LUMYKRAS 120 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - LUMYKRAS 120 MG
LUMYKRAS en monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con mutación KRAS G12C y que hayan progresado tras, al menos, una línea de tratamiento sistémico previo.
El tratamiento con LUMYKRAS debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.
Antes de iniciar el tratamiento con LUMYKRAS, se debe confirmar la presencia de una mutación KRASG12C mediante un método validado.
Posología
La dosis recomendada es de 960mg de sotorasib (ocho comprimidos de 120mg o cuatro comprimidos de 240mg) una vez al día, a la misma hora cada día.
Duración del tratamiento
Se recomienda el tratamiento con LUMYKRAS hasta que se produzca la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Dosis omitidas o vómitos
Si han transcurrido menos de 6horas desde la hora de dosificación programada, el paciente debe tomar la dosis con normalidad. Si han transcurrido más de 6horas desde la hora de dosificación programada, el paciente no debe tomar la dosis. El tratamiento se debe continuar el día siguiente conforme se haya prescrito.
Si se producen vómitos tras tomar LUMYKRAS, el paciente no debe tomar una dosis adicional en el mismo día y el tratamiento se debe continuar el día siguiente conforme se haya prescrito.
Ajustes de dosis
La dosificación se debe modificar en función de la toxicidad de LUMYKRAS. Las pautas de reducción de dosis descritas en la sección4.2 se basan en datos clínicos. Los datos farmacocinéticos (FC) sugieren una exposición similar en dosis inferiores de sotorasib (ver sección5.2). Los niveles de reducción de dosis se resumen en la tabla1. Las modificaciones de la dosis en caso de reacciones adversas se resumen en la tabla2.
Se recomienda un máximo de dos reducciones de dosis para controlar una reacción adversa (ver tabla1). Interrumpa el tratamiento con LUMYKRAS si una reacción adversa no puede ser controlada tras dosreducciones de dosis y el paciente es incapaz de tolerar la dosis mínima de 240mg una vez al día.
Tabla1. Niveles recomendados de reducción de dosis de sotorasib
| Nivel de reducción de dosis | Dosis |
| Dosis inicial | 960mg (ocho comprimidos de 120mg o cuatro comprimidos de 240mg) una vez al día |
| Primera reducción de dosis | 480mg (cuatro comprimidos de 120mg o dos comprimidos de 240mg) una vez al día |
| Segunda reducción de dosis | 240mg (dos comprimidos de 120mg o un comprimido de 240mg) una vez al día |
Tabla2. Modificaciones de la dosis recomendadas para sotorasib
| Reacción adversa | Gravedada | Modificación de la dosis |
| Hepatotoxicidad | AST o ALT >3×y hasta 5×LSN (o >3× y hasta 5×valor basal si el valor basal es anómalo) con sintomatología o bien AST o ALT >5×LSN (o >5×valor basal si el valor basal es anómalo), en ausencia de causas alternativas | Suspender el tratamiento Monitorizar de cerca la función hepática hasta la recuperación a≤3×LSN o al ≤3×grado basal si el valor basal es anómalo Tras la recuperación, reanudar el tratamiento con el siguiente nivel de reducción de dosis Considerar iniciar la administración de corticoides |
| AST o ALT>3×LSN con bilirrubina total>2×LSN o bien AST o ALT >3×LSN y INR >1,5×LSN (para sujetos que no reciben tratamiento anticoagulante), en ausencia de causas alternativas | Interrumpir permanentemente el tratamiento si no se identifica otra causa alternativa Si se identifica una causa alternativa, no reanudar el tratamiento hasta que los valores de AST/ALT/bilirrubina regresen al valor basal | |
| Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)/neumonitis | Cualquier grado | Detener el tratamiento si existe sospecha de EPI/neumonitis Interrumpir permanentemente el tratamiento si se confirma la EPI/neumonitis y no se identifica otra causa |
| Náuseas, vómitos o diarrea que persisten a pesar del tratamiento de soporte (incluido el tratamiento con antieméticos o antidiarreicos) | Grado≥3 | Detener el tratamiento hasta la recuperación a grado≤1 o al grado basal Tras la recuperación, reanudar el tratamiento con el siguiente nivel de reducción de dosis |
| Otros tipos de toxicidad relacionada con el medicamento | Grado≥3 | Detener el tratamiento hasta la recuperación a grado≤1 o al grado basal Tras la recuperación, reanudar el tratamiento con el siguiente nivel de reducción de dosis |
ALT=alanina aminotransferasa; AST=aspartato aminotransferasa; LSN=límite superior de la normalidad
a Clasificación basada en los Criterios Comunes de Terminología para Efectos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE, por sus siglas en inglés) versión 5.0; INR =índice internacional normalizado
Poblaciones especiales
Edad avanzada
Los datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de LUMYKRAS en pacientes de 75años de edad o mayores no sugieren que sea necesario un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver secciones4.8 y5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.
