RINVOQ 1MG/ML SOLUCION ORAL
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RCP - RINVOQ 1MG/ML
Indicación terapéutica
RINVOQ está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa (poliarticular con factor reumatoide positivo [FR+] o negativo [FR-], u oligoarticular extendida), en pacientes de 2 años de edad o más con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más FAMEs. RINVOQ se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato.
El tratamiento con upadacitinib debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades para las que está indicado upadacitinib.
Posología
La dosis recomendada depende del peso corporal.
Tabla 1 Dosis de upadacitinib para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular a partir de los dos años de edad
| Peso del paciente | Posología |
| De 10 a < 20 kg | 3 mg (3 ml de solución oral) dos veces al día |
| De 20 a < 30 kg | 4 mg (4 ml de solución oral) dos veces al día |
| ≥ 30 kg | 6 mg (6 ml de solución oral) dos veces al día o bien15 mg (un comprimido de 15 mg) una vez al día |
Los comprimidos de RINVOQ y la solución oral de RINVOQ no son bioequivalentes. Por lo tanto, ambas formas farmacéuticas no son intercambiables en una relación de miligramo por miligramo.
Inicio de la dosis
El tratamiento no se debe iniciar en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos (RAL) que sea < 0,5 x 109 células/l, un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) que sea < 1 x 109 células/l o con niveles de hemoglobina (Hb) que sean < 8 g/dl (ver secciones 4.4 y 4.8).
Interrupción de la dosis
Si el paciente presenta una infección grave, se debe interrumpir el tratamiento hasta que la infección esté controlada.
La interrupción de la administración puede ser necesaria para el control de anomalías analíticas, como se describe en la Tabla 2.
Tabla 2 Pruebas analíticas y guía de seguimiento
| Prueba analítica | Acción | Guía de seguimiento |
| Se debe interrumpir | Evaluar al inicio y antes de que transcurran | |
| el tratamiento si el | 12 semanas desde el inicio del tratamiento. | |
| Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) | RAN es < 1 x 109células/l y se puedereanudar una vez que el RAN vuelva a | Posteriormente, evaluar según el control individual del paciente. |
| estar por encima de | ||
| este valor | ||
| Se debe interrumpir | ||
| el tratamiento si el | ||
| Recuento absoluto de linfocitos (RAL) | RAL es <0,5 x 109células/l y se puede reanudar una vez queel RAL vuelva a estar | |
| por encima de este | ||
| valor | ||
| Se debe interrumpir | ||
| el tratamiento si la | ||
| Hb es < 8 g/dl y se | ||
| Hemoglobina (Hb) | puede reanudar una | |
| vez que la Hb vuelva | ||
| a estar por encima de | ||
| este valor | ||
| Se debe interrumpir | Evaluar al inicio y, posteriormente, según el control | |
| temporalmente el | rutinario del paciente. | |
| Transaminasas | tratamiento si se | |
| hepáticas | sospecha daño | |
| hepático inducido por | ||
| medicamentos |
| Lípidos | Los pacientes deben ser tratados conforme a las guías clínicasinternacionales para la hiperlipidemia. | Evaluar 12 semanas después de iniciar el tratamiento y, posteriormente, según las guías clínicas internacionales para la hiperlipidemia. |
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Los datos sobre el uso de upadacitinib en pacientes con insuficiencia renal grave son limitados (ver sección 5.2).
Upadacitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. No se ha estudiado el uso de upadacitinib en pacientes con enfermedad renal terminal y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.
Insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) (ver sección 5.2). Upadacitinib no se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver sección 4.3).
Población pediátrica
No se ha determinado la seguridad ni la eficacia de RINVOQ en niños que pesen < 10 kg o sean menores de 2 años. No se dispone de datos.
Forma de administración
La solución oral de RINVOQ debe tomarse por vía oral dos veces al día, con o sin comida. La solución oral de RINVOQ debe administrarse utilizando el adaptador para frascos a presión y la jeringa dosificadora oral que se incluyen en el envase. Después de acoplar la jeringa al adaptador, se invierte el frasco y se extrae el volumen correcto. El adaptador del frasco se coloca en el cuello del frasco en el primer uso y no debe retirarse después de ser insertado.
Para las instrucciones de preparación y administración de RINVOQ solución oral, referir al paciente o cuidador a las Instrucciones de uso (sección 7) del prospecto.
Upadacitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas en pacientes:
-
de 65 años de edad y mayores;
-
pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular (tales como fumadores actuales o exfumadores de larga duración);
-
pacientes con factores de riesgo de neoplasia maligna (p. ej., neoplasia maligna actual o antecedentes de neoplasia maligna).
