VORANIGO 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - VORANIGO 10 MG
Voranigo en monoterapia está indicado para el tratamiento del astrocitoma u oligodendroglioma
de Grado 2 predominantemente no captante con mutación en IDH1 R132 o IDH2 R172 en pacientes
adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad y que pesan al menos 40 kg, que sólo han sido sometidos a intervención quirúrgica y que no necesitan radioterapia o quimioterapia inmediatamente (ver sección 5.1).
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.
Antes de tomar Voranigo, los pacientes deben tener confirmada una mutación de la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) R132 o de la isocitrato deshidrogenasa-2 (IDH2) R172 mediante una prueba diagnóstica adecuada. La presencia de una mutación IDH1 R132 o IDH2 R172 debería ser evaluada mediante un producto sanitario de diagnostico in vitro (DIV) con marcado CE indicado para este fin. Si el DIV con marcado CE no está disponible, la mutación IDH1 R132 o IDH2 R172 debe evaluarse mediante un test alternativo validado.
Posología
La dosis recomendada de Voranigo en adultos y en adolescentes a partir de 12 años de edad es de
40 mg una vez al día para pacientes que pesen al menos 40 kg. No se puede hacer una recomendación de dosis en pacientes que pesen menos de 40 kg debido a la falta de datos clínicos en esta población.
El tratamiento se debe continuar mientras que se observe un beneficio clínico o hasta que el paciente deje de tolerar el tratamiento.
Dosis olvidadas o retrasadas
Si se olvida una dosis o no se toma a la hora habitual, debe tomarse lo antes posible dentro de las 6 horas siguientes a la de la dosis olvidada. La siguiente dosis debe tomarse a la hora programada.
Si se olvida una dosis durante más de 6 horas, esta debe omitirse y debe tomarse la siguiente dosis a la hora programada.
Si se vomita una dosis, no se deben tomar comprimidos de reemplazo. Los comprimidos deben tomarse de la forma habitual al día siguiente.
Precauciones que deben tomarse antes de la administración y monitorización
Se debe evaluar el recuento hematológico completo y el análisis bioquímico de la sangre, incluyendo las enzimas hepáticas, antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas durante los 2 primeros meses y después, una vez al mes durante los 2 primeros años de tratamiento, y posteriormente según se indique clínicamente. Ciertos pacientes pueden requerir una monitorización más frecuente y continuada (ver sección 4.4).
Modificaciones de la dosis en caso de reacciones adversas
Puede ser necesario interrumpir o reducir la dosis en función de la seguridad y tolerabilidad individuales. Los niveles de reducción de dosis recomendados se indican en la Tabla 1.
Tabla 1: Niveles de reducción de dosis recomendados
| Nivel de dosis | Dosis y pauta posológica | Número y dosis de los comprimidos |
| Dosis inicial | 40 mg una vez al día | Un comprimido de 40 mg / una vez al día |
| Primera reducción de dosis | 20 mg una vez al día | Dos comprimidos de 10 mg / una vez al día |
| Segunda reducción de dosis | 10 mg una vez al día | Un comprimido de 10 mg / una vez al día |
Las modificaciones recomendadas de la dosis de Voranigo y el manejo de las reacciones adversas se indican en la Tabla 2.
