50 a 200 x 109/l) los recuentos plaquetarios. En ambos ensayos, se determinó la eficacia como un aumento de la proporción de pacientes que conseguía una respuesta plaquetaria duradera. La mediana de la dosis promedio semanal para los pacientes esplenectomizados era de 3 µg/kg y para los pacientes no esplenectomizados era de 2 µg/kg.

En ambos ensayos, una proporción significativamente superior de pacientes que recibían romiplostim alcanzó una respuesta plaquetaria duradera en comparación con los pacientes que recibían placebo. Después de las cuatro primeras semanas del ensayo, romiplostim mantuvo los recuentos plaquetarios ≥ 50 x 109/l en entre un 50% y un 70% de los pacientes durante el periodo de seis meses de tratamiento en los ensayos controlados con placebo. En el grupo de placebo, entre el 0% y el 7% de los pacientes fueron capaces de mantener una respuesta del recuento plaquetario durante los seis meses de tratamiento. A continuación se presenta un resumen de las variables primarias de eficacia.

Resumen de los resultados principales de eficacia de los ensayos controlados con placebo

a La respuesta plaquetaria duradera se definió como un recuento plaquetario semanal ≥ 50 x 109/l presente 6 o más veces durante las semanas de estudio 18-25 en ausencia de tratamientos de rescate en cualquier momento durante el periodo de tratamiento.

b La respuesta plaquetaria global se define como la consecución de respuestas plaquetarias duraderas o transitorias. La respuesta plaquetaria transitoria se definió como un recuento plaquetario semanal ≥ 50 x 109/l presente 4 o más veces durante las semanas de estudio 2-25, pero sin respuesta plaquetaria duradera. El paciente puede no presentar una respuesta semanal en las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate.

c El número de semanas con respuesta plaquetaria se define como el número de semanas con recuentos plaquetarios ≥ 50 x 109/l durante las semanas 2-25 del estudio. El paciente puede no presentar una respuesta semanal en las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate.

d Los tratamientos de rescate se definen como cualquier tratamiento administrado para aumentar el recuento de plaquetas. Los pacientes que requirieron medicación de rescate no fueron considerados para la respuesta plaquetaria duradera. Los tratamientos de rescate permitidos en el ensayo fueron IGIV, transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina anti-D y corticosteroides.

e La dosis estable se definió como la dosis mantenida en±1µg/kg durante las últimas 8 semanas de tratamiento.

Resultados de los estudios en pacientes adultos con PTI de reciente diagnóstico y persistente

El estudio S3 (20080435) fue un ensayo abierto, de un solo grupo, en pacientes adultos que tuvieron una respuesta insuficiente (recuento plaquetario ≤ 30 x 109/l) al tratamiento de primera línea. En el estudio se incluyeron 75 pacientes cuya edad media era 39 años (intervalo de 19 a 85) y el 59% eran mujeres.

El tiempo medio desde el diagnóstico de la PTI a la inclusión en el estudio fue de 2,2 meses (intervalo de 0,1 a 6,6). El 60% de los pacientes (n = 45) presentaron una duración de la PTI de < 3 meses, y el 40% (n=30) de ≥3meses. El recuento plaquetario medio en la selección fue 20 x 109/l. Los tratamientos previos para la PTI fueron los corticosteroides, las inmunoglobulinas y las inmunoglobulinas anti-D. Los pacientes que ya recibían tratamientos médicos para la PTI con una pauta constante de dosificación, continuaron recibiendo dichos tratamientos durante todo el ensayo. Los tratamientos de rescate (ej. corticosteroides, IGIV, transfusiones de plaquetas, inmunoglobina anti-D, dapsona, danazol y azatioprina) estaban permitidos.

Romiplostim fue administrado a los pacientes por vía subcutánea (SC), con una inyección semanal durante un periodo de tratamiento de 12meses, con una dosis ajustada individualmente para mantener el recuento plaquetario (50x109/L a 200x109/l). Durante el estudio, la dosis media semanal de romiplostim fue 3µg/kg (percentil 25-75: 2-4µg/kg).

