DALBAVANCINA DR. REDDYS 500 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos para uso sistémico, glucopéptidos antibacterianos, código ATC: J01XA04.

Mecanismo de acción

Dalbavancina es un bactericida lipoglucopéptido.

Su mecanismo de acción en bacterias grampositivas sensibles implica la interrupción de la síntesis de la pared de la célula al unirse al extremo D-alanil-D-alanina de la estructura del peptidoglicano en la pared celular en formación, impidiendo el enlace cruzado (transpeptidación y transglucosilación) de subunidades disacáridas, dando lugar a la muerte de la célula bacteriana.

Mecanismo de resistencia

Todas las bacterias gramnegativas son resistentes a dalbavancina de forma inherente.

La resistencia a dalbavancina en Staphylococcus spp. y Enterococcus spp. está mediada por VanA, un genotipo que provoca una modificación del péptido diana en la pared celular en formación. De acuerdo con los estudios in vitro, la actividad de dalbavancina no se ve afectada por otras clases de genes de resistencia a vancomicina.

Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de dalbavancina son mayores para los estafilococos con resistencia intermedia a vancomicina (VISA) que para cepas completamente sensibles a vancomicina. Si los aislados con mayor CMI de dalbavancina representan los fenotipos estables y se correlacionan con resistencia a los otros glucopéptidos, el mecanismo probable sería un aumento en el número de dianas glucopéptidas en el peptidoglucano en formación.

En los estudios in vitro no se observó resistencia cruzada entre dalbavancina y otras clases de antibióticos. La resistencia a meticilina no tiene efecto sobre la actividad de dalbavancina.

Interacciones con otros agentes antibacterianos

En los estudios in vitro, no se observó antagonismo entre dalbavancina y otros antibióticos usados frecuentemente (a saber, cefepima, ceftazidima, ceftriaxona, imipenem, meropenem, amikacina, aztreonam, ciprofloxacino, piperacilina/tazobactam y trimetoprima/sulfametoxazol) cuando se probó con 12 especies de patógenos gramnegativos (ver sección 4.5).

Puntos de rotura en las pruebas de sensibilidad

Los criterios interpretativos de la CMI (concentración mínima inhibitoria) para pruebas de sensibilidad han sido establecidos por el Comité europeo de pruebas de sensibilidad antimicrobiana (EUCAST) para dalbavancina y se enumeran aquí: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La actividad bactericida contra estafilococos in vitro depende del tiempo en concentraciones séricas de dalbavancina similares a las obtenidas con la dosis recomendada en humanos. Se investigó la relación farmacocinética/farmacodinámica in vivo de dalbavancina para S. aureus usando un modelo neutropénico de infección animal. Esto mostró que la actividad antibacteriana de dalbavancina parece tener una mayor correlación con la relación entre el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo no consolidada y la concentración mínima inhibitoria (fAUC/MIC).

Eficacia clínica contra patógenos específicos

En los estudios clínicos in vitro se ha demostrado eficacia contra los patógenos enumerados para infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel sensibles a dalbavancina:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Grupo destreptococcus anginosus(incluyeS. anginosus, S. intermediusyS. constellatus)

Actividad antibacteriana contra otros patógenos significativos

No se ha establecido la eficacia clínica contra los siguientes patógenos, aunque los estudios in vitro

sugieren que serían sensibles a dalbavancina en ausencia de mecanismos adquiridos de resistencia:

• Estreptococos del grupo G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcusspp.

Población pediátrica

Dalbavancina se ha evaluado en pacientes pediátricos desde el 0 a <18 años con infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel o confirmación o sospecha de sepsis si tenían menos de 3 meses de edad en un ensayo clínico de fase 3, abierto y aleatorizado, controlado con comparador. El estudio incluía a 169 pacientes tratados con dalbavancina (91 pacientes tratados con una dosis única de dalbavancina y 78 pacientes, todos de 3 meses de edad o más, tratados con un régimen de dos dosis de dalbavancina) y 30 pacientes tratados con comparador. Se incluyeron siete de 10 pacientes menores de 3 meses con confirmación o sospecha de sepsis. El objetivo primario fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de dalbavancina, y los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de la eficacia y la farmacocinética. La eficacia fue una variable descriptiva. La tasa de curación clínica en la prueba de cura (TOC) (población con intención de tratar modificada [mITT]) fue del 95,2 % (79/83) en el grupo de dosis única de dalbavancina, del 97,3 % (72/74) en el grupo de dos dosis de dalbavancina y del 100 % (30/30) en el grupo con comparador.