Tabla 2: Modificaciones recomendadas de la dosis de Voranigo y manejo de las reacciones adversas| Reacción adversa | Gravedada | Manejo y modificaciones de la dosis |
| Hepatotoxicidad (Elevación de ALT o AST)(ver sección 4.4) | Grado 1Aumento de ALT o AST>LSN a 3 x LSN sinbilirrubina total simultánea>2 x LSN | Continuar con Voranigo a la dosis actual. Controlar las enzimas hepáticas semanalmente hasta la recuperación a<Grado 1. |
| Grado 2ALT o AST >3 a 5 x LSN sinbilirrubina total simultánea>2 x LSN | Primera aparición: Detener la administración de Voranigo y controlar las enzimas hepáticas dos veces por semana hasta recuperación a ≤Grado 1 o a nivel basal.Recurrencia: Detener la administración de Voranigo y controlar las enzimas hepáticas dos veces por semana hasta recuperación a≤Grado 1 o a nivel basal, y reanudar Voranigo a dosis reducidas (ver Tabla 1). | |
| Grado 3ALT o AST >5 a 20 x LSN sinbilirrubina total simultánea>2 x LSN | Primera aparición: Detener la administración de Voranigo y controlar las enzimas hepáticas dos veces por semana hasta recuperación a ≤Grado 1 o a nivel basal.Recurrencia: Suspender Voranigo permanentemente y controlar las enzimas hepáticas dos veces por semana hastarecuperación a ≤Grado 1 o a nivel basal. | |
| Grado 2 o 3Cualquier ALT o AST >3 a 20 x LSN con bilirrubina total simultánea >2 x LSN en ausencia de una explicaciónalternativa clara b | Suspender Voranigo permanentemente y controlar las enzimas hepáticas dos veces por semana hasta recuperación a ≤Grado 1 o a nivel basal. | |
| Grado 4Cualquier ALT o AST >20 x LSN | Suspender Voranigo permanentemente y controlar las enzimas hepáticas dos veces |
-
Recuperación en ≤ de 28 días, reanudar Voranigo a la misma dosis.
-
Recuperación en > de 28 días, reanudar Voranigo a dosis reducidas (ver Tabla 1).
-
Recuperación en ≤ de 28 días, reanudar Voranigo a dosis reducidas (ver Tabla 1).
-
Si no se recupera en ≤ de 28 días, suspender Voranigo permanentemente.
| por semana hasta recuperación a ≤Grado 1 oa nivel basal. | ||
| Otras reacciones adversas | Grado 3 | Primera aparición: Detener la administración de Voranigo hasta recuperación a ≤Grado 1 o a nivel basal.Recurrencia: Suspender Voranigo permanentemente. |
| Grado 4 | Suspender Voranigo permanentemente. |
-
Reanudar Voranigo a dosis reducidas (ver Tabla 1).
Abreviaturas: ALT = Alanina aminotransferasa; AST = Aspartato aminotransferasa; LSN = Límite superior de la normalidad.
a Reacciones adversas clasificadas según el National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versión 5.0.
b Si se identifica una etiología alternativa, considerar la reanudación de Voranigo a una dosis reducida (ver Tabla 1) tras la recuperación a Grado 1 o a nivel basal.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes ≥ 65 años de edad (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
No se recomienda ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] > 40 ml/min/1,73 m2). La farmacocinética de vorasidenib y del metabolito AGI-69460 no se ha estudiado en pacientes con una TFGe ≤ 40 ml/min/1,73 m2 o con insuficiencia renal que requiera diálisis. Vorasidenib no debe utilizarse en pacientes con una TFGe ≤ 40 ml/min/1,73 m2 o que requieran diálisis (ver secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A o B de Child-Pugh). La farmacocinética de vorasidenib y de AGI-69460 no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pug). Vorasidenib debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y esta población de pacientes debe ser vigilada estrechamente (ver secciones 4.4 y 5.2).
Población pediátrica
No se dispone de datos clínicos en niños de 12 años a < de 18 años de edad (ver sección 5.1). Forma de administración
Voranigo se administra por vía oral.
Los comprimidos deben tomarse una vez al día aproximadamente a la misma hora. Los pacientes no deben ingerir alimentos al menos 2 horas antes y 1 hora después de tomar Voranigo (ver sección 5.2). Los comprimidos deben tragarse enteros con un vaso de agua y no deben partirse, triturarse ni masticarse, ya que no se dispone de datos que confirmen una biodisponibilidad similar del medicamento cuando se manipulan los comprimidos.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Hepatotoxicidad
Se ha notificado hepatotoxicidad inducida por fármacos, incluyendo casos graves de insuficiencia hepática, necrosis hépatica y hepatitis aguda en pacientes tratados con vorasidenib en el estudio clínico pivotal o en la experiencia poscomercialización (ver sección 4.8).
Las enzimas hepáticas (incluyendo ALT, AST y gamma-glutamil transferasa (GGT)) y la bilirrubina total deben monitorizarse antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento y después una vez al mes durante los 2 primeros años de tratamiento, y posteriormente según se indique clínicamente. Se debe valorar la monitorización semanal de las elevaciones de ALT o AST ≤ 3 veces el LSN. Detener la administración, reducir la dosis o suspender permanentemente el tratamiento en función de la gravedad de las anomalías de las enzimas hepáticas (ver sección 4.2).
Riesgo de carcinogenicidad
Los hallazgos en animales pueden sugerir un potencial riesgo carcinogénico (especialmente en el hígado, ver sección 5.3). Aún no se han realizado estudios de carcinogenicidad y los datos de seguridad clínica a largo plazo son insuficientes. Por lo tanto, no se puede excluir un riesgo de carcinogenicidad en humanos.
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción
Vorasidenib podría causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se recomienda realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 2 meses después de la última dosis. A las mujeres que planeen concebir un hijo se les debe aconsejar que pidan asesoramiento relativo a la reproducción.
Vorasidenib puede disminuir las concentraciones de los anticonceptivos hormonales y, por lo tanto, se recomienda el uso concomitante de un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis (ver secciones 4.5 y 4.6).
Pacientes varones
Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante, al menos, 2 meses después de la última dosis. Los hombres deben pedir asesoramiento relativo a la criopreservación de esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).
Insuficiencia hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia de vorasidenib en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Vorasidenib debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave preexistente (clase C de Child-Pugh) y esta población de pacientes debe ser vigilada estrechamente (ver secciones 4.2 y 5.2).
Insuficiencia renal
La farmacocinética y la seguridad de vorasidenib no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal (TFGe ≤ 40 ml/min/1,73 m2) o insuficiencia renal que requiera diálisis. Vorasidenib no debe utilizarse en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).
Lactosa
Voranigo contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".
En base a los experimentos in vitro, vorasidenib es un potente inductor a través de la activación del receptor X de pregnano (PXR) y puede afectar a la exposición plasmática de medicamentos coadministrados que se metabolizan o se transportan por enzimas o transportadores cuya expresión está mediada por el PXR.
Efecto de otros medicamentos sobre vorasidenib
Inhibidores potentes del CYP1A2
La coadministración de vorasidenib con inhibidores potentes del CYP1A2 (fluvoxamina y ciprofloxacino) puede aumentar la concentración plasmática de vorasidenib. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 y considerar terapias alternativas que no sean inhibidores potentes del CYP1A2 durante el tratamiento con vorasidenib.
En un estudio in vivo de interacción farmacológica, la coadministración de 20 mg de vorasidenib con un inhibidor potente del CYP1A2 (500 mg de ciprofloxacino dos veces al día durante 14 días) aumentó la concentración plasmática máxima de vorasidenib (Cmax) en un 29% y el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo (AUC) en un 153%.
Inductores moderados del CYP1A2
La coadministración de vorasidenib con inductores moderados del CYP1A2 (fenitoína y rifampicina) puede disminuir la concentración plasmática de vorasidenib. Considerar terapias alternativas que no sean inductores moderados del CYP1A2 durante el tratamiento con vorasidenib.
Agentes reductores de la acidez gástrica
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de vorasidenib tras la coadministración de vorasidenib con el agente reductor del ácido gástrico omeprazol.
Efecto de vorasidenib sobre otros medicamentos
Sustratos del citocromo P450 (CYP) con estrecho margen terapéutico
La coadministración de vorasidenib con sustratos del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 con estrecho margen terapéutico (incluyendo, entre otros, amitriptilina, alfentanilo, carbamazepina, ciclosporina, dosulepina, everólimus, fentanilo, fosfenitoína, ifosfamida, imipramina, fenobarbital, fenitoína, pimozida, quinidina, sirólimus, tacrólimus, tamoxifeno, trimipramina, ácido valproico y warfarina) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Debe evitarse el uso concomitante de sustratos de estas enzimas con estrecho margen terapéutico en pacientes que toman vorasidenib.
Sustratos sensibles de enzimas CYP sin estrecho margen terapéutico
La coadministración de vorasidenib con sustratos sensibles del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, o CYP3A4 sin estrecho margen terapéutico (incluyendo, entre otros, bupropión, buspirona, celecoxib, darunavir, ibrutinib, midazolam, repaglinida, saquinavir, tipranavir y triazolam) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Considerar terapias alternativas que no sean sustratos sensibles de estas enzimas durante el tratamiento con vorasidenib.
Interacciones con transportadores
In vitro, vorasidenib es un inhibidor de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) (ver sección 5.2). Se debe tener precaución al administrar vorasidenib con sustratos de la BCRP (incluyendo, entre otros, rosuvastatina).
Anticonceptivos hormonales
Vorasidenib puede disminuir las concentraciones de los anticonceptivos hormonales y, por lo tanto, se recomienda el uso concomitante de un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis (ver secciones 4.4 y 4.6).
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción
Se recomienda realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con vorasidenib (ver sección 4.4).
Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante, al menos, 2 meses después de la última dosis. Dado que no se ha investigado el efecto de vorasidenib sobre el metabolismo y la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, se deben utilizar métodos de barrera como segunda forma de anticoncepción para evitar el embarazo (ver secciones 4.4 y 4.5).
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de vorasidenib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo embrio-fetal (ver sección 5.3).
No debe utilizarse vorasidenib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil o los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben ser informados del riesgo potencial para el feto.
Lactancia
Se desconoce si vorasidenib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante, al menos, 2 meses después de la última dosis.
Fertilidad
No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de vorasidenib en la fertilidad. Se observaron efectos en los órganos reproductores durante los estudios de toxicidad a dosis repetidas en animales hembras y machos (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos. Se debe aconsejar a los pacientes hombres y mujeres que estén planeando concebir un hijo que pidan asesoramiento relativo a la reproducción, y los hombres deben buscar asesoramiento sobre la criopreservación del esperma antes del tratamiento (ver sección 4.4).
La influencia de Voranigo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes, incluidas las anomalías de laboratorio, fueron aumento de ALT (59,3 %), aumento de AST (45,5 %), aumento de GGT (37,7 %), fatiga (36,5%) y diarrea (24,6%).
Las reacciones adversas de grado ≥ 3 más frecuentes fueron aumento de ALT (9,6%), aumento de
AST (4,2%) y aumento de GGT (3,0%).
Se produjeron reacciones adversas graves de insuficiencia hepática, hepatitis autoinmune y aumento de ALT en el 0,6% de los pacientes que recibieron Voranigo en cada caso.
Se notificó la suspensión permanente de vorasidenib debido a un aumento de ALT de grado ≥ 3 o a hepatitis autoinmune en el 3,0% y el 0,6 % de los pacientes, respectivamente.
Las interrupciones de la dosis debidas a una reacción adversa se produjeron en el 18,6% de los pacientes tratados con vorasidenib. Las reacciones adversas más frecuentes que requirieron la interrupción de la dosis fueron el aumento de ALT (14,4%) y el aumento de AST (6,0%).
Las reducciones de dosis de vorasidenib debidas a una reacción adversa se produjeron en el 9,6% de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que requirió una reducción de la dosis fue el aumento de ALT (7,8%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas descritas en esta sección proceden de los datos del estudio clínico (estudio INDIGO [N=167]) y de la experiencia poscomercialización con Voranigo.
Las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con vorasidenib se enumeran a continuación en la Tabla 3 por la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia.
Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con vorasidenib
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacciones adversas |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Muy frecuentes | Recuento de plaquetas disminuidoa |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Frecuentes | Hiperglucemia |
| Disminución del apetito | ||
| Hipofosfatemia | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Muy frecuentes | Mareo |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Disnea |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Diarrea |
| Dolor abdominal | ||
| Frecuentes | Enfermedad por reflujo gastroesofágico | |
| Trastornos hepatobiliares | Muy frecuentes | Alanina aminotransferasa elevadaa |
| Aspartato aminotransferasa elevadaa | ||
| Gamma glutamiltransferasa elevadaa |
| Frecuentes | Fosfatasa alcalina elevadaa | |
| Bilirrubina en sangre elevadaª | ||
| Poco frecuente | Insuficiencia hepática | |
| Hepatitis autoinmune | ||
| Necrosis hepática | ||
| Frecuencia no conocida | Lesión hepática inducida por fármacos* | |
| Hepatitis aguda* | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Muy frecuentes | Fatiga |
*Identificado durante el uso posautorización
aLas anomalías de laboratorio se definen como nuevas o que han empeorado en al menos un grado con respecto al valor basal, o que se desconoce el valor basal.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Hepatotoxicidad
En el estudioINDIGO , de los 167 pacientes tratados con vorasidenib, el 18,6% experimentó elevaciones de ALT > 3 veces el LSN y el 8,4% experimentó elevaciones de AST > 3 veces el LSN. Entre estos pacientes, el 1,2% presentó elevaciones simultáneas de ALT o AST > 3 veces el LSN y bilirrubina total
> 2 veces el LSN. Los aumentos de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina fueron transitorios y mejoraron o se resolvieron con la modificación de la dosis o la suspensión permanente del tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.4). La mediana de tiempo hasta el inicio del primer evento de aumento de la AST y la ALT (de cualquier grado) fue de 85,0 días (rango: 14 – 451 días) y 57,0 días (rango: 1 – 506 días). Cada una de las siguientes reacciones adversas, insuficiencia hepática, necrosis hepática y hepatitis autoinmune, se notificó en una ocasión con Vorasidenib en el estudio INDIGO (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
En caso de sobredosis, es probable que la toxicidad se manifieste como una exacerbación de las reacciones adversas asociadas a vorasidenib (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser vigilados estrechamente y recibir tratamiento sintomático adecuado (ver secciones 4.2 y 4.4). No existe un antídoto específico para la sobredosis de vorasidenib.
Propiedades farmacológicas - VORANIGO 10 MG
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos; otros agentes antineoplásicos Código ATC: L01XM04
Mecanismo de acción
Vorasidenib es un inhibidor dirigido a las enzimas IDH1 e IDH2 mutadas. En pacientes con astrocitoma u oligodendroglioma, las mutaciones de IDH1 e IDH2 conducen a la sobreproducción del metabolito oncogénico 2-hidroxiglutarato (2-HG), lo que provoca un deterioro de la diferenciación celular que contribuye a la oncogénesis. La inhibición de las proteínas IDH1 e IDH2 mutadas por
vorasidenib inhibe la producción anormal de 2-HG, causando la diferenciación de las células malignas y una reducción de su proliferación. No se realizaron estudios preclínicos que investigaran la capacidad de vorasidenib para disminuir el tamaño tumoral.
Efectos farmacodinámicos
Se observó que una dosis terapéutica diaria de vorasidenib reducía las concentraciones tumorales de 2-HG en sujetos con glioma IDH1 o IDH2 mutado.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia y seguridad de vorasidenib se evaluaron en el ensayo INDIGO, un estudio de fase 3, aleatorizado (1:1), multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 331 adultos y adolescentes
≥ 12 años de edad con un peso ≥ 40 kg. Los pacientes candidatos debían tener un astrocitoma o un oligodendroglioma de Grado 2 según la definición de los criterios de la OMS de 2016 con una mutación IDH1 R132 o con una mutación IDH2 R172, haber sido sometidos a cirugía incluyendo biopsia, resección subtotal o resección total macroscópica como único tratamiento y no necesitar quimioterapia o radioterapia de forma inmediata en opinión del investigador. Se incluyeron pacientes con una RM evaluable, medible, enfermedad no captante, confirmada por el comité de revisión independiente (BIRC, por sus siglas en inglés). Los pacientes con enfermedad captante confirmada a nivel central pudieron ser incluidos siempre que la captación fuera mínima, no nodular, no medible y no hubiera cambiado entre los 2 escáneres más recientes. El ensayo INDIGO excluyó pacientes que habían recibido tratamiento previo contra el cáncer, incluyendo quimioterapia o radioterapia. El estado de mutación IDH1 o IDH2 se determinó prospectivamente mediante la prueba Oncomine Dx Target.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir vorasidenib 40 mg por vía oral una vez al día o el placebo correspondiente hasta la progresión radiológica de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó en función del estado local del 1p19q (co-deleccionado o no co-codeleccionado) y el tamaño basal del tumor (diámetro ≥ 2 cm o < 2 cm). Los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al placebo tuvieron la posibilidad de cambiar al tratamiento con vorasidenib tras la progresión de la enfermedad confirmada mediante revisión radiológica, siempre que, en opinión del investigador, no necesitaran quimioterapia o radioterapia inmediatas.
La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) radiológica evaluada por el BIRC según los criterios modificados de evaluación de la respuesta en neuro-oncología para el glioma de bajo grado (RANO- LGG) (sólo progresión radiológica).
La demografía de los pacientes y las características de la enfermedad estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento. Entre los 168 pacientes aleatorizados a vorasidenib, la mediana de edad era de 41 años (rango: 21 a 71 años), y el 98,8% tenía de 18- 64 años. Un único paciente pediátrico de 16 años fue aleatorizado a placebo, y ningún paciente menor de 18 años fue aleatorizado a vorasidenib. La mayoría de los pacientes eran varones (60,1%), el 74,4% eran blancos, el 3,0% asiáticos, el 1,2% negros, el 1,2% de otra raza, el 19,6% no notificados y el 53,6% tenía una puntuación en la escala de Estado Funcional de Karnofsky (KPS) de 100, el 45,8% tenía una puntuación de KPS de 90-80 y el 0,6% tenía una puntuación de KPS de 70-60. La mayoría de los pacientes tenía al menos una cirugía previa por glioma (75%) y el 25% tenía ≥ 2 cirugías previas. En ambos grupos, el 95% de los pacientes tenía una mutación IDH1 R132 y el 5% tenía una mutación IDH2 R172.
Los resultados de eficacia para la SLP se resumen en la Tabla 4 y en la Figura 1.
Tabla 4: Resultados de eficacia del ensayo INDIGO (Estudio AG881-C-004)
| Variable de eficacia | Voranigo40 mg al día (n=168) | Placebo (n=163) |
| Supervivencia Libre de Progresión (SLP) | ||
| Número de eventos, n (%) | ||
| Enfermedad progresiva | 47 (28,0) | 88 (54,0) |
| Muerte | 0 | 0 |
| Mediana de la SLP, meses (IC 95%)a | 27,7 (17,0; NE) | 11,1 (11,0; 13,7) |
| Hazard ratio (IC 95%)b | 0,39 (0,27; 0,56) | |
| Valor de pc | 0,000000067 | |
Abreviaturas: IC = Intervalo de confianza; NE = No estimable
El conjunto completo de análisis incluyó a todos los pacientes que habían sido aleatorizados.
aEl intervalo de confianza del 95% para la mediana se calculó mediante el método de Brookmeyer y Crowley.
bEstimado con el modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado por los siguientes factores de estratificación: estado del 1p19q y el tamaño basal del tumor.
cEstimado a partir de la prueba de rango logarítmico unilateral. La SLP se evaluó con un nivel α de eficacia unilateral de 0,000359, basado en un límite de eficacia actualizado correspondiente a la fracción de información del 82%.
Figura 1: Curva de Kaplan- Meier para la supervivencia libre de progresión según la revisión del BIRC en el ensayo INDIGO
La SLP actualizada por el análisis del BIRC, tras alcanzar el 96% (N = 158) de los eventos, confirmó el beneficio de vorasidenib en comparación con placebo (hazard ratio: 0,35 [IC 95%: 0,25; 0,49]). A los 24 meses, la tasa de supervivencia libre de progresión fue del 59% (IC 95%: 48,4; 67,8) en el grupo de vorasidenib y del 26% (IC 95%: 17,9; 35,3) en el grupo de placebo. La mediana de la SLP no se pudo estimar (IC 95%: 22,1, NE) para el grupo de vorasidenib y fue de 11,4 (IC 95%: 11,1, 13,9) meses para el grupo de placebo.
Población pediátrica
Adolescentes de 12 a menos de 18 años de edad
El uso de vorasidenib en pacientes de 12 a menos de 18 años de edad con astrocitoma u oligodendroglioma con mutación IDH1 o IDH2 está respaldado por datos farmacocinéticos que
demuestran que la edad no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de vorasidenib (ver sección 5.2).
Se ha caracterizado la farmacocinética de vorasidenib en pacientes con glioma de bajo grado con una mutación IDH1 o IDH2 y en individuos sanos. El perfil farmacocinético de vorasidenib es similar entre los pacientes con glioma de bajo grado y los individuos sanos.
Absorción
Tras una dosis oral única de 40 mg, la mediana del tiempo hasta la Cmax (Tmax) para vorasidenib fue de 2,0 horas, la media geométrica de la Cmax fue de 75,4 ng/ml (CV %: 44), y la media geométrica del AUC fue de 2.860 hr*ng/ml (CV%: 56). En el estado estacionario, la media geométrica de la Cmax de vorasidenib fue de 133 ng/ml (CV%: 73) y la media geométrica del AUC fue de 1.988 hr*ng/ml (CV%: 95). En la mayoría de los pacientes, se produjo un segundo pico de concentración plasmática en las 24 horas siguientes a la administración del medicamento, pero fue inferior a la Cmax observada a las 2 horas post-dosis. Aunque no se ha determinado directamente la biodisponibilidad absoluta, se estima que la absorción de vorasidenib sea de moderada a alta para los comprimidos recubiertos con película de 40 mg.
Los cocientes de acumulación fueron de aproximadamente 3,8 para la Cmax y 4,4 para el AUC. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzaron después de 2 a 3 semanas de la administración de una dosis diaria.
La Cmax media y el AUC de vorasidenib aumentaron 3,1 veces y 1,4 veces, respectivamente, cuando se administró vorasidenib con una comida rica en grasas. La administración de vorasidenib con una comida baja en grasa produjo aumentos en la Cmax y el AUC de vorasidenib de 2,3 y 1,4 veces, respectivamente (ver sección 4.2).
Distribución
Vorasidenib tiene un volumen de distribución aparente medio de 3.930 l (CV%: 40). El volumen de distribución de vorasidenib tras una microdosis única IV de 0,1 mg es de 1.110 l. La fracción de proteína plasmática unida para vorasidenib y AGI-69460 fue del 97% y 87%, respectivamente. Tanto vorasidenib como AGI-69460 presentan una unión preferente a la albúmina sérica frente a la glicoproteína ácida alfa-1. El ratio sangre/plasma de vorasidenib es de 0,87, el ratio sangre/plasma de AGI-69460 es de 1,38 y el ratio tumor cerebral/concentración plasmática de vorasidenib es de 1,6.
Biotransformación
Vorasidenib se metaboliza principalmente por el CYP1A2, con contribuciones de insignificantes a menores de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5. Las vías no-CYP
pueden contribuir hasta en un 30% al aclaramiento metabólico hepático de vorasidenib.
AGI-69460 es un metabolito activo derivado de vorasidenib. Tras una dosis oral única de 40 mg de vorasidenib, el Tmax observado para el metabolito AGI-69460 fue de 336 horas, la media geométrica observada de la Cmax fue de 3,32 ng/ml (CV%: 55,6), y la media geométrica del AUC0-t fue de 1,172 hr*ng/ml (CV%: 61). En estado estacionario, la media geométrica de Cmin,ss de AGI-69460 fue 111 ng/mL (CV%: 58) y la media geométrica de AUC0-4 en el ciclo 2 día 1 fue 190 hr*ng/mL (CV%: 90).
Interacciones
In vitro, vorasidenib tiene un efecto de inducción potente sobre los sustratos sensibles del CYP3A4 y un efecto de inducción moderado sobre los sustratos sensibles del CYP2B6 y del CYP2C19 (ver sección 4.5).
Los datos in vitro indican que vorasidenib es un inhibidor de la BCRP. Vorasidenib no inhibe la glicoproteína-P (P-gp) ni al transportador hepático polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1. In vitro, el AGI-69460 es un inhibidor de la BCRP y del OATP1B3.
Vorasidenib no es un sustrato de la P-gp, BCRP, o de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3.
Eliminación
Aproximadamente el 89% de la dosis radioactiva administrada de vorasidenib, utilizando una formulación de polvo en cápsula con una biodisponibilidad absoluta < 34%, se recuperó en 44 días, con un 85% en heces y un 4,5% en orina. La mayor parte de la radiactividad administrada que se recuperó en las heces era vorasidenib inalterado (55%), mientras que no se detectó vorasidenib inalterado en la orina.
La semivida terminal media de vorasidenib es de 238 horas (CV%: 57), la semivida efectiva es de 63,2 horas (CV%: 75) y el aclaramiento aparente medio es de 14,0 l/h (CV%: 56).
Linealidad/No linealidad
Tras la administración de Voranigo, la Cmax y el AUC de vorasidenib aumentan de forma proporcional entre 10 y 40 mg.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se observaron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de vorasidenib en pacientes mayores de hasta 75 años (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal (TFGe > 40 ml/min/1,73 m2) no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de vorasidenib. Se desconoce la farmacocinética de vorasidenib en pacientes con una TFGe ≤ 40 ml/min/1,73 m2 o con insuficiencia renal que requiera diálisis.
Insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de vorasidenib y del AGI-69460. No se produjeron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones totales o libres (no unidas) de vorasidenib (se observaron valores similares de la Cmax de vorasidenib y un aumento del 26,0% en el AUC0-t de vorasidenib, mientras que se observó una disminución de la exposición del AGI- 69460) en pacientes con insuficiencia hepática moderada tras una dosis oral única de 20 mg de vorasidenib. Se desconoce la farmacocinética de vorasidenib y del AGI- 69460 en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver secciones 4.2 y 4.4).
Otros
No se observaron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de vorasidenib en función de la edad (16 a 75 años), raza, etnia y peso corporal (de 43,5 a 168 kg). Se observó que las pacientes mujeres tenían una exposición 1,6 veces mayor a vorasidenib en comparación a los pacientes hombres.
Población pediátrica
Los datos farmacocinéticos demostraron que la edad no tenía un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de vorasidenib. Se espera que la exposición a vorasidenib sea similar entre adultos y pacientes adolescentes a partir de 12 años de edad.
Datos farmacéuticos - VORANIGO 10 MG
Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina (E460) Croscarmelosa sódica
Celulosa microcristalina silicificada (contiene celulosa microcristalina y sílice coloidal anhidra) Estearato de magnesio (E470b)
Lauril sulfato de sodio (E487)
Película de recubrimiento del comprimido
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171) Lactosa monohidrato Macrogol (E1521)
Tinta de impresión
Óxido de hierro negro (E172) Propilenglicol (E1520) Hipromelosa (E464)
Frasco blanco de HDPE con cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños y revestimiento de polietileno (PE) termosellado por inducción que incluye tres desecantes de gel de sílice en botes de HDPE. Envase de 30 comprimidos recubiertos con película.
Debe advertirse a los pacientes que no ingieran el desecante de gel de sílice que se encuentra en el frasco de los comprimidos.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.