Potencial de otros medicamentos para afectar a la farmacocinética de upadacitinib
Upadacitinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4. Por tanto, la exposición plasmática a upadacitinib puede verse afectada por medicamentos que inhiben o inducen de forma marcada el CYP3A4.
Administración concomitante con inhibidores del CYP3A4
La exposición a upadacitinib aumenta cuando se administra de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina y pomelo). En un estudio clínico, la administración concomitante de upadacitinib con ketoconazol aumentó en un 70% y un 75% la Cmáx y el AUC de upadacitinib, respectivamente. Los comprimidos de upadacitinib 15 mg una vez al día o la solución oral de 3 mg, 4 mg o 6 mg dos veces al día deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento crónico con inhibidores potentes del CYP3A4. Se deben considerar alternativas a los inhibidores potentes del CYP3A4 cuando se utilicen a largo plazo. Deben evitarse los alimentos y bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con upadacitinib.
Administración concomitante con inductores del CYP3A4
La exposición a upadacitinib se reduce cuando se administra de forma concomitante con inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina y fenitoína), lo que puede disminuir el efecto terapéutico de upadacitinib. En un estudio clínico, la administración concomitante de upadacitinib tras varias dosis de rifampicina (inductor potente del CYP3A) redujo aproximadamente en un 50% y un 60% la Cmáx y el AUC de upadacitinib, respectivamente. Se debe vigilar a los pacientes para detectar cambios en la actividad de la enfermedad si se administra upadacitinib de forma concomitante con inductores potentes del CYP3A4.
El metotrexato y los medicamentos modificadores del pH (p. ej., antiácidos o inhibidores de la bomba de protones) no tienen efecto en la exposición plasmática a upadacitinib.
Potencial de upadacitinib para afectar a la farmacocinética de otros medicamentos
La administración una vez al día de varias dosis de 30 mg o 45 mg de upadacitinib a sujetos sanos tuvo un efecto limitado sobre la exposición plasmática a midazolam (sustrato sensible del CYP3A) (reducción del 24-26% en el AUC y la Cmáx de midazolam), lo que indica que upadacitinib 30 mg o 45 mg una vez al día puede tener un leve efecto de inducción sobre el CYP3A. En un estudio clínico, el AUC de rosuvastatina y atorvastatina se redujo en un 33% y un 23%, respectivamente, y la Cmáx de rosuvastatina se redujo en un 23% tras la administración de varias dosis de 30 mg de upadacitinib una vez al día a sujetos sanos.
Upadacitinib no tuvo ningún efecto relevante sobre la Cmáx de atorvastatina ni sobre la exposición plasmática a orto-hidroxiatorvastatina (principal metabolito activo de atorvastatina). La administración de varias dosis de upadacitinib 45 mg una vez al día a sujetos sanos dio lugar a un aumento limitado del AUC y la Cmáx de dextrometorfano (sustrato sensible del CYP2D6) en un 30% y un 35%, respectivamente, lo que indica que upadacitinib 45 mg una vez al día tiene un leve efecto inhibidor en el CYP2D6. No se
recomienda ningún ajuste de dosis para los sustratos del CYP3A y CYP2D6, rosuvastatina o atorvastatina si se administran de forma concomitante con upadacitinib.
Upadacitinib no tiene efectos relevantes sobre la exposición plasmática a etinilestradiol, levonorgestrel, metotrexato ni a medicamentos que son sustratos para su metabolización por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 semanas después de la última dosis de upadacitinib. Se debe informar a las pacientes pediátricas y/o a sus padres/cuidadores sobre la necesidad de contactar con el médico responsable cuando la paciente tenga la primera menstruación mientras está en tratamiento con upadacitinib.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de upadacitinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Upadacitinib fue teratogénico en ratas y conejos con efectos en los huesos de los fetos de rata y en el corazón de los fetos de conejo en caso de exposición in utero.
Upadacitinib está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con upadacitinib se debe informar a los padres del riesgo potencial para el feto.
Lactancia
Se desconoce si upadacitinib/sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de upadacitinib en la leche (ver sección 5.3).
No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes.
Upadacitinib no se debe utilizar durante la lactancia. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con upadacitinib teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
No se ha evaluado el efecto de upadacitinib sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales no sugieren efectos con respecto a la fertilidad (ver sección 5.3).
Upadacitinib puede tener una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que pueden producirse mareos o vértigo durante el tratamiento con RINVOQ (ver sección 4.8).
Resumen del perfil de seguridad
En los ensayos clínicos controlados con placebo para artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondiloartritis axial, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥ 2% de los pacientes en al menos una de las indicaciones con mayor tasa entre las indicaciones presentadas) con upadacitinib 15 mg fueron infecciones del tracto respiratorio superior (19,5%), aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK) en sangre (8,6%), aumento de la alanina transaminasa (4,3%), bronquitis (3,9%), náuseas (3,5%), neutropenia
(2,8%), tos (2,2%), aumento de la aspartato transaminasa (2,2%) e hipercolesterolemia (2,2%).