De los 75pacientes incluidos en el estudio 20080435, 70 (93%) presentaron una respuesta plaquetaria ≥50x109/l durante el tratamiento de 12meses. El número medio de meses con respuesta plaquetaria durante el tratamiento de 12meses fue 9,2 (IC del 95%: 8,3; 10,1) meses; la mediana fue 11 (IC del 95%: 10; 11) meses. La estimación de Kaplan-Meier del tiempo medio para la primera respuesta plaquetaria fue 2,1semanas (IC del 95%: 1,1; 3,0). 24pacientes (32%) experimentaron una remisión sin tratamiento manteniendo cada recuento plaquetario ≥50x109/l durante, al menos, 6meses, en ausencia de romiplostim y de cualquier medicamento para la PTI (concomitante o de rescate). El tiempo medio del inicio del mantenimiento de cada recuento plaquetario ≥50x109/l durante, al menos, 6meses, fue 27semanas (intervalo de6 a57).

En un análisis integrado de eficacia, de los pacientes que habían participado en 9 estudios de PTI (incluyendo el estudio S3), se incluyeron 277pacientes adultos con PTI ≤12meses de duración y que habían recibido al menos una dosis de romiplostim. De los 277pacientes tratados con romiplostim, 140pacientes tenían PTI de reciente diagnóstico (duración de la PTI <3meses) y 137pacientes tenían PTI persistente (duración de la PTI de ≥3 a ≤12meses). El porcentaje de pacientes que lograron una respuesta plaquetaria duradera, definida como el recuento plaquetario semanal de ≥50x109/l durante 6o más semanas de la semana18 hasta la25 de tratamiento, fue del 50% (IC del 95%: del 41,4% al 58,6%) para los 140pacientes con PTI de reciente diagnóstico, y el 55% (IC del 95%: del 46,7% al 64,0%) para los 137pacientes con PTI persistente. El tiempo porcentaje medio (Q1, Q3) con una respuesta plaquetaria ≥50x109/l fue 100,0% (70,3%; 100,0%) para los pacientes con PTI de reciente diagnóstico, y 93,5% (72,2%; 100,0%) para los pacientes con PTI persistente, respectivamente. Asimismo, el porcentaje de pacientes con PTI de reciente diagnóstico que necesitaron medicamentos de rescate fue el 47,4%, y el 44,9% para los pacientes con PTI persistente.

Resultados de los estudios comparados con el estándar de tratamiento (SOC- Standard of Care, por sus siglas en inglés) en pacientes no esplenectomizados

El estudio S4 (20060131) fue un ensayo abierto, aleatorizado de 52semanas, en pacientes adultos que recibieron romiplostim o medicación estándar de tratamiento (SOC). Los pacientes habían sido diagnosticados de PTI por una mediana de 2años (intervalo de0,01 a44,2) antes del momento de su inclusión en el ensayo. Este estudio evaluó pacientes no esplenectomizados con PTI y recuento plaquetario <50x109/l. Romiplostim fue administrado a 157pacientes por vía subcutánea (SC), con una inyección semanal, comenzando a una dosis de 3µg/kg, y ajustada durante todo el estudio dentro de un rango de 1‑10µg/kg, para mantener el recuento plaquetario entre50 y 200x109/l, 77pacientes recibieron SOC, de acuerdo con el estándar de la práctica habitual o las guías terapéuticas.

La tasa de incidencia global de esplenectomia en pacientes fue del 8,9% (14 de 157 pacientes) en el grupo de romiplostim comparado con 36,4% (28 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con un OddsRatio (romiplostim frente a SOC) de 0,17 (IC del 95%: 0,08; 0,35).

La incidencia global de pacientes con fracaso de tratamiento fue del 11,5% (18 de 157 pacientes) en el grupo de romiplostim comprado con 29,9% (23 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con un OddsRatio (romiplostim frente a SOC) de 0,31 (IC del 95%: 0,15; 0,61).

De los 157pacientes aleatorizados en el grupo de romiplostim, tres pacientes no recibieron romiplostim. Entre los 154pacientes que recibieron romiplostim, la mediana total de exposición a romiplostim fue 52,0semanas y en un rango de2 a 53semanas. La dosis semanal más frecuentemente utilizada fue entre 3‑5µg/kg (percentil 25‑75 repectivamente; mediana 3µg/kg).