La farmacocinética de dalbavancina ha sido caracterizada en personas sanas, pacientes y poblaciones especiales. La exposición sistémica a dalbavancina es proporcional a la dosis tras dosis únicas de 140 a 1120 mg, lo que indica una farmacocinética lineal de dalbavancina. No se observó ninguna acumulación de dalbavancina tras múltiples perfusiones intravenosas administradas una vez a la semana durante 8 semanas (1 000 mg el día 1, seguidos de hasta 500 mg durante 7 semanas) en adultos sanos.

La semivida de eliminación terminal media (t1/2) fue de 372 (rango de 333 a 405) horas. La farmacocinética de dalbavancina se describe mejor mediante un modelo de tres compartimentos (fases distributivas α y β seguidas por una fase de eliminación terminal). Por lo tanto, la distribución de la semivida (t1/2β), que constituye la mayor parte del perfil de concentración/tiempo clínicamente significativo, oscila entre los 5 y los 7 días y concuerda con la dosis una vez a la semana.Los parámetros farmacocinéticos previstos de dalbavancina tras las pautas de dosis única y de dos dosis, respectivamente, se muestran en la Tabla 2 siguiente.

Parámetros farmacocinéticos medios (DE) de dalbavancina en adultos usando el análisis FC de población1

1 Fuente: DAL-MS-01.

2 1 000 mg el día 1 + 500 mg el día 8; sujetos del estudio DUR001-303 con muestra de FC evaluable.

3 1 500 mg; sujetos del estudio DUR001-303 con muestra de FC evaluable.

Distribución

El aclaramiento y el volumen de distribución en estado estacionario son comparables entre personas sanas y pacientes con infecciones. El volumen de distribución en estado estacionario fue similar al volumen del líquido extracelular. Dalbavancina está ligada reversiblemente a las proteínas del plasma humano, principalmente a la albúmina. La unión de dalbavancina a las proteínas plasmáticas es del 93 % y no se altera en función de la concentración del fármaco, por la insuficiencia renal ni por la insuficiencia hepática. Después de una dosis intravenosa única de 1 000 mg en voluntarios sanos, el AUC en el líquido de las ampollas cutáneas ascendió (ligado o no a dalbavancina) aproximadamente al 60 % del AUC del plasma el día 7 después de la dosis.

Biotransformación

No se han observado metabolitos en cantidades significativas en el plasma humano. Se han detectado en la orina los metabolitos hidroxidalbavancina y manosilaglicona (<25 % de la dosis administrada). Las rutas metabólicas responsables de producir estos metabolitos no han sido identificadas. Sin embargo, debido a la relativamente menor contribución del metabolismo a la eliminación total de dalbavancina, no se esperan interacciones farmacológicas mediante la inhibición o inducción del metabolismo de dalbavancina. Hidroxidalbavancina y manosilaglicona muestran significativamente menor actividad antibacteriana en comparación con dalbavancina.

Eliminación

Después de la administración de una dosis única de 1 000 mg en personas sanas, un promedio del 19 % al 33 % de la dosis administrada de dalbavancina fue eliminada en la orina como dalbavancina y del 8 % al 12 % como el metabolito hidroxidalbavancina. Aproximadamente el 20 % de la dosis administrada fue eliminada en las heces.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La farmacocinética de dalbavancina se evaluó en 28 pacientes adultas con diferentes grados de insuficiencia renal y en 15 personas del grupo control emparejado con función renal normal. Después de una dosis única de 500 mg o 1 000 mg de dalbavancina, el aclaramiento plasmático medio (CLT) se redujo un 11 %, 35 % y 47 % en personas con insuficiencia renal leve (CLCR 50-79 ml/min), moderada (CLCR 30–49 ml/min) y grave (CLCR<30 ml/min), respectivamente, comparado con personas con función renal normal. El AUC media para personas con aclaramiento de creatinina <30 ml/min fue aproximadamente 2 veces más elevada. La significación clínica de la disminución en el plasma medio CLT y el aumento asociado de AUC0-∞ observado en estos estudios farmacocinéticos de dalbavancina en pacientes con insuficiencia renal grave no ha sido establecida. La farmacocinética de dalbavancina en pacientes con enfermedad renal en fase terminal que recibían regularmente diálisis renal programada (3 veces por semana) fue similar a la observada en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada; se elimina menos del 6 % de la dosis administrada después de 3 horas de hemodiálisis.

Consulte la sección 4.2 para ver las instrucciones de dosificación en pacientes adultos con insuficiencia renal.

No se dispone de suficiente información para recomendar un ajuste de dosis en pacientes de 3 meses a 18 años con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2. Los pacientes de <3 meses de edad con insuficiencia renal, definida como creatinina en suero ≥2 veces el límite superior de la normalidad, o excreción de orina <0,5 ml/kg/h o necesidad de diálisis, fueron excluidos de los ensayos clínicos. En el caso de los 18 pacientes pediátricos de <3 meses de edad que fueron incluidos en los ensayos clínicos, el rango de aclaramiento de creatinina normalizado (basado en la ecuación de Schwartz “bedside”) fue de 34 a 118 ml/min/1,73 m2.No hay datos disponibles de farmacocinética observados en pacientes pediátricos con insuficiencia renal grave. El AUC media esperada de dalbavancina en sujetos pediátricos con insuficiencia renal grave (CLCR≤30 ml/min/1,73 m2) fue aproximadamente un 13-30 % superior en comparación con pacientes pediátricos con una función renal normal tratados con la misma dosis, de acuerdo con el modelo farmacocinético de población.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de dalbavancina se evaluó en 17 pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave y se comparó con 9 personas sanas emparejadas con función hepática normal. El AUC media no se alteró en pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con la de personas con función hepática normal; sin embargo, el AUC media disminuyó un 28 % y un 31 %,

respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave. La causa y la significación clínica de la exposición disminuida en pacientes con función hepática moderada y grave son desconocidas. Consulte la sección 4.2 para ver las instrucciones de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática.

Sexo

No se han observado diferencias clínicamente significativas relacionadas con el sexo en la farmacocinética de dalbavancina en personas sanas o en pacientes con infecciones. No se recomienda ningún ajuste de dosis basado en el sexo.

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética de dalbavancina no se ve alterada significativamente con la edad. Por lo tanto, no es necesario el ajuste de dosis basado en la edad (ver sección 4.2). La experiencia con dalbavancina en pacientes de edad avanzada es limitada: 276 pacientes ≥75 años fueron incluidos en los estudios clínicos en fase 2/3, de los cuales 173 recibieron dalbavancina. Se incluyeron pacientes de hasta

93 años en los estudios clínicos.

Población pediátrica

La farmacocinética de dalbavancina se ha evaluado en 219 pacientes pediátricos (de 4 días a 17 años de edad, incluidos neonatos prematuros [edad gestacional de 32 a <37 semanas; n = 3] y neonatos a término [edad gestacional de 37 a 40 semanas; n = 5)]. El valor del AUC0-120h en plasma medio previsto mediante modelos de dalbavancina en neonatos prematuros en el nacimiento (edad gestacional de 32 a <37 semanas) fue aproximadamente del 62 % de este en pacientes adultos, mientras que el AUC0-120h en grupos pediátricos de mayor edad fue del 84-96 % de este en pacientes adultos. Sin embargo, en todos los grupos de edad pediátricos, el porcentaje de pacientes que logran objetivos de FC/FD relacionados con la actividad in vivo del fármaco fue superior al 90 % para valores de MIC hasta 0,5 mg/l.

Parámetros farmacocinéticos medios (DE) simulados de dalbavancina en pacientes pediátricos y adultos usando el análisis FC de población1

1 Fuente: DAL-MS-03.

Manitol

Lactosa monohidrato

Ácido clorhídrico

Hidróxido de sodio

Las soluciones de cloruro de sodio pueden causar precipitación y no deben utilizarse para la reconstitución o dilución (ver sección 6.6).

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones intravenosas, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Polvo seco: 24 meses

La estabilidad fisicoquímica en uso de Dalbavancina Dr. Reddys ha sido demostrada tanto para el concentrado reconstituido como para la solución diluida durante 48 horas a o por debajo de 25 °C. La estabilidad total en uso desde la reconstitución a la administración no debe exceder de 48 horas.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían sobrepasar las 24 horas a entre 2 y 8 °C, a menos que la reconstitución/dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas. No congelar.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio tipo I de 50 ml de un solo uso con un tapón elastomérico y precinto flip-off verde. Cada envase contiene 1 vial.

Dalbavancina Dr. Reddys debe ser reconstituido con agua estéril para preparaciones inyectables y posteriormente diluido con solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

Los viales de Dalbavancina Dr. Reddys son de un solo uso.

Instrucciones para la reconstitución y dilución

Debe utilizarse una técnica aséptica para la reconstitución y dilución de Dalbavancina Dr. Reddys.

1. El contenido de cada vial debe ser reconstituido agregando lentamente 25 ml de agua para preparaciones inyectables.
2. No agitar.Para evitar que se genere espuma, alternar la agitación suave y la inversión del vial, hasta que su contenido se haya disuelto completamente. El tiempo de reconstitución puede ser de hasta 5 minutos.
3. El concentrado reconstituido en el vial contiene 20 mg/ml de dalbavancina.
4. El concentrado reconstituido debe ser una solución transparente, de incolora a amarilla y sin partículas visibles.
5. El concentrado reconstituido debe diluirse con una solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.
6. Para diluir el concentrado reconstituido, el concentrado de volumen adecuado de 20 mg/ml debe transferirse del vial a una bolsa intravenosa o un frasco que contenga solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión. Por ejemplo: 25 ml del concentrado contienen 500 mg de dalbavancina.
7. Después de la dilución, la solución para perfusión debe tener una concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina.
8. La solución para perfusión debe ser una solución transparente, de incolora a amarilla y sin partículas visibles.
9. Si se identifican partículas o cambios de color, la solución se debe desechar.

Dalbavancina Dr. Reddys no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones intravenosas. Las soluciones que contienen cloruro de sodio pueden causar precipitación y NO deben utilizarse para la reconstitución o dilución. La compatibilidad del concentrado reconstituido de Dalbavancina Dr. Reddys solo se ha establecido con solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

Si se utiliza una vía intravenosa común para administrar otros medicamentos además de Dalbavancina Dr. Reddys, la vía se debe limpiar antes y después de cada perfusión de Dalbavancina Dr. Reddys con solución de glucosa al 5 % para perfusión.

Uso en la población pediátrica

Para pacientes pediátricos, la dosis de Dalbavancina Dr. Reddys variará en función de la edad y el peso del niño hasta un máximo de 1500 mg. Transferir la dosis requerida de la solución reconstituida de dalbavancina, según las instrucciones anteriores, en función del peso del niño, del vial a una bolsa intravenosa o un frasco que contenga solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión. La solución diluida debe tener una concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina.

La tabla 4 a continuación proporciona información para preparar una solución para perfusión con una concentración final de 2 mg/ml o 5 mg/ml (suficiente en la mayoría de los casos), para ser administrada mediante una bomba de jeringa, para alcanzar una dosis de 22,5 mg/kg en pacientes pediátricos de 0 a 12 meses de edad con un peso de 1 a 12 kg. Se podrán preparar concentraciones alternativas, pero deben tener un intervalo de concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina. Consulte la tabla 4 para confirmar los cálculos. Los valores mostrados son aproximados. Tenga en cuenta que la tabla NO incluye todas las posibles dosis calculadas en cada grupo de edad, pero podría emplearse a la hora de estimar el volumen aproximado para verificar el cálculo.

Tabla 4. Preparación de Dalbavancina Dr. Reddys (concentración final para perfusión 2 mg/ml o 5 mg/ml para ser administrada mediante bomba de jeringa) en pacientes pediátricos desde 0 a 12 meses (dosis de 22,5 mg/kg)

Eliminación

Desechar cualquier parte de la solución reconstituida que quede sin utilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.