En los ensayos clínicos controlados con placebo de dermatitis atópica, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥ 2% de los pacientes) con upadacitinib 15 mg o 30 mg fueron infección del tracto respiratorio superior (25,4%), acné (15,1%), herpes simple (8,4%), cefalea (6,3%), CPK en sangre elevada (5,5%), tos (3,2%), foliculitis (3,2%), dolor abdominal (2,9%), náuseas (2,7%), neutropenia (2,3%),
pirexia (2,1%) y gripe (2,1%).
En los ensayos clínicos de inducción y mantenimiento de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn controlados con placebo, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥3% de los pacientes) con upadacitinib 45 mg, 30 mg o 15 mg fueron infecciones del tracto respiratorio superior (19,9%), pirexia (8,7%), aumento de la CPK en sangre (7,6%), anemia (7,4%), cefalea (6,6%), acné (6,3%), herpes
zóster (6,1%), neutropenia (6,0%), erupción (5,2%), neumonía (4,1%), hipercolesterolemia (4,0%),
bronquitis (3,9%), aspartato transaminasa elevada (3,9%), fatiga (3,9%), foliculitis (3,6%), alanina
transaminasa elevada (3,5%), herpes simple (3,2%) y gripe (3,2%).
Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron infecciones graves (ver sección 4.4).
El perfil de seguridad de upadacitinib en el tratamiento a largo plazo fue en general similar al perfil de seguridad durante el periodo controlado con placebo en todas las indicaciones.
Tabla de reacciones adversas
El siguiente listado de reacciones adversas está basado en la experiencia procedente de los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización en adultos y adolescentes tratados con comprimidos de upadacitinib. La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes
(≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 to < 1/1 000). Las frecuencias que se muestran en la Tabla 3 se basan en la mayor de las tasas de reacciones adversas notificadas con RINVOQ en los ensayos clínicos de enfermedad reumatológica (comprimidos de 15 mg), dermatitis atópica (comprimidos de 15 mg y 30 mg), alopecia areata (comprimidos de 15 mg y 30 mg), vitíligo (comprimidos de 15 mg), colitis ulcerosa (comprimidos de 15 mg, 30 mg y 45 mg) o la enfermedad de Crohn (comprimidos de 15 mg, 30 mg y
45 mg). Cuando se observaron diferencias considerables en la frecuencia entre las indicaciones, estas se indican en las leyendas al pie de la tabla.
Tabla 3 Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras |
| Infecciones e infestaciones | Infecciones respiratorias de las vías altas (IRVA)a | Bronquitisa,b Herpes zóstera Herpes simplea Foliculitis GripeInfección del tracto urinarioNeumoníaa,h | Candidiasis oral Diverticulitis Sepsis | |
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (inclquistes y pólipos) | Cáncer de piel no melanomaf | |||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | AnemiaaNeutropeniaa Linfopenia | |||
| Trastornos del sistema inmunológico | Urticariac,g | Reacciones de hipersensibilidad gravesa,e | ||
| Trastornos del metabolismo y de lanutrición | Hipercolesterolemiaa,b Hiperlipidemiaa,b | Hipertrigliceride mia | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefaleaa,j Mareos | |||
| Trastornos del oído ydel laberinto | Vértigoa | |||
| Trastornosrespiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | |||
| Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominala Náuseas | Perforaciones gastrointestinalesi | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Acnéa,c,d,g | Erupcióna | ||
| Trastornos del aparato reproductor y de lamama | Cambio de color del semen l | |||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugarde la administración | Fatiga PirexiaEdema periféricoa,k | |||
| Exploraciones complementarias | Aumento de la CPK en sangreAumento de la ALTbAumento de la ASTb Aumento de pesog | |||
| a Presentadas de forma agregada.b En los ensayos de dermatitis atópica, la bronquitis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, ALT elevada y AST elevada fueron poco frecuentes.c En los ensayos clínicos de enfermedad reumatológica, el acné fue frecuente y la urticaria poco frecuente.d En los ensayos clínicos de colitis ulcerosa, el acné fue frecuente.e Reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo reacción anafiláctica y angioedema.f La mayoría de los acontecimientos se notifican como carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas de la piel.g En la enfermedad de Crohn, el acné fue frecuente, y la urticaria y el aumento de peso fueron poco frecuentes. | ||||
h La neumonía fue frecuente en la enfermedad de Crohn y poco frecuente en las demás indicaciones.
i La frecuencia está basada en los ensayos clínicos de enfermedad de Crohn
j La cefalea fue muy frecuente en el ensayo de arteritis de células gigantes.
k La frecuencia está basada en el ensayo de arteritis de células gigantes.
l Se han notificado casos de cambio de color del semen, principalmente azul y con menor frecuencia verde, que han ocurrido predominantemente en pacientes que tomaban upadacitinib para el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn. Se desconoce la relevancia clínica del cambio de color del semen.