No se recomienda el uso de LUMYKRAS en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child‑PughB) y grave (Child‑PughC) (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl]≥60ml/min). No se ha estudiado LUMYKRAS en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (CrCl<60ml/min). En consecuencia, se debe tratar a los pacientes con insuficiencia renal moderada, grave y terminal con precaución (ver sección5.2).
Población pediátrica
El uso de LUMYKRAS en la población pediátrica para la indicación de cáncer de pulmón no microcítico no es apropiado.
Forma de administración
LUMYKRAS se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros. No hay datos que respalden la administración de LUMYKRAS si los comprimidos se han masticado, triturado o dividido, pero sí se pueden dispersar en agua (ver a continuación). Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos.
Administración en pacientes con dificultades para tragar alimentos sólidos
Los pacientes deben dispersar los comprimidos, sin triturarlos, en 120ml de agua sin gas a temperatura ambiente. No se debe utilizar otro líquido. Los pacientes deben remover el agua hasta que los comprimidos se dispersen en fragmentos pequeños (el comprimido no se disolverá por completo) y debe bebérselo de inmediato. La mezcla tendrá un color de amarillo pálido a brillante. El recipiente se debe enjuagar con otros 120ml de agua, que deben ser bebidos de inmediato. En el caso de que la mezcla no se beba de inmediato, los pacientes deben removerla de nuevo para asegurarse de que los comprimidos se han dispersado. La dispersión debe ser desechada si no es bebida en un plazo de 2horas.
Si se requiere la administración a través de una sonda nasogástrica (NG) o una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (GEP), siga el proceso anterior para la dispersión inicial y para el enjuague del residuo de los comprimidos de 120mg o de 240mg. La suspensión dispersada y el enjuague se deben administrar según las instrucciones del fabricante de la sonda NG o GEP, realizando los lavados de agua adecuados. Administre la dispersión en un plazo de 2horas tras su preparación, almacenada a temperatura ambiente.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Hepatotoxicidad
Sotorasib puede producir hepatotoxicidad, lo que podría derivar en lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) y hepatitis. Sotorasib se ha asociado con elevación transitoria de transaminasas séricas (ALT y AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina total en los ensayos clínicos de 960mg en monoterapia. En un total de 740pacientes con tumores sólidos con mutación KRASG12C que habían recibido LUMYKRAS 960mg una vez al día en monoterapia, la incidencia de hepatotoxicidad fue más alta en el subgrupo de pacientes que habían recibido inmunoterapia recientemente (≤3meses) (38%) con anterioridad al inicio del tratamiento con LUMYKRAS, en comparación con aquellos que habían iniciado el tratamiento con LUMYKRAS más de 3meses tras la última dosis de inmunoterapia (17%) o con aquellos que nunca recibieron inmunoterapia (22%). Independientemente del tiempo transcurrido desde la inmunoterapia previa, el 87% de las elevaciones mejoraron o se resolvieron al interrumpir el tratamiento con LUMYKRAS y mediante el tratamiento con corticoides. Las enzimas hepáticas elevadas derivaron en la interrupción del tratamiento en el 10%, 2% y 0% de los pacientes que habían recibido inmunoterapia previa administrada tras ≤3meses, los que habían recibido inmunoterapia previa tras >3meses y los que nunca recibieron inmunoterapia, respectivamente. Entre los 740pacientes con tumores sólidos con mutación KRASG12C que habían recibido 960mg por vía