De los 77 pacientes aleatorizados en el grupo de SOC, dos pacientes no recibieron ningún SOC. Entre los 75 pacientes que recibieron al menos una dosis de SOC, la mediana total de exposición a SOC fue 51 semanas y en un rango de 0,4 a 52 semanas.

Reducción de los tratamientos médicos concomitantes permitidos en la PTI

En ambos ensayos controlados con placebo, doble ciego, se permitió que, los pacientes adultos que ya recibían tratamientos médicos para la PTI con una pauta constante de dosificación, continuaran recibiendo dichos tratamientos durante todo el ensayo (corticosteroides, danazol y/o azatioprina). Veintiún pacientes no esplenectomizados y 18 pacientes esplenectomizados recibieron tratamientos médicos para la PTI durante el ensayo (principalmente corticosteroides) al inicio del ensayo. Todos (100%) los pacientes esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del periodo del tratamiento, en comparación con el 17% de los pacientes tratados con placebo. El 73% de los pacientes no esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del periodo del tratamiento, en comparación con el 50% de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.5).

Acontecimientos hemorrágicos

Durante todo el desarrollo clínico en PTI en adultos se observó una relación inversa entre los acontecimientos hemorrágicos y los recuentos plaquetarios. Todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos (grado ≥ 3) se produjeron con recuentos plaquetarios < 30 x 109/l. Los acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 2 se produjeron con recuentos plaquetarios < 50 x 109/l. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos entre los pacientes tratados con romiplostim y los pacientes tratados con placebo.

En los dos ensayos controlados con placebo, 9 pacientes adultos presentaron un acontecimiento hemorrágico que fue considerado grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; IC del 95% = (0,15; 2,31)). El 15% de los pacientes tratados con romiplostim y el 34% de los pacientes tratados con placebo presentaron acontecimientos hemorrágicos de grado 2 o superior (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0,35; IC del 95% = (0,14; 0,85)).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al Titular de la obligación de presentar los resultados de niños < 1 año.

La eficacia y la seguridad de romiplostim se evaluó en dos estudios doble ciego controlados con placebo. El estudio S5 (20080279) era un estudio fase 3 con 24 semanas de tratamiento con romiplostim y el estudio S6 (20060195) era un estudio fase 1/2 con 12 semanas de tratamiento con romiplostim (hasta 16 semanas para respondedores elegibles que entraron en un periodo de evaluación farmacocinética de 4 semanas).

Ambos estudios incluyeron sujetos pediátricos (≥ 1 año a < 18 años) con trombocitopenia con PTI (definido por una media de 2 recuentos plaquetarios ≤ 30 x 109/l y ningún recuento > 35 x 109/l en ambos estudios), con independencia del estado de esplenectomía.

En el estudio S5, 62sujetos se incluyeron en una proporción 2:1para recibir romiplostim (n = 42) o placebo (n = 20) y se estratificaron en1de3cohortes de edad. La dosis inicial de romiplostim era de 1 µg/kg y se ajustaron las dosis para mantener los recuentos plaquetarios (50 a 200x109/l). La dosis semanal utilizada de manera más frecuente fue 3‑10µg/kg y la dosis máxima permitida en el estudio fue 10 µg/kg. Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24semanas. De esos 62sujetos, 48presentaban PTI>12meses de duración (32sujetos recibieron romiplostim y 16 sujetos recibieron placebo).

La variable primaria fue la incidencia de la respuesta duradera, definida como alcance de recuento plaquetario de ≥50x109/l durante al menos 6semanas de la semana18 hasta la25 de tratamiento. En general, una proporción significativa de sujetos en el grupo de romiplostim alcanzaron la variable primaria comparado con los sujetos en el grupo placebo (p=0,0018). Un total de 22sujetos (52%) tuvieron una respuesta plaquetaria duradera en el grupo de romiplostim comparado con 2sujetos (10%) en el grupo placebo: ≥1 a <6años 38% frente 25%; ≥6 a <12años 56% frente 11%; ≥12 a <18años 56% frente a 0.