En los ensayos clínicos, upadacitinib se administró en liberación prolongada una vez al día hasta en dosis equivalentes en el AUC a 60 mg. Las reacciones adversas fueron comparables a las observadas en dosis más bajas y no se identificaron toxicidades específicas. Aproximadamente el 90% de upadacitinib en la circulación sistémica se elimina en las 24 horas posteriores a la dosis (en el intervalo de dosis evaluado en los ensayos clínicos). En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente en busca de signos y síntomas de reacciones adversas. Los pacientes que desarrollen reacciones adversas deben recibir un tratamiento adecuado.
Propiedades farmacológicas - RINVOQ 1MG/ML
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores asociados a la Janus quinasa (JAK), código ATC: L04AF03
Mecanismo de acción
Upadacitinib es un inhibidor selectivo y reversible de las Janus quinasas (JAK). Las JAK son enzimas intracelulares que transmiten las señales de las citoquinas o de los factores de crecimiento implicados en una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo las respuestas inflamatorias, la hematopoyesis y el control inmunitario. La familia de las enzimas JAK consta de cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, que trabajan en parejas para fosforilar y activar los transductores de señales y los activadores de la transcripción (STATs). Esta fosforilación, a su vez, modula la expresión de los genes y de la función celular. JAK1 es importante en las señales de las citoquinas inflamatorias, mientras que JAK2 es importante para la maduración de los hematíes y las señales de JAK3 desempeñan un papel en el control inmunitario y la función de los linfocitos.
En ensayos celulares en seres humanos, upadacitinib inhibe preferentemente la transmisión de señales mediante JAK1 o JAK1/3 con selectividad funcional sobre los receptores de citoquinas que transmiten las señales a través de pares de JAK2.
Efectos farmacodinámicos
Inhibición de la fosforilación de STAT3 por IL-6 y de STAT5 por IL-7
En voluntarios sanos, la administración de upadacitinib (formulación de liberación inmediata) se tradujo en una inhibición dosis dependiente de la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6 (JAK1/JAK2) y de STAT5 por IL-7 (JAK1/JAK3) en la sangre. La inhibición máxima se observó 1 hora después de la administración y volvió prácticamente al valor inicial al final del intervalo de administración.
Linfocitos
En pacientes con artritis reumatoide, el tratamiento con upadacitinib se asoció con un pequeño y transitorio incremento del RAL medio con respecto al valor basal hasta la semana 36, que gradualmente volvió al nivel basal, o a un valor cercano, con la continuación del tratamiento.
PCR de alta sensibilidad
En pacientes con artritis reumatoide, el tratamiento con upadacitinib se asoció con reducciones con respecto al valor basal en los niveles medios de PCR de alta sensibilidad ya en la semana 1, que se mantuvieron con la continuación del tratamiento.
Estudios de vacunas
Se evaluó la influencia de upadacitinib en la respuesta humoral tras la administración de la vacuna frente al herpes zóster con glicoproteína E recombinante adyuvada en 93 pacientes con artritis reumatoide en tratamiento estable con upadacitinib 15 mg. El 98% de los pacientes estaban en tratamiento concomitante con metotrexato. El 49% de los pacientes tomaban corticosteroides orales al inicio del estudio. La variable primaria fue la proporción de pacientes con una respuesta humoral satisfactoria definida como un aumento
≥ 4 veces en la concentración de los niveles de anti-glicoproteína E previa a la vacunación en la semana 16 (4 semanas después de la vacunación con la dosis 2). La vacunación de los pacientes tratados con upadacitinib 15 mg produjo una respuesta humoral satisfactoria en 79/90 (88% [IC 95%: 81,0, 94,5]) de los pacientes en la semana 16.
Se evaluó la influencia de upadacitinib en la respuesta humoral tras la administración de la vacuna antineumocócica polisacárida conjugada (13-valente, adsorbida) en 111 pacientes con artritis reumatoide en tratamiento estable con upadacitinib 15 mg (n=87) o 30 mg (n=24). El 97% de los pacientes (n=108) recibían metotrexato de forma concomitante. La variable primaria fue la proporción de pacientes con una respuesta humoral satisfactoria definida como un aumento ≥ 2 veces en la concentración de anticuerpos desde el inicio hasta la semana 4 en al menos 6 de los 12 antígenos neumocócicos (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, y 23F). Los resultados en la semana 4 demostraron una respuesta humoral satisfactoria en el 67,5% (IC 95%: 57,4, 77,5) y en el 56,5% (IC 95%: 36,3, 76,8) de los pacientes tratados con upadacitinib 15 mg y 30 mg, respectivamente.