oral una vez al día, el 26% experimentaron hepatotoxicidad y el 13% presentaron hepatotoxicidad que derivó en interrupción de la dosis y/o en reducción de dosis. En total, el 41% de los pacientes con hepatotoxicidad recibieron corticoides de forma concomitante. Los casos de elevación de las enzimas hepáticas pueden ser asintomáticos. Se debe monitorizar la función hepática (ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina total) de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con LUMYKRAS, cada 3semanas durante los 3primeros meses de tratamiento y, posteriormente, una vez al mes o según indicación clínica, y con mayor frecuencia en pacientes que recibieron inmunoterapia recientemente y en pacientes con acontecimientos de hepatotoxicidad grave. En función de la gravedad de las anomalías analíticas, se deberá interrumpir el tratamiento con LUMYKRAS hasta que se produzca una recuperación a ≤3×LNS o hasta ≤3 veces el valor basal (si el valor basal es anómalo) y se considera el tratamiento con corticoides, y la dosis de LUMYKRAS se deberá ajustar o interrumpir permanentemente(ver sección4.2).
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis
LUMYKRAS puede producir EPI/neumonitis que puede resultar mortal. Se ha dado EPI/neumonitis en pacientes tratados con LUMYKRAS con exposición previa a inmunoterapia o radioterapia (ver sección4.8). La inmunoterapia reciente (≤3meses) previa al inicio del tratamiento con LUMYKRAS se puede considerar un factor de riesgo para la EPI/neumonitis. Monitorice a los pacientes para controlar la aparición inicial o el empeoramiento de síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis (p.ej., disnea, tos, fiebre). Suspenda de inmediato el tratamiento con LUMYKRAS en los pacientes con sospecha de EPI/neumonitis, e interrumpa permanentemente el tratamiento si no se identifican otras causas de la EPI/neumonitis (ver sección4.2).
Uso en población con insuficiencia hepática
No existen datos sobre la seguridad y la eficacia clínicas de múltiples dosis de LUMYKRAS cuando se administran a pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (Child‑PughB y C). No se puede realizar una recomendación posológica.
Intolerancia a la lactosa
LUMYKRAS contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente «exento de sodio».
Los estudios in vitro indican que sotorasib es metabolizado por el citocromoP450 (CYP) 2C8, CYP3A4 y CYP3A5, y que es un sustrato de la glucoproteínaP (P‑gp). Sotorasib actuó como inductor de CYP3A4, de CYP2B6, de CYP2C8, de CYP2C9 y de CYP2C19 in vitro. Sotorasib también es un inhibidor de CYP2C8, de CYP2D6 y de CYP3A in vitro. Los estudios in vitro indican que sotorasib es un inhibidor de la P‑gp, de los transportadores de aniones orgánicos humanos OAT1/3 y OATP1B1 y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés).
Efectos de otros medicamentos sobre sotorasib
Agentes inhibidores de la secreción ácida
La administración concomitante de sotorasib con un IBP (omeprazol) o un antagonista del receptorH2 (famotidina) produjo un descenso en la concentración de sotorasib.
En condiciones postprandiales (comidas con aporte calórico estándar y cantidad moderada de grasas), la administración concomitante de múltiples dosis de omeprazol con una única dosis de 960mg de sotorasib redujo la Cmáx de sotorasib en un65% y el área bajo la curva (AUC) en un57%. La administración concomitante de una única dosis de famotidina administrada 10horas antes y 2horas después de una única dosis de 960mg de sotorasib redujo la Cmáx de sotorasib en un35% y el AUC en un38%.
En ayunas, la administración concomitante de múltiples dosis de omeprazol con una única dosis de 960mg de sotorasib redujo la Cmáx de sotