POMALIDOMIDA GRINDEKS 3 MG CAPSULAS DURAS EFG

Pomalidomida, en combinación con bortezomib y dexametasona, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo que incluya lenalidomida.

Pomalidomida, en combinación con dexametasona, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recidivante y resistente al tratamiento que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluidos tanto lenalidomida como bortezomib, y para quienes se haya demostrado la progresión de la enfermedad durante el último tratamiento.

El tratamiento se debe iniciar y monitorizar bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

La pauta posológica se mantiene o se modifica en función de los hallazgos clínicos y analíticos (ver sección4.4).

Posología

Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

La dosis inicial recomendada de pomalidomida es de 4mg administrados por vía oral una vez al día los días1-14 de ciclos repetidos de 21días de duración.

Pomalidomida se administra en combinación con bortezomib y dexametasona, tal como se muestra en la Tabla1.

La dosis inicial recomendada de bortezomib es de 1,3mg/m2, administrados por vía intravenosa o subcutánea, una vez al día, los días que se muestran en la Tabla1. La dosis inicial recomendada de dexametasona es de 20mg administrados por vía oral una vez al día los días que se muestran en la Tabla1.

El tratamiento combinado de pomalidomida y bortezomib y dexametasona se debe administrar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Tabla1. Pauta posológica recomendada para pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

* En el caso de los pacientes mayores de >75años, ver el apartado Poblaciones especiales.

Modificación de la dosis o interrupción de pomalidomida

Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el recuento de neutrófilos debe ser ≥1×109/l y el de plaquetas, debe ser ≥50×109/l.

En la Tabla2, se resumen las reacciones adversas relacionadas con la interrupción o la reducción de la dosis de pomalidomida, y en la Tabla3, se definen los niveles de dosis:

Tabla2. Instrucciones para la modificación de la dosis de pomalidomida∞

∞Las instrucciones de modificación de la dosis de esta tabla son aplicables a pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona y a pomalidomida en combinación con dexametasona.

* En el caso de que surja neutropenia, el facultativo médico debe considerar el uso de factores de crecimiento. ** RAN: recuento absoluto de neutrófilos; *** HC: hemograma completo

Tabla3. Reducción de la dosis de pomalidomida∞

∞ La reducción de la dosis de esta tabla es aplicable a pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona y a pomalidomida en combinación con dexametasona.

Si tras las reducciones de la dosis a 1mg surgen reacciones adversas, se debe suspender el tratamiento con el medicamento.

Inhibidores potentes del CYP1A2

Si se administran conjuntamente inhibidores potentes del CYP1A2 (p.ej., ciprofloxacino, enoxacina y fluvoxamina) y pomalidomida, reducir la dosis de pomalidomida un 50% (ver secciones4.5 y 5.2).

Modificación o interrupción de la dosis de bortezomib

Los médicos deben consultar las instrucciones de interrupción o reducción de la dosis en el caso de reacciones adversas relacionadas con bortezomib que se indican en la Ficha técnica o Resumen de las características del producto de bortezomib.

Modificación o interrupción de la dosis de dexametasona

En las Tablas4 y 5 siguientes, se resumen las instrucciones para la interrupción o la reducción de la dosis en caso de reacciones adversas relacionadas con dosis bajas de dexametasona. No obstante, las decisiones referentes a la interrupción o la reanudación de la dosis se tomarán a juicio del médico según la Ficha técnica o Resumen de las características del producto

Tabla4. Instrucciones para la modificación de la dosis de dexametasona

Si la recuperación de las toxicidades se prolonga durante más de 14días, la dosis de dexametasona se reanudará con un nivel de dosis inferior a la dosis previa.

Tabla5. Reducción de la dosis de dexametasona

Si el paciente es incapaz de tolerar 8mg si tiene ≤75años o 4mg si es > de 75años, la dosis de dexametasona se debe suspender.

En el caso de que se produzca una suspensión permanente de cualquiera de los componentes de la pauta posológica, el médico debe considerar la continuación del resto de medicamentos.

Pomalidomida en combinación con dexametasona

La dosis inicial recomendada de pomalidomida es de 4mg administrados por vía oral una vez al día los días1-21 de cada ciclo de 28días.

La dosis recomendada de dexametasona es de 40mg administrados por vía oral una vez al día los días1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28días.

El tratamiento combinado de pomalidomida y dexametasona se debe administrar hasta que se produzca la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Modificación de la dosis o interrupción de pomalidomida

En las Tablas2 y 3, se resumen las instrucciones para la interrupción o la reducción de la dosis en caso de reacciones adversas relacionadas con pomalidomida.

Modificación o interrupción de la dosis de dexametasona

En la Tabla4, se resumen las instrucciones para la modificación de la dosis en el caso de que surjan reacciones adversas relacionadas con dexametasona. En la Tabla6, se resumen las instrucciones para la reducción de la dosis en el caso de que surjan reacciones adversas relacionadas con dexametasona. No obstante, según la Ficha técnica o Resumen de las características del producto, las decisiones referentes a la interrupción o la reanudación de la dosis se tomarán a juicio del médico.

Tabla6. Reducción de la dosis de dexametasona

Si el paciente es incapaz de tolerar 10mg si tiene ≤75años u 8mg si es mayor de 75años, la dosis de dexametasona se debe suspender.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida.

Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

En caso de pacientes de más de 75años de edad, la dosis inicial de dexametasona es:

• para los ciclos1-8: 10mg una vez al día los días1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada ciclo de 21días
• para los ciclos9 y en adelante: 10mg una vez al día los días1, 2, 8 y 9 de cada ciclo de 21días

Pomalidomida en combinación con dexametasona

En el caso de pacientes de más de 75años de edad, la dosis inicial de dexametasona es:

• 20mg una vez al día los días1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28días

Insuficiencia hepática

En los ensayos clínicos, se excluyó a los pacientes con una concentración de bilirrubina total sérica >1,5×LSN (límite superior de la normalidad). La insuficiencia hepática tiene un efecto discreto en la farmacocinética de pomalidomida (ver sección5.2). En el caso de los pacientes con una insuficiencia hepática definida según los criterios de Child-Pugh, no se precisa un ajuste de la dosis inicial de pomalidomida. No obstante, se debe supervisar estrechamente a los pacientes con insuficiencia hepática por si surgen reacciones adversas, y se debe efectuar la reducción o la suspensión de la dosis de pomalidomida cuando sea necesario.

Insuficiencia renal

No se requiere ajustar la dosis de pomalidomida en pacientes con insuficiencia renal. Los días que deban someterse a diálisis, los pacientes deben tomar la dosis de pomalidomida tras la hemodiálisis.

Población pediátrica

No existe un uso relevante de pomalidomida en niños con edades comprendidas entre 0 y 17años para la indicación de mieloma múltiple.

Pomalidomida se ha estudiado al margen de sus indicaciones autorizadas en niños de 4-18años con tumores cerebrales recidivantes o progresivos. No obstante, los resultados de los estudios no permitieron concluir que los beneficios de dicho uso superaran los riesgos. Los datos disponibles actualmente se describen en las secciones4.8, 5.1 y 5.2.

Forma de administración

Vía oral.

Pomalidomida Grindeks cápsulas duras se deben tomar por vía oral a la misma hora todos los días. Las cápsulas no se deben abrir, fraccionar ni masticar (ver sección6.6). Las cápsulas se deben tragar enteras, preferiblemente, con agua, acompañadas o no de alimentos. Si el paciente olvida tomar una dosis de pomalidomida un día, el paciente debe tomar la dosis habitual prescrita a la hora programada al día siguiente. Los pacientes no deben ajustar la dosis para compensar la dosis omitida el día anterior.

Se recomienda presionar solo un extremo de la cápsula para extraerlo del blíster y para reducir el riesgo de que se deforme o se rompa la cápsula.

• Embarazo.
• Mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan todas las demás condiciones del programa de prevención del embarazo (ver secciones4.4 y 4.6).
• Pacientes varones que no puedan seguir o no cumplan las medidas anticonceptivas exigidas (ver sección4.4).
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.

Teratogenicidad

No se debe tomar pomalidomida durante el embarazo, ya que se prevé un efecto teratógeno. Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un teratógeno humano conocido que provoca defectos congénitos de nacimiento graves potencialmente mortales. Se descubrió que pomalidomida era teratógena tanto en ratas como en conejos cuando se administró durante la etapa de organogénesis mayor (ver sección5.3).

Se deben cumplir las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo en todas las pacientes, a menos que existan pruebas fiables de que la paciente no puede quedarse embarazada.

Criterios para las mujeres que no puedan quedarse embarazadas

Se considera que una paciente de sexo femenino o la pareja de sexo femenino de un paciente de sexo masculino no está en edad fértil si cumple al menos uno de los criterios siguientes:

• Tiene ≥50años de edad y es amenorreica de forma natural durante ≥1año (la amenorrea posterior a un tratamiento antineoplásico o durante la lactancia no descarta la posibilidad de quedarse embarazada).
• Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo.
• Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previas.
• GenotipoXY, síndrome de Turner o agenesia uterina.

Asesoramiento

Pomalidomida está contraindicada en las mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan todos los puntos siguientes:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.
• Comprende la necesidad del uso ininterrumpido de métodos anticonceptivos al menos 4semanas antes de comenzar el tratamiento, durante toda la duración del tratamiento y al menos durante las 4semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
• Incluso si una mujer en edad fértil tiene amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre los métodos anticonceptivos eficaces.
• Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
• Se le ha informado de y comprende las posibles consecuencias del embarazo y la necesidad de consultar rápidamente a un médico si existe el riesgo de un embarazo.
• Comprende la necesidad de comenzar el tratamiento en cuanto le dispensen pomalidomida después de una prueba de embarazo con un resultado negativo.
• Comprende la necesidad y acepta hacerse pruebas de embarazo al menos cada 4semanas, salvo en el caso de que exista una esterilización tubárica confirmada.
• Confirma que comprende los riesgos y las precauciones necesarias relacionadas con el uso de pomalidomida.

El médico prescriptor debe asegurarse de que en el caso de las mujeres en edad fértil:

• La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo, incluida la confirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado.
• La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

En el caso de pacientes varones que estén tomando pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que la pomalidomida está presente en el semen humano durante el tratamiento. Como precaución, y teniendo en cuenta las poblaciones especiales que puedan presentar un posible tiempo de eliminación prolongado, como en la insuficiencia hepática, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben cumplir las condiciones siguientes:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado si mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o en edad fértil.
• Comprende la necesidad del uso del preservativo si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o en edad fértil que no utiliza métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la administración y durante los 7días posteriores a las interrupciones de la dosis o la finalización del tratamiento. Esto incluye a los pacientes que se hayan sometido a una vasectomía, que deben usar el preservativo si mantienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o en edad fértil, ya que el semen sigue conteniendo pomalidomida aunque no haya espermatozoides.
• Comprende que, si su pareja de sexo femenino se queda embarazada mientras el está tomando pomalidomida o en los 7días posteriores a la interrupción del tratamiento con pomalidomida, debe informar de inmediato a su médico, y se recomienda derivar a su pareja femenina a un médico especializado o con experiencia en teratología para someterse a una evaluación y recibir asesoramiento.

Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben usar al menos un método anticonceptivo eficaz durante 4semanas como mínimo antes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta que hayan transcurrido al menos 4semanas después del tratamiento con pomalidomida e, incluso en los casos de interrupción del tratamiento, a menos que la paciente se comprometa a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmada mensualmente. Si no usa métodos anticonceptivos eficaces de forma establecida, se debe derivar a la paciente a un profesional sanitario con la debida formación para que le asesore acerca de la anticoncepción para que pueda iniciarla.

A continuación se muestran ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados:

• Implante
• Dispositivo intrauterino de liberación de levonorgestrel
• Sistemas depot de liberación de acetato de medroxiprogesterona
• Esterilización tubárica
• Relaciones sexuales únicamente con una pareja masculina que se haya sometido a una vasectomía, confirmada mediante dos análisis de esperma negativos
• Inhibidores de la ovulación que contienen progestángeno solo (es decir, desogestrel)

Dado el aumento del riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que están tomando pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados (ver también la sección4.5). Si una paciente está usando actualmente un anticonceptivo oral combinado, debe cambiar a uno de los métodos anticonceptivos enumerados anteriormente. El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso continúa durante 4-6semanas después de suspender el tratamiento con el anticonceptivo oral combinado. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos se puede ver reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona (ver sección4.5).

Los implantes y los dispositivos intrauterinos de liberación de levonorgestrel están asociados a un aumento del riesgo de infección en el momento de la inserción y sangrados vaginales irregulares. Se debe contemplar el uso profiláctico de antibióticos, en particular, en pacientes con neutropenia.

No se recomienda la inserción de dispositivos intrauterinos de liberación de cobre debido a los posibles riesgos de infección en el momento de la inserción y pérdidas de sangre durante la menstruación que podrían comprometer a la paciente con neutropenia o trombocitopenia graves.

Prueba de embarazo

En el caso de las mujeres en edad fértil tal como se describe a continuación, se deben realizar pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25mUI/ml bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual. Este requisito incluye a las mujeres en edad fértil que practiquen la abstinencia absoluta y continua. Lo más recomendable es que la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación tengan lugar el mismo día. La dispensación de pomalidomida a mujeres en edad fértil debe tener lugar en el plazo de 7días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamiento

Debe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica durante la consulta en el momento de prescribir pomalidomida o en los tres días anteriores a la visita al médico prescriptor, siempre que la paciente haya estado usando un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4semanas. La prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento

Cada 4semanas como mínimo, se debe repetir la prueba de embarazo bajo supervisión médica, y realizar otra al menos 4semanas tras la finalización del tratamiento, excepto en el caso de una esterilización tubárica confirmada. Estas pruebas de embarazo deben efectuarse el mismo día de la visita en que se prescriba el medicamento o en los 3días previos a la visita con el médico prescriptor.

Precauciones adicionales

Se debe indicar a los pacientes que nunca entreguen este medicamento a otra persona y que devuelvan todas las cápsulas no usadas a su farmacéutico al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre, semen o esperma durante el tratamiento (incluidos los periodos de interrupción de la dosis) ni en el plazo de al menos 7días después de la suspensión del tratamiento con pomalidomida.

Los profesionales sanitarios y los cuidadores deben llevar guantes desechables cuando manipulen el blíster o la cápsula. Las mujeres embarazadas o que tengan la sospecha de estar embarazadas no deben manipular el blíster ni la cápsula (ver sección6.6).

Materiales educativos, prescripción y restricciones en la dispensación

Para ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a pomalidomida, el titular de la autorización de comercialización proporcionará material educativo a los profesionales sanitarios para reforzar la advertencias relacionadas con la teratogenicidad esperada de pomalidomida, para proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes del inicio del tratamiento y para asesorar sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico prescriptor debe informar al paciente acerca del riesgo teratogénico esperado y de las medidas anticonceptivas estrictas tal como se especifica en el Programa de Prevención del Embarazo, así como proporcionar a los pacientes un folleto educativo adecuado, una tarjeta de información para el paciente y/o una herramienta equivalente según lo acordado con cada autoridad nacional competente. En colaboración con cada autoridad nacional competente, se ha implementado un programa de acceso controlado que incluye el uso de una tarjeta de información para el paciente y/o una herramienta equivalente para el control de la prescripción y/o dispensación, así como la recogida de información en relación con la indicación terapéutica, para monitorizar el uso en una indicación no autorizada dentro del territorio nacional. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación se deben realizar el mismo día. La dispensación de pomalidomida a mujeres en edad fértil debe tener lugar en el plazo de 7días de la prescripción y tras un resultado negativo de la prueba de embarazo bajo supervisión médica. Las prescripciones a mujeres en edad fértil pueden tener una duración máxima de tratamiento de 4semanas, de acuerdo con las pautas posológicas para las indicaciones autorizadas (ver sección4.2), y las prescripciones para todos los demás pacientes pueden tener una duración máxima de 12semanas.

Acontecimientos hematológicos

La neutropenia fue la reacción adversa hematológica de grado3 o 4 que se notificó con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple recidivante/resistente al tratamiento, seguida de anemia y trombocitopenia. Se debe supervisar a los pacientes por si surgen reacciones adversas hematológicas, en especial, neutropenia. Se debe advertir a los pacientes que notifiquen lo antes posible los episodios febriles. Los médicos deben vigilar a los pacientes por si aparecen signos de hemorragia incluyendo epistaxis, en especial, con el uso de medicación concomitante conocida por aumentar el riesgo de sangrado (ver sección4.8). Se debe realizar a los pacientes un hemograma completo en el momento basal, semanalmente durante las primeras 8semanas y, a partir de entonces, todos los meses. Es posible que sea necesaria un modificación de la dosis (ver sección4.2). Es posible que los pacientes precisen hemoderivados o factores de crecimiento.

Eventos tromboembólicos

Los pacientes que estaban recibiendo pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona o con dexametasona han desarrollado eventos tromboembólicos venosos (predominantemente, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y eventos trombóticos arteriales (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) (ver sección4.8). Los pacientes que presenten factores de riesgo conocido de tromboembolia, incluida una trombosis previa, deben someterse a una supervisión estrecha. Han de tomarse las medidas necesarias para intentar reducir al mínimo todos los factores de riesgo que sean modificables (p.ej., tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se debe advertir a los pacientes y a los médicos que presten atención a los signos y los síntomas de tromboembolismo. Se debe indicar a los pacientes que busquen asistencia médica en el caso de que presenten signos y síntomas, como falta de aliento, dolor torácico o hinchazón en los brazos o las piernas. Se recomienda el tratamiento anticoagulante (salvo que esté contraindicado) (como ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel), en especial, en pacientes con factores de riesgo trombótico adicionales. Se debe adoptar la decisión de tomar medidas profilácticas tras la evaluación detallada de los factores de riesgo subyacentes de cada paciente. En los ensayos clínicos, los pacientes recibieron tratamiento antitrombótico profiláctico alternativo con ácido acetilsalicílico o terapia antitrombótica alternativa. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva un riesgo de eventos trombóticos, incluido tromboembolismo. Por lo tanto, los agentes eritropoyéticos, así como otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos se deben usar con precaución.

Trastornos tiroideos

Se han notificado casos de hipotiroidismo. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda un control óptimo de las comorbilidades que puedan afectar a la función tiroidea. Se recomienda la supervisión basal y continua de la función tiroidea.

Neuropatía periférica

En los ensayos clínicos efectuados con pomalidomida, se excluyó a los pacientes que presentaban una neuropatía periférica en curso de grado2. Se debe extremar la precaución cuando se contemple el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida.

Disfunción cardíaca significativa

En los ensayos clínicos llevados a cabo con pomalidomida, se excluyó a los pacientes que presentaban una disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva [claseIII o IV de la NY Heart Association]), infarto de miocardio dentro de los 12meses desde el inicio del estudio y angina de pecho inestable o mal controlada). Se han notificado casos de acontecimientos cardíacos, lo que incluye insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar y fibrilación auricular (ver sección4.8), principalmente, en pacientes con una cardiopatía o factores de riesgo cardíaco preexistentes. Se deben adoptar las precauciones apropiadas cuando se contemple el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida, incluida la supervisión periódica para detectar la presencia de signos y síntomas de acontecimientos cardíacos.

Síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con mayor riesgo de padecer un síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Se debe supervisar estrechamente a estos pacientes y tomar las medidas de prevención que correspondan.

Segundas neoplasias malignas primarias

Se han notificado casos de segundas neoplasias malignas primarias, como cáncer de piel no melanocítico, en pacientes que estaban recibiendo pomalidomida (ver sección4.8). Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento con cribados oncológicos habituales por si aparecen segundas neoplasias malignas primarias e instaurar el tratamiento que esté indicado.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de angioedema, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves, lo que incluye el SSJ, la NET y la DRESS, con el uso de pomalidomida (ver sección4.8). Los médicos deben advertir a los pacientes de los signos y los síntomas de estas reacciones, así como indicarles que busquen asistencia médica inmediatamente si experimentan estos síntomas. La pomalidomida se debe suspender en el caso de que se produzca una erupción exfoliativa o ampollosa o si se tiene la sospecha de SSJ, NET o DRESS y, en el caso de estas reacciones, el tratamiento no se debe reanudar tras su suspensión. En los ensayos clínicos, se excluyó a los pacientes que presentaban antecedentes de reacciones alérgicas graves asociadas a talidomida o lenalidomida. Estos pacientes podrían tener un mayor riesgo de sufrir reacciones de hipersensibilidad y no deben recibir pomalidomida. En el caso de una exantema de grado2-3, se debe contemplar la interrupción o las suspensión de pomalidomida. En el caso de que se presente un angioedema y una reacción anafiláctica, se debe suspender pomalidomida de forma permanente.

Mareo y confusión

Se han notificado casos de mareo y confusión con pomalidomida. Los pacientes deben evitar las situaciones en las que el mareo o la confusión puedan suponer un problema y tampoco deben tomar otros medicamentos que puedan provocar mareo o confusión sin solicitar primero consejo médico.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Con pomalidomida, se han observado casos de EPI y acontecimientos relacionados, incluidos casos de neumonitis. Para descartar la EPI se debe llevar a cabo una evaluación cuidadosa de los pacientes que presenten una aparición aguda o un empeoramiento inexplicable de los síntomas pulmonares. Se debe interrumpir el tratamiento con pomalidomida a expensas del estudio de estos síntomas y, de confirmarse la EPI, se debe iniciar el tratamiento adecuado. Únicamente se debe reanudar pomalidomida después de una evaluación exhaustiva de los beneficios y los riesgos.

Trastornos hepáticos

Se han observado casos de aumento marcado de las concentraciones de alanina-aminotransferasa y bilirrubina en pacientes que fueron tratados con pomalidomida (ver sección4.8). También se han producido casos de hepatitis que tuvieron como resultado la de pomalidomida. Se recomienda la supervisión periódica de la función hepática durante los primeros 6meses de tratamiento con pomalidomida y, posteriormente, cuando esté indicado desde el punto de vista clínico.

Infecciones

Se han notificado rara vez casos de reactivación de la hepatitisB en pacientes que estaban recibiendo pomalidomida en combinación con dexametasona y que se habían infectado previamente con el virus de la hepatitisB (VHB). Algunos de estos casos progresaron a una insuficiencia hepática aguda, lo que tuvo como resultado la retirada de pomalidomida. Se debe determinar el estado de la infección por el virus de la hepatitisB antes de iniciar el tratamiento con pomalidomida. En el caso de los pacientes que den positivo en la infección por el VHB, se recomienda la consulta a un especialista en el tratamiento de la hepatitisB. Se debe extremar la precaución cuando se use pomalidomida en combinación con dexametasona en pacientes que se hayan infectado previamente con el VHB, lo que incluye a los pacientes que muestren un resultado positivo de anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitisB (anti-HBc), pero un resultado negativo para el antígeno de superficie de la hepatitisB (AgsHB). Se debe supervisar estrechamente a estos pacientes para detectar signos y síntomas de infección activa por el VHB a lo largo del tratamiento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Con el uso de pomalidomida se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, lo que incluye casos mortales. La LMP se notificó de varios meses a varios años después de iniciar el tratamiento con pomalidomida. Los casos se notificaron por lo general en pacientes que estaban tomando dexametasona de forma concomitante o que habían recibido un tratamiento previo con otra quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben supervisar a los pacientes periódicamente y contemplar la LMP en el diagnóstico diferencial en los pacientes que presenten síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o un empeoramiento de estos. También se debe recomendar a los pacientes que informen a sus parejas o cuidadores de su tratamiento, ya que podrían apreciar los síntomas de los que el paciente no se da cuenta.

La evaluación del LMP se debe basar en una exploración neurológica, una resonancia magnética cerebral y el análisis del líquido cefalorraquídeo por si existe la presencia de ADN del virus JC (VJC) mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) o una biopsia cerebral para el análisis del VJC. Un resultado negativo de la RCP del VJC no descarta la LMP. Si no se puede establecer un diagnóstico alternativo, se recomienda un seguimiento y una evaluación adicionales.

Si se tiene la sospecha de una LMP, se debe interrumpir el tratamiento hasta que la LMP se haya descartado. Si se confirma la LMP, el tratamiento con pomalidomida se debe retirar de forma permanente.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por cápsula; esto es, esencialmente «exento de sodio».

Negro brillante PN, amarillo anaranjado FCF y carmoisina, azorrubina

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene los colorantes negro brillante PN, amarillo anaranjado FCF (solo las cápsulas duras de 2mg) y carmoisina, azorrubina.

Efecto de pomalidomida en otros medicamentos

No se prevé que pomalidomida provoque interacciones farmacocinéticas de relevancia clínica dada la inhibición, la inducción o la inhibición del transporte del citocromo P450 cuando se administra de forma conjunta con sustratos de estas enzimas o transportadores. La posibilidad de que se produzcan estas interacciones, incluida la posible repercusión que pueda tener pomalidomida en la farmacocinética de los anticonceptivos orales combinados, no se ha evaluado desde el punto de vista clínico (ver el apartado Teratogenicidad de la sección4.4).

Efecto de otros medicamentos en la pomalidomida

Pomalidomida se metaboliza parcialmente por la CYP1A2 y la CYP3A4/5. También es un sustrato de la glucoproteínaP. La administración conjunta de pomalidomida y ketoconazol, inhibidor potente de la CYP3A4/5 y la P-gp o con el inductor potente de la CYP3A4/5 carbamazepina no muestra ningún efecto de relevancia clínica en la exposición a pomalidomida. La administración conjunta de pomalidomida con el inhibidor potente de la CYP1A2 fluvoxamina en presencia de ketoconazol aumentó la exposición media a pomalidomida en un 107%, con un intervalo de confianza del 90% (91-124%), en comparación a pomalidomida más ketoconazol. En un segundo estudio en el que se evaluó la contribución a los cambios del metabolismo de un inhibidor de la CYP1A2 solo, la administración conjunta de fluvoxamina en monoterapia con pomalidomida aumentó la exposición media a pomalidomida en un 125%, con un intervalo de confianza del 90% (98-157%), en comparación con pomalidomida en monoterapia. Si se administran conjuntamente inhibidores potentes de la CYP1A2 (p.ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) y pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50%.

Dexametasona

La administración conjunta de dosis múltiples de hasta 4mg de pomalidomida con 20-40mg de dexametasona (un inductor de débil a moderado de varias enzimas del sistema CYP, incluida la CYP3A) a pacientes con mieloma múltiple no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de pomalidomida, en comparación con la administración de pomalidomida en monoterapia.

Se desconoce el efecto de dexametasona en la warfarina. Durante el tratamiento, se recomienda la supervisión estrecha de la concentración de warfarina.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz. Si una mujer que ha sido tratada con pomalidomida se queda embarazada, se debe suspender el tratamiento, y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento. Si la pareja de sexo femenino de un paciente que ha sido tratado con pomalidomida se queda embarazada, se recomienda derivarla a un médico especializado o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento. Pomalidomida está presente en el semen humano. Como precaución, todos los pacientes de sexo masculino que estén tomando pomalidomida deben usar preservativos a la lo largo de todo el tratamiento, durante la interrupción del tratamientoy durante los 7días posteriores al cese del tratamiento si su pareja está embarazada o está en edad fértil y no usa métodos anticonceptivos (ver secciones4.3 y 4.4).

Embarazo

Se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en humanos. Pomalidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil, salvo cuando se hayan cumplido todas las condiciones para la prevención del embarazo (ver secciones4.3 y 4.4).

Lactancia

Se desconoce si pomalidomida se excreta en la leche materna. Se detectó la presencia de pomalidomida en la leche de ratas lactantes tras la administración del medicamento a la madre. Dada la posibilidad de aparición de reacciones adversas en los lactantes asociadas a pomalidomida, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Se ha observado que pomalidomida afecta negativamente a la fertilidad y es teratogénica en los animales. Pomalidomida atraviesa la placenta y se detectó en la sangre fetal tras la administración a conejas embarazadas (ver sección5.3).

La influencia de pomalidomida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se han notificado casos de fatiga, disminución del nivel de consciencia, confusión y mareo relacionados con el uso de pomalidomida. Si se ven afectados, se debe indicar a los pacientes que no conduzcan vehículos, usen máquinas ni realicen tareas peligrosas mientras estén en tratamiento con pomalidomida.

Resumen del perfil de seguridad

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Los trastornos de la sangre y del sistema linfático que se han notificado con mayor frecuencia fueron neutropenia (54,0%), trombocitopenia (39,9%) y anemia (32,0%). Otras reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia incluyeron neuropatía periférica sensitiva (48,2%), fatiga (38,8%), diarrea (38,1%), estreñimiento (38,1%) y edema periférico (36,3%). Las reacciones adversas de grado3 o 4 que se han notificado con mayor frecuencia fueron neutropenia (47,1%), trombocitopenia (28,1%) y anemia (15,1%). La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue neumonía (12,2%). Otras reacciones adversas graves notificadas fueron pirexia (4,3%), infección del tracto respiratorio inferior (3,6%), gripe (3,6 %), embolia pulmonar (3,2%), fibrilación auricular (3,2%) y lesión renal aguda (2,9%).

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

Las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia en los ensayos clínicos han sido trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) y trombocitopenia (27%). Los trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración incluyeron fatiga (28,3%), pirexia (21%) y edema periférico (13%); y las infecciones e infestaciones incluyendo neumonía (10,7%). Las reacciones adversas relacionadas con neuropatía periférica se notificaron en el 12,3% de los pacientes, y las reacciones adversas tromboembólicas venosas (TEV) se notificaron en el 3,3% de los pacientes. Las reacciones adversas de grado3 o 4 que se notificaron con mayor frecuencia fueron trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia (41,7%), anemia (27%) y trombocitopenia (20,7%), infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9%), y trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, incluyendo fatiga (4,7%), pirexia (3%) y edema periférico (1,3%). La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue neumonía (9,3%). Otras reacciones adversas graves notificadas incluyeron neutropenia febril (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) y reacciones adversas TEV (1,7%).

Las reacciones adversas mostraron una tendencia a suceder con mayor frecuencia en los 2 primerosciclos del tratamiento con pomalidomida.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla7 se enumeran las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, pomalidomida en combinación con dexametasona y a partir de la farmacovigilancia poscomercialización, clasificadas según la clasificación por órganos y sistemas MedDRA y la frecuencia de todas las reacciones adversas y las reacciones adversas de grado3 o 4.

Las frecuencias se definen de acuerdo con la convención actual siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a 1/10) y poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla7. Reacciones adversas (RAM) notificadas en los ensayos clínicos y tras la comercialización

* Reacciones notificadas durante el uso poscomercialización.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las frecuencias de este apartado proceden de los ensayos clínicos llevados a cabo en pacientes que recibieron tratamiento con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona (Pom+Btz+Dex) o con dexametasona (Pom+Dex).

Teratogenicidad

Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un principio activo con acción teratogénica conocida en humanos que provoca defectos congénitos graves potencialmente mortales. Se descubrió que pomalidomida tiene un efecto teratogénico tanto en ratas como en conejos cuando se administró durante la etapa de mayor organogénesis (ver secciones4.6 y 5.3). Si se toma pomalidomida durante el embarazo, se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en humanos (ver sección4.4).

Neutropenia y trombocitopenia

Se produjo neutropenia hasta en un 54,0% (Pom+Btz+Dex) de los pacientes (47,1% [Pom+Btx+Dex] grado3 o 4). La neutropenia condujo a la retirada de pomalidomida en el 0,7% de los pacientes y en casos poco frecuentes fue grave.

La neutropenia febril (NF) se notificó en el 3,2% (Pom+Btz+Dex) y en el 6,7% (Pom+Dex) de los pacientes y fue grave en el 1,8% (Pom+Btz+Dex) y en el 4,0% (Pom+Dex) de los pacientes (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Se produjo trombocitopenia en el 39,9% (Pom+Btz+Dex) y en el 27,0% (Pom+Dex) de los pacientes. La trombocitopenia fue de grado3 o 4 en el 28,1% (Pom+Btz+Dex) y en el 20,7% (Pom+Dex) de los pacientes, condujo a la retirada de pomalidomida en el 0,7% (Pom+Btz+Dex) y el 0,7% (Pom+Dex) de los pacientes y fue grave en el 0,7% (Pom+Btz+Dex) y en el 1,7% (Pom+Dex) de los pacientes (ver secciones4.2 y 4.4).

La neutropenia y la trombocitopenia tendieron a suceder con mayor frecuencia durante los primeros 2ciclos de tratamiento con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona o con dexametasona.

Infección

La infección fue la toxicidad no hematológica más frecuente.

Se produjo infección en el 83,1% (Pom+Btz+Dex) y en el 55,0% (Pom+Dex) de los pacientes (34,9% [Pom+Btz+Dex] y 24,0% [Pom+Dex] fueron de grado3 o 4). Las infecciones más frecuentes fueron infección del tracto respiratorio superior y neumonía. Se produjeron infecciones mortales (grado5) en el 4,0% (Pom+Btz+Dex) y en el 2,7% (Pom+Dex) de los pacientes. Las infecciones que condujeron a retirada de pomalidomida se dieron en el 3,6% (Pom+Btz+Dex) y en el 2,0% (Pom+Dex) de los pacientes.

Eventos tromboembólicos

La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en pacientes de alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes de los ensayos clínicos. Se recomienda el tratamiento anticoagulante (salvo que esté contraindicado) (ver sección4.4).

Se produjeron eventos tromboembólicos venosos (ATV) en el 12,2% (Pom+Btz+Dex) y el 3,3% (Pom+Dex) de los pacientes (5,8% [Pom+Btz+Dex] y el 1,3% [Pom+Dex] fueron de grado3 o 4). El ATV se notificó como grave en el 4,7% (Pom+Btz+Dex) y en el 1,7% (Pom+Dex) de los pacientes, no se notificaron reacciones adversas mortales y la ATV se asoció a la retirada de pomalidomida hasta en un 2,2% (Pom+Btz+Dex) de los pacientes.

Neuropatía periférica

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

En los ensayos clínicos, se excluyó a los pacientes que presentaban una neuropatía periférica en curso de grado≥2, acompañada de dolor, en los 14días previos a la aleatorización. La neuropatía periférica se produjo en el 55,4% de los pacientes (10,8% de grado3 y 0,7% de grado4). Las tasas ajustadas a la exposición fueron comparables entre los grupos de tratamiento.

Aproximadamente el 30% de los pacientes que experimentaron neuropatía periférica presentaba antecedentes de neuropatía al inicio. La neuropatía periférica condujo a la retirada de bortezomib en aproximadamente un 14,4% de los pacientes, de pomalidomida en un 1,8% y de dexametasona en un 1,8% de los pacientes del grupo de tratamiento con Pom+Btz+Dex y en el 8,9% de los pacientes del grupo de tratamiento con Btz+Dex.

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

En los ensayos clínicos se excluyó a los pacientes que presentaban una neuropatía periférica en curso de grado≥2. La neuropatía periférica se produjo en el 12,3% de los pacientes (1,0% de grado3 o 4). No se notificaron reacciones graves de neuropatía periférica, y la neuropatía periférica condujo a la retirada de la dosis en un 0,3% de los pacientes (ver sección4.4).

Hemorragia

Se han notificado trastornos hemorrágicos con pomalidomida, en especial, en pacientes con factores de riesgo, tales como el uso de medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia. Los acontecimientos hemorrágicos incluyeron epistaxis, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de angioedema, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves, incluidos SSJ, NET y DRESS, con el uso de pomalidomida. Los pacientes que presenten antecedentes de erupción grave asociada a lenalidomida o talidomida no deben recibir pomalidomida (ver sección4.4).

Población pediátrica

Las reacciones adversas que se notificaron en los pacientes pediátricos (4-18años de edad) con tumores cerebrales recurrentes o progresivos fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de pomalidomida en pacientes adultos (ver sección5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Se han evaluado dosis de pomalidomida de hasta 50mg, administradas en una dosis única a voluntarios sanos, y no se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con sobredosis. Se han evaluado dosis múltiples de hasta 10mg, administradas una vez al día, a pacientes con mieloma múltiple, y no se han notificado reacciones adversas graves relacionados con sobredosis. La toxicidad limitante de la dosis fue la mielosupresión. En los estudios, se observó que pomalidomida se elimina mediante hemodiálisis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento de soporte.