Eficacia clínica y seguridad
Artritis idiopática juvenil poliarticular
La eficacia de upadacitinib en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil poliarticular se basa en una extrapolación, ajustada en función de la exposición, de la eficacia demostrada de upadacitinib en pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos datos se basan en la eficacia y la seguridad de upadacitinib evaluadas en un estudio multicéntrico, abierto y de un solo grupo realizado en 122 pacientes pediátricos (de 2 a < 18 años) con artritis idiopática juvenil poliarticular. Los subtipos de pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular al inicio del estudio incluyeron: poliarticular con factor reumatoide negativo (67,2%), poliarticular con factor reumatoide positivo (16,4%), oligoarticular extendida (14,8%) y artritis idiopática juvenil sistémica sin manifestaciones sistémicas (1,6%). Un total del 22,1% de los pacientes había recibido tratamiento previo con FAMEs. Un total del 36,9% de los pacientes recibía metotrexato de forma concomitante al inicio del estudio. Se permitieron cambios en la dosis de metotrexato u otra medicación concomitante (p. ej., corticosteroides, AINEs) durante el estudio. Todos los pacientes recibieron comprimidos de upadacitinib de 15 mg una vez al día o una solución oral de
upadacitinib con la dosis equivalente en función del peso dos veces al día durante un máximo de 156 semanas.
Respuesta clínica
En la Tabla 4 se muestra la proporción de pacientes que presentaron una respuesta en la semana 12 y en la semana 48. La eficacia fue, en general, consistente con las respuestas en pacientes adultos con artritis reumatoide.
Tabla 4 Respuesta clínica
| Semana 12N=122 | Semana 48N=122 | |
| Respuesta pediátrica del ACR70a | 66,4% | 79,5% |
| Remisión de JADAS27-CRPb | 23,0% | 43,4% |
| Abreviaturas:a Respuesta pediátrica del ACR70 = mejoría ≥70 % según el Colegio Americano de Reumatología Pediátricab Remisión de JADAS27-CRP = Índice de Actividad de la Artritis Juvenil en 27 articulaciones, proteína C reactiva Remisión, definida como JADAS27-CRP ≤ 1Los resultados de todos los criterios de valoración se presentan utilizando la imputación de los no respondedores. | ||
Artritis reumatoide
La eficacia y seguridad de upadacitinib 15 mg administrado una vez al día se evaluó en cinco ensayos de fase 3 aleatorizados, doble ciego y multicéntricos en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave y que cumplían los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010 (ver Tabla 5). Los pacientes de 18 años de edad o más fueron aptos para participar. Se requería la presencia de al menos 6 articulaciones dolorosas y 6 articulaciones inflamadas y signos de inflamación sistémica en función del aumento de la PCR de alta sensibilidad en el estado basal. Cuatro estudios incluyeron extensiones a largo plazo de hasta 5 años, y un estudio (SELECT-COMPARE) incluyó una extensión a largo plazo de hasta 10 años.
El análisis principal para cada uno de estos estudios incluyó a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis de upadacitinib o placebo, y se utilizó la imputación de los no respondedores para la variable cualitativa.
En todos los ensayos de fase 3, la eficacia observada con upadacitinib 15 mg una vez al día fue similar, por lo general, a la observada con upadacitinib 30 mg una vez al día.
Tabla 5 Resumen de los Ensayos Clínico
| Nombre del estudio | Población (n) | Grupos de tratamiento | Principales medidas de resultados |
| SELECT-EARLY | Sin tratamiento previo con MTXa(947) | Monoterapia | |
| SELECT-MONOTHERAPY | RI-MTXb (648) | Monoterapia | |
| SELECT-NEXT | RI-FAMEcc (661) | ||
| FAMEc de base | |||
| SELECT-COMPARE | RI-MTXd (1.629) | ||
| MTX de base |
-
Upadacitinib 15 mg
-
Upadacitinib 30 mg
-
MTX
-
Variable primaria: remisión clínica (DAS28-PCR) en la semana 24
-
Baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR)
-
ACR50
-
Progresión radiográfica (mTSS)
-
Función física (HAQ-DI)
-
SF-36 PCS
-
Upadacitinib 15 mg
-
Upadacitinib 30 mg
-
MTX
-
Variable primaria: baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR) en la semana 14
-
Remisión clínica (DAS28-PCR)
-
ACR20
-
Función física (HAQ-DI)
-
SF-36 PCS
-
Rigidez matutina
-
Upadacitinib 15 mg
-
Upadacitinib 30 mg
-
Placebo
-
Variable primaria: baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR) en la semana 12
-
Remisión clínica (DAS28-PCR)
-
ACR20
-
Función física (HAQ-DI)
-
SF-36 PCS
-
Baja actividad de la enfermedad (CDAI)
-
Rigidez matutina
-
FACIT-F
-
Upadacitinib 15 mg
-
Placebo
-
Adalimumab 40 mg
-
Variable primaria: remisión clínica (DAS28-PCR) en la semana 12
-
Baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR)
-
ACR20
-
Baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR) en comparación con adalimumab
-
Progresión radiográfica (mTSS)
-
Función física (HAQ-DI)
-
SF-36 PCS
-
Baja actividad de la enfermedad (CDAI)
-
Rigidez matutina
-
FACIT-F
| Nombre del estudio | Población (n) | Grupos de tratamiento | Principales medidas de resultados |
| SELECT-BEYOND | RI- FAMEbe (499) | ||
| FAMEc de base | |||
| Abreviaturas: ACR20 (o 50) = mejoría ≥ 20% (o ≥ 50%) según el Colegio Americano de Reumatología (ACR); FAMEb = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico; PCR = Proteína C-reactiva; DAS28 = índice de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones; mTSS = puntuación total de Sharp modificada; FAMEc= fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional sintético; HAQ-DI= Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad; SF-36 PCS = Resumen del componente físico del Cuestionario de Salud (SF-36), CDAI = Índice clínico de actividad de la enfermedad, FACIT-F = Evaluación Funcional para el Tratamiento de las Enfermedades Crónicas-Fatiga, RI= paciente con una respuesta insuficiente; MTX = metotrexato, n = número aleatorizadoa Los pacientes no habían recibido tratamiento previo con MTX ni habían recibido más de 3 dosis de MTX semanales.b Pacientes que tuvieron una respuesta insuficiente a MTX.c Los pacientes que tuvieron una respuesta insuficiente a los FAMEc y los pacientes con exposición previa, como máximo, a un FAMEb eran aptos (hasta un 20% del número total de pacientes) si, además, su exposición había sido limitada (< 3 meses) o habían suspendido el FAMEb debido a intolerabilidad.d Los pacientes que tuvieron una respuesta insuficiente a MTX y los pacientes con exposición previa, como máximo, a un FAMEb (excepto adalimumab) eran aptos (hasta un 20% del número total de pacientes) si, además, su exposición había sido limitada (< 3 meses) o habían suspendido el FAMEb debido a intolerabilidad.e Pacientes que tuvieron una respuesta insuficiente o intolerancia a, al menos, un FAMEb. | |||
-
Upadacitinib 15 mg
-
Upadacitinib 30 mg
-
Placebo
-
Variable primaria: baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR) en la semana 12
-
ACR20
-
Función física (HAQ-DI)
-
SF-36 PCS
Respuesta clínica
Remisión y baja actividad de la enfermedad
En los estudios, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con upadacitinib 15 mg alcanzó una baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR ≤ 3,2) y remisión clínica (DAS28-PCR < 2,6) en comparación con placebo, MTX o adalimumab (Tabla 6). En comparación con adalimumab, en el estudio SELECT-COMPARE se alcanzaron tasas significativamente mayores de baja actividad de la enfermedad en la semana 12. En general, tanto las tasas de baja actividad de la enfermedad como las de remisión clínica fueron consistentes en todas las poblaciones de pacientes, con o sin MTX. A los 3 años, 297/651 (45,6%) y 111/327 (33,9%) pacientes permanecieron en el tratamiento inicialmente asignado de forma aleatoria, upadacitinib 15 mg o adalimumab, respectivamente, en SELECT COMPARE y 216/317 (68,1%) y 149/315 (47,3%) pacientes permanecieron en el tratamiento inicialmente asignado de forma aleatoria, upadacitinib 15 mg o MTX en monoterapia, respectivamente, en SELECT-EARLY. En los pacientes que permanecieron en el tratamiento inicialmente asignado, la baja actividad de la enfermedad y la remisión clínica se mantuvieron hasta 3 años.
Respuesta ACR
En todos los estudios, más pacientes tratados con upadacitinib 15 mg alcanzaron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 a las 12 semanas en comparación con placebo, MTX o adalimumab (Tabla 6). El tiempo de inicio de la eficacia fue rápido en todas las respuestas, observándose las mayores respuestas ACR20 a partir de la semana 1. Se observaron unas tasas de respuesta duraderas (con o sin MTX) y las respuestas ACR20/50/70 se mantuvieron hasta 3 años en los pacientes que permanecieron en el tratamiento inicialmente asignado.
El tratamiento con upadacitinib 15 mg, solo o en combinación con FAMEc, tuvo como resultado mejorías en todos los componentes individuales de respuesta ACR, incluyendo el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluaciones globales del paciente y del médico, HAQ-DI, evaluación del dolor y PCR de alta sensibilidad.