En el subgrupo de sujetos con una PTI > 12 meses de duración, la incidencia de respuesta duradera fue también significativamente mayor en el grupo de romiplostim comparado con el grupo placebo (p = 0,0022). Un total de 17 sujetos (53,1%) tuvieron una respuesta plaquetaria duradera en el grupo de romiplostim comparado con 1 sujeto (6,3%) en el grupo placebo: ≥ 1 a < 6 años 28,6% frente 25%; ≥ 6 a < 12 años 63,6% frente 0%; ≥ 12 a < 18 años 57,1% frente 0%.

El episodio compuesto de hemorragia se definió como los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos o como el uso de una medicación de rescate para prevenir un acontecimiento hemorrágico clínicamente significativo desde la semana 2 a la 25 del periodo de tratamiento. Un acontecimiento hemorrágico clínicamente significativo se definió como un Common TerminologyCriteria for Adverse Events (CTCAE) versión 3,0 grado ≥ 2 de acontecimientos hemorrágicos. La media (DE) del número de episodios compuesto de hemorragias fue 1,9 (4,2) para el grupo de romiplostim y 4,0 (6,9) para el grupo placebo con una mediana (Q1, Q3) de acontecimientos de sangrado de 0,0 (0; 2) para el grupo de romiplostim y 0,5 (0; 4,5) en el grupo de placebo. En los subgrupos de sujetos con PTI > 12 meses de duración, la media del número de episodios compuestos de sangrado fue 2,1 (4,7) para el grupo de romiplostim y 4,2 (7,5) para el grupo de placebo con una mediana (Q1, Q3) de acontecimientos de hemorragia de 0,0 (0, 2) para el grupo de romiplostim y 0,0 (0, 4) en el grupo de placebo. Debido a que pruebas estadísticas de la incidencia del uso de medicación de rescate no fue significativa, no se realizaron pruebas estadísticas para la variable de número de episodios compuestos de hemorragia.

En el estudio S6, 22sujetos se incluyeron en una proporción3:1 para recibir romiplostim (n=17) o placebo (n=5). Las dosis se aumentaron en incrementos de 2µg/kg cada 2semanas y el objetivo del recuento plaquetario fue ≥50x109/l. El tratamiento con romiplostim resultó estadísticamente significativo con una mayor incidencia de respuesta plaquetaria comparado con placebo (p=0,0008). De esos 22sujetos, 17presentaban PTI>12meses de duración (14sujetos recibieron romiplostim y 3sujetos recibieron placebo). El tratamiento con romiplostim resultó estadísticamente significativo con una mayor incidencia de respuesta plaquetaria comparado con placebo (p=0,0147).

Los sujetos pediátricos que habían completado previamente el estudio con romiplostim (incluyendo el estudio S5) se les permitió participar en el estudio S7 (20090340), un estudio abierto de extensión que evaluaba la seguridad y la eficacia a largo plazo de la dosis de romiplostim en trombocitopenia en sujetos pediátricos con PTI.

Un total de 66sujetos se reclutaron en este estudio, incluyendo 54sujetos (82%) que habían completado el estudio S5. De estos, 65sujetos (98,5%) recibieron al menos 1dosis de romiplostim. La mediana (Q1, Q3) de duración de tratamiento fue de 135,0semanas (95,0semanas, 184,0semanas). La mediana (Q1, Q3) de la dosis media semanal fue 4,82µg/kg (1,88µg/kg, 8,79µg/kg). La mediana (Q1, Q3) de la dosis más frecuente recibida por sujetos durante el periodo de tratamiento fue 5,0µg/kg (1,0µg/kg, 10,0µg/kg). De los 66sujetos incluidos en el estudio, 63sujetos tenían PTI>12meses de duración. Todos los 63sujetos recibieron al menos 1dosis de romiplostim. La mediana (Q1, Q3) de duración del tratamiento fue de 138,0semanas (91,1semanas, 186,0semanas). La mediana (Q1, Q3) de la dosis media semanal fue de 4,82µg/kg (1.88µg/kg, 8.79µg/kg). La mediana (Q1, Q3) de la dosis más frecuente recibida por sujetos durante el periodo de tratamiento fue 5,0µg/kg (1,0µg/kg, 10,0µg/kg).

A lo largo del estudio, la incidencia de sujetos global en respuesta plaquetaria (1 o más recuentos plaquetarios ≥ 50 x 109/l en ausencia de medicación de rescate) fue de 93,8% (n = 61) y fue similar en todos los grupos de edad. En todos los pacientes, la mediana (Q1, Q3) del número de meses con respuesta plaquetaria fue 30,0 meses (13,0 meses, 43,0 meses) y la mediana de tiempo (Q1, Q3) en el estudio fue de 34,0 meses (24,0 meses, 46,0 meses). En todos los sujetos, la mediana (Q1, Q3) del porcentaje de meses con respuesta plaquetaria fue 93,33% (67,57%; 100,00%) y fue similar en todos los grupos de edad.

En un subgrupo de sujetos con PTI> 12 meses de duración, la incidencia de sujetos global en respuesta plaquetaria fue 93,7% (n = 59) y fue similar en todos los grupos de edad. En todos los pacientes, la mediana (Q1, Q3) del número de meses con respuesta plaquetaria fue 30,0 meses (13,0 meses; 43,0 meses) y la mediana (Q1, Q3) de tiempo en el estudio fue 35,0 meses, (23,0 meses, 47,0 meses). En todos los sujetos, la mediana (Q1, Q3) del porcentaje de meses con respuesta plaquetaria fue 93,33% (67,57%; 100,00%) y fue similar en todos los grupos de edad.

Un total de 31 sujetos (47,7%) utilizaron tratamiento concomitante para la PTI durante el estudio, incluidos 23 sujetos (35,4%) que utilizaron la medicación de rescate y 5 sujetos (7,7%) que utilizaron medicación concomitante para la PTI a nivel basal. La prevalencia de sujetos con utilización de medicación concomitante para la PTI, mostraron una tendencia a una reducción durante el curso del estudio: de 30,8% (semanas 1 a 12) a < 20,0% (semanas 13 a 240), y a continuación 0% de la semana 240 al final del estudio.

En el subgrupo de pacientes con PTI > 12 meses de duración, 29 sujetos (46.0%) utilizaron tratamiento concomitante para la PTI durante el estudio, incluidos 21 sujetos (33,3%) que utilizaron medicación de rescate y 5 sujetos (7,9%) que utilizaron medicación concomitante para la PTI a nivel basal. La prevalencia de sujetos de medicación concomitante para la PTI mostró una tendencia a una reducción durante el curso del estudio: de 31,7% (semanas 1 a 12) a < 20,0% (semanas 13 a 240), y a continuación 0% desde la semana 240, hasta el final del estudio.

La prevalencia de sujetos que tomaban medicación de rescate mostró una tendencia hacia una reducción durante el curso del estudio: desde 24,6% (semanas 1 a12) a < 13,0% (semanas 13 a 216), a continuación 0% después de la semana 216 hasta el final del estudio. Se observó una reducción similar de la prevalencia de la medicación de rescate en el sujeto durante el curso del estudio en el subgrupo de sujetos con PTI > 12 meses de duración: desde 25,4% (semanas 1 a 12) a ≤ 13,1% (semanas 13 a 216), seguido de 0% después de la semana 216 al final del estudio.

El estudio S8 (20101221) se trató de un ensayo multicéntrico, abierto, de un solo grupo, de larga duración y fase3 que se llevó acabo en 203pacientes pediátricos con PTI diagnosticada durante al menos 6meses, que recibieron al menos un tratamiento previo para la PTI (excluyendo romiplostim) o que no eran aptos para otros tratamientos de la PTI. Romiplostim fue administrado por vía subcutánea, con una inyección semanal, comenzando a una dosis de 1µg/kg que se incrementaba semanalmente hasta alcanzar una dosis máxima de 10µg/kg, con el fin de lograr un recuento plaquetario entre 50x109/l y 200x109/l. La mediana de edad de los pacientes era de 10años (intervalo de1 a 17años) y la duración media del tratamiento fue 155,9semanas (intervalo de8,0 a163,0).

La media (DE) y la mediana del porcentaje del tiempo con un recuento plaquetario (recuento plaquetario ≥50x109/l) en los primeros 6meses del inicio de romiplostim sin medicamento de rescate, durante las 4semanas anteriores, fueron 50,57% (37,01) y 50,0%, respectivamente. Sesenta (29,6%) sujetos recibieron medicamentos de rescate. Los medicamentos de rescate (ej. corticosteroides, IGIV, transfusiones de plaquetas, azatioprina, inmunoglobina anti-D y danazol) estaban permitidos.

En el estudio S8 también se evaluaron las médulas óseas de pacientes pediátricos con PTI, que recibieron el tratamiento con romiplostim, a fin de detectar la formación de reticulina, colágeno además de otras anomalías. Se utilizó la escala modificada de evaluación Bauermeister para la evaluación de la reticulina y el colágeno, mientras que la hibridación fluorescente in situ y la citogenética se emplearon para demostrar las anomalías de la médula ósea. Basándose en la asignación de las cohortes durante la inclusión en el ensayo, se evaluaron a los pacientes a fin de detectar reticulina y colágeno en la médula ósea en el año1 (cohorte1) o el año2 (cohorte2) en comparación con la médula ósea inicial al comienzo del estudio. Del total de 79pacientes incluidos en las 2cohortes, 27de30 (90%) pacientes en la cohorte1 y 36de49 (73,5%) pacientes en la cohorte2 tenían biopsias de médula ósea evaluables durante el estudio. Se notificó el incremento en la formación de fibra de reticulina en el 18,5% (5de27) de los pacientes de la cohorte1 y en el 47,2% (17de36) de los pacientes de la cohorte2. Ningún paciente de ninguna de las cohortes desarrolló fibrosis colágena ni anomalías en la médula ósea que fueran inconsistentes con un diagnóstico subyacente de la PTI.

La farmacocinética de romiplostim implica una distribución mediada por las células diana, que es presumiblemente mediada por receptores de la TPO sobre las plaquetas y otras células del linaje trombopoyético como los megacariocitos.

Absorción

Tras la administración subcutánea de entre3 y15µg/kg de romiplostim, se obtuvieron las concentraciones séricas máximas de romiplostim en los pacientes con PTI tras 7‑50 horas (mediana de 14 horas). Las concentraciones plasmáticas variaron de un paciente a otro y no se correlacionaron con la dosis administrada. Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan una relación inversa con los recuentos plaquetarios.

Distribución

El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa de romiplostim descendió de manera no lineal desde122; 78,8 a48,2ml/kg para dosis intravenosas de0,3; 1,0 y 10 µg/kg, respectivamente administradas a sujetos sanos. Este descenso no lineal del volumen de distribución está en línea con la fijación mediada por células diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim, que puede saturarse cuando se administran las dosis más altas.

Eliminación

La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y 34 días (mediana, 3,5 días).

La eliminación de romiplostim plasmático depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas. En consecuencia, para una dosis dada los pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocian a bajas concentraciones plasmáticas y viceversa. En otro ensayo clínico sobre la PTI, no se observó acumulación en las concentraciones plasmáticas tras seis dosis semanales de romiplostim (3 µg/kg).

Poblaciones especiales

No se ha investigado la farmacocinética de romiplostim en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La farmacocinética de romiplostim no parece estar afectada en un grado clínicamente significativo por la edad, el peso y el sexo.

Población pediátrica

Los datos farmacocinéticos de romiplostim se recogieron de dos estudios en 21 sujetos pediátricos con PTI. En el estudio S6 (20060195), las concentraciones de romiplostim procedían de 17 sujetos a rango de dosis de1 a 10µg/kg. En el estudio S7 (20090340), concentraciones intensivas de romiplostim procedían de4 sujetos (2 a 7µg/kg y2 a 9µg/kg). Las concentraciones de suero de romiplostim en pediatría con PTI estuvieron dentro del rango observado en sujetos adultos con PTI, que recibían el mismo rango de dosis de romiplostim. De forma similar a los sujetos adultos con PTI, la farmacocinética de romiplostim fue altamente variable en los sujetos pediátricos con PTI y no es confiable ni predictivo. Sin embargo, los datos son insuficientes para extraer cualquier conclusión significativa relacionada con el impacto de la dosis y la edad en la farmacocinética de romiplostim.

Manitol (E421)

Sacarosa

L-histidina

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Polisorbato 20

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

5 años.

Después de la reconstitución: Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25ºC y durante 24 horas entre 2ºC y 8ºC, si se mantiene protegido de la luz y en el vial original.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe usarde foma inmediata. Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 25ºC o 24 horas en la nevera (entre 2ºC y 8ºC), protegido de la luz.

Tras la dilución: Se ha demostrado estabilidad en uso química y física durante 4 horas a 25ºC cuando el producto diluido se mantenía en un jeringa desechable, o 4 horas en la nevera (entre 2ºC y 8ºC), cuando el producto diluido se mantenía en el vial original.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento diluido se debe usar de forma inmediata. Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 4 horas a 25ºC en las jeringas desechables o 4 horas en los viales originales en la nevera (entre 2ºC y 8ºC), protegido de la luz.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Cuando se conserve en el embalaje original, puede estar fuera de la nevera durante un período de 30 días a temperatura ambiente (hasta 25ºC).

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de una sola dosis (vidrio transparente tipo1) con tapón (caucho clorobutilo), precinto (aluminio) y una cápsula de cierre del tipo flip‑off (polipropileno). El tapón del vial de 125µg es beige, el tapón del vial de 250µg es rojo y el tapón del vial de 500µg es de color azul.

Envase con1 o 4viales de romiplostim.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Reconstitución

Nplate es un medicamento estéril pero sin conservantes y está indicado para un solo uso. Nplate se debe reconstituir siguiendo las recomendaciones de buena práctica aséptica.

Nplate 125 microgramos polvo para solución inyectable

Nplate 125 microgramos polvo para solución inyectable se debe reconstituir con 0,44 ml de agua estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen de producto final de 0,25 ml. En cada vial se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 125 µg de romiplostim (ver a continuación, la tabla sobre el contenido del vial).

Nplate 250 microgramos polvo para solución inyectable

Nplate 250 microgramos polvo para solución inyectable se debe reconstituir con 0,72 ml de agua estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen de producto final de 0,5 ml. En cada vial se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 250 µg de romiplostim (ver a continuación la tabla sobre el contenido del vial).

Nplate 500 microgramos polvo para solución inyectable

Nplate 500 microgramos polvo para solución inyectable se debe reconstituir con 1,2 ml de agua estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen de producto final de 1 ml. En cada vial se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 500 µg de romiplostim (ver a continuación la tabla sobre el contenido del vial).

Contenido del vial:

Solo se debe utilizar agua estéril para preparaciones inyectables para reconstituir el medicamento. No deben utilizarse soluciones de cloruro sódico o agua bacteriostática para reconstituir el medicamento.

El agua para preparaciones inyectables debe inyectarse en el vial. Durante la disolución, debe realizarse un movimiento circular suave e invertir el contenido del vial. No hay que sacudir ni agitarvigorosamente el vial. Por lo general, se tarda menos de 2 minutos en realizar la disolución de Nplate. Inspeccionar visualmente la solución en busca de partículas o decoloraciones antes de su administración. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora y no debe administrarse si se observan partículas o decoloración.

Para las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Dilución (se requiere cuando el cálculo de la dosis individual del paciente es menor a 23 µg)

La reconstitución inicial de romiplostim con volúmenes designados de agua estéril para preparaciones inyectables resulta en una concentración de 500µg/ml en todos los tamaños de viales. Si el cálculo de la dosis individual del paciente es menor de 23µg (ver sección4.2), se requiere una dilución adicional para la dosis de 125µg/ml con solución inyectable de cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) estéril y sin conservantes, para asegurar la dosis exacta (ver tabla a continuación).

Guías de dilución:

La solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) estéril y sin conservantes solo se debe utilizar para dilución. No se debe utilizar para la dilución dextrosa (5%) en agua o agua estéril para preparaciones inyectables. No se ha probado ningún otro diluyente.

Para las condiciones de conservación después de la dilución del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.