Tabla 6 Respuesta y remisión
| Estudio | SELECT EARLYSin tratamiento previo con MTX | SELECT MONO RI-MTX | SELECT NEXTRI-FAMEc | SELECT COMPARE RI-MTX | SELECT BEYOND RI- FAMEb | ||||||
| MTX | UPA15 mg | MTX | UPA15 mg | PBO | UPA15 mg | PBO | UPA15 mg | ADA40 m g | PBO | UPA15 mg | |
| N | 314 | 317 | 216 | 217 | 221 | 221 | 651 | 651 | 327 | 169 | 164 |
| Semana | |||||||||||
| LDA DAS28-PCR ≤ 3,2 (% de pacientes) | |||||||||||
| 12a/14b | 28 | 53g | 19 | 45e | 17 | 48e | 14 | 45e,h | 29 | 14 | 43e |
| 24c/26d | 32 | 60f | 18 | 55g,h | 39 | ||||||
| 48 | 39 | 59g | 50h | 35 | |||||||
| CR DAS28-PCR < 2,6 (% de pacientes) | |||||||||||
| 12a/14b | 14 | 36g | 8 | 28e | 10 | 31e | 6 | 29e,h | 18 | 9 | 29g |
| 24c/26d | 18 | 48e | 9 | 41g,h | 27 | ||||||
| 48 | 29 | 49g | 38i | 28 | |||||||
| ACR20 (% de pacientes) | |||||||||||
| 12a/14b | 54 | 76g | 41 | 68e | 36 | 64e | 36 | 71e,j | 63 | 28 | 65e |
| 24c/26d | 59 | 79g | 36 | 67g,i | 57 | ||||||
| 48 | 57 | 74g | 65i | 54 | |||||||
| ACR50 (% de pacientes) | |||||||||||
| 12a/14b | 28 | 52g | 15 | 42g | 15 | 38g | 15 | 45g,h | 29 | 12 | 34g |
| 24c/26d | 33 | 60e | 21 | 54g,h | 42 | ||||||
| 48 | 43 | 63g | 49i | 40 | |||||||
| ACR70 (% de pacientes) | |||||||||||
| 12a/14b | 14 | 32g | 3 | 23g | 6 | 21g | 5 | 25g,h | 13 | 7 | 12 |
| 24c/26d | 18 | 44g | 10 | 35g,h | 23 | ||||||
| 48 | 29 | 51g | 36h | 23 | |||||||
| CDAI ≤10 (% de pacientes) | |||||||||||
| 12a/14b | 30 | 46g | 25 | 35l | 19 | 40e | 16 | 40e,h | 30 | 14 | 32g |
| 24c/26d | 38 | 56g | 22 | 53g,h | 38 | ||||||
| 48 | 43 | 60g | 47h | 34 | |||||||
| Abreviaturas: ACR20 (o 50 o 70) = mejoría ≥ 20% (o ≥ 50% o ≥ 70%) del Colegio Americano de Reumatología (ACR); ADA = adalimumab; CDAI = Índice clínico de actividad de la enfermedad; RC = Remisión clínica; PCR= Proteína C-reactiva, DAS28 = Índice de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones; RI = paciente con respuesta insuficiente; LDA = Baja actividad de la enfermedad; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA= upadacitiniba SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe p en comparaciones múltiples ≤0,001 upadacitinib en comparación con placebo o MTXf p en comparaciones múltiples ≤0,01 upadacitinib en comparación con placebo o MTXg p nominal ≤0,001 upadacitinib en comparación con placebo o MTX | |||||||||||
h p nominal ≤0,001upadacitinib en comparación con adalimumab
i p nominal ≤0,01 upadacitinib en comparación con adalimumab
j p nominal <0,05 upadacitinib en comparación con adalimumab
k p nominal ≤0,01 upadacitinib en comparación con placebo o MTX
l p nominal <0,05 upadacitinib en comparación con MTX
Nota: Datos a la Semana 48 procedentes del análisis sobre el Full Analysis Set (FAS) del grupo aleatorizado utilizando la imputación de los no respondedores
Las exposiciones plasmáticas a upadacitinib son proporcionales a la dosis por encima del rango de dosis terapéutico. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en 4 días, con una acumulación mínima tras varias administraciones de un comprimido una vez al día.
Los comprimidos de RINVOQ y la solución oral de RINVOQ no son bioequivalentes. Por lo tanto, ambas formas farmacéuticas no son intercambiables en una relación de miligramo por miligramo (ver sección 4.2).
Absorción
Tras la administración oral de 6 mg de solución oral de upadacitinib, upadacitinib se absorbe con un Tmáx mediano de 1 hora. No se espera que la administración conjunta de la solución oral de upadacitinib con alimentos tenga un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a upadacitinib. En los ensayos clínicos, upadacitinib se administró independientemente de las comidas (ver sección 4.2). In vitro, upadacitinib es un sustrato para los transportadores de salida P-gp y BCRP.
Distribución
Upadacitinib se une a proteínas plasmáticas en un 52%. Upadacitinib se divide de forma similar entre los componentes celulares de la sangre y del plasma, como indica el cociente sangre y plasma de 1,0.
Biotransformación
El metabolismo de upadacitinib está mediado por CYP3A4 con una posible contribución menor del CYP2D6. La actividad farmacológica de upadacitinib se atribuye a la molécula original. En un estudio con radiomarcadores en seres humanos, upadacitinib inalterado representó el 79% de la radiactividad plasmática total, mientras que el metabolito principal (producto de monooxidación seguida de glucuronidación) representó el 13% de la radiactividad plasmática total. No se han identificado metabolitos activos para upadacitinib.
Eliminación
Tras la administración de una sola dosis de solución de liberación inmediata de upadacitinib-[14C], upadacitinib se eliminó de forma predominante como sustancia original inalterada en orina (24%) y en heces (38%). Aproximadamente el 34% de la dosis de upadacitinib se excretó en forma de metabolitos. La semivida de eliminación terminal media de upadacitinib es de 6 horas.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
El AUC de upadacitinib fue un 18%, 33% y 44% mayor en los pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada de entre 60 y 89 ml/min/1,73 m2), moderada (tasa de filtración glomerular estimada de entre 30 y 59 ml/min/1,73 m2) y grave (tasa de filtración glomerular estimada de entre 15 y 29 ml/min/1,73 m2), respectivamente, en comparación con los sujetos con una función renal normal. La Cmáx de upadacitinib fue similar en los sujetos con una función renal normal o alterada. La insuficiencia renal leve o moderada no tiene ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición a upadacitinib (ver sección 4.2).
Insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y moderada (Child-Pugh B) no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a upadacitinib. El AUC de upadacitinib fue un 28% y un 24% mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente, en comparación con los sujetos
con una función hepática normal. La Cmáx de upadacitinib no cambió en los pacientes con insuficiencia hepática leve y fue un 43% mayor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con los sujetos con una función hepática normal. Upadacitinib no se estudió en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Población pediátrica
La farmacocinética y concentraciones en estado estacionario de upadacitinib son similares en adultos y adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica, alopecia areata o vitíligo. La posología en pacientes adolescentes entre 30 kg y < 40 kg con dermatitis atópica se determinó mediante modelización y simulación farmacocinética de la población. No hay datos disponibles de exposición clínica en adolescentes < 40 kg con dermatitis atópica.
Se prevé que las exposiciones plasmáticas a upadacitinib (Cmax,ss y AUC24,ss) en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil poliarticular que siguen el esquema de dosificacion pediátrica recomendado basado en el peso, sean similares a la exposición plasmática objetivo en pacientes adultos con artritis reumatoide que reciben la dosis recomendada.
No se ha determinado la farmacocinética de upadacitinib en pacientes pediátricos (< 2 años o con un peso
< 10 kg).
No se ha evaluado todavía la farmacocinética de upadacitinib en pacientes pediátricos con artritis psoriásica, espondiloartritis axial, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (ver sección 4.2).
No se ha establecido la farmacocinética de upadacitinib en pacientes pediátricos (< 12 años de edad) con dermatitis atópica, alopecia areata o vitíligo.
Factores intrínsecos
La edad, el sexo, el peso corporal, la raza y la etnia no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a upadacitinib en las poblaciones de pacientes adultos.
En los pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil poliarticular con pesos corporales basales que oscilaban entre 11 y 114 kg, el aclaramiento del upadacitinib aumentó al aumentar el peso corporal, lo que respalda la dosificación basada en el peso (ver Tabla 1). La edad (en el intervalo de 2 a < 18 años) no tuvo ningún efecto adicional sobre la farmacocinética de upadacitinib una vez tenido en cuenta el efecto del peso corporal.
Datos farmacéuticos - RINVOQ 1MG/ML
ácido cítrico anhidro agua purificada benzoato de sodio
citrato de sodio dihidratado sucralosa
3 años
Deseche la solución oral restante 60 días después de abrir el frasco por primera vez.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Guarde el frasco en la caja exterior para protegerlo de la luz.
La solución oral se presenta en frascos de HDPE con tapón a prueba de niños.
Cada frasco contiene 180 ml de solución. El frasco se presenta en una caja de cartón que incluye un adaptador a presión y una jeringa dosificadora oral de 10 ml con marcas en cada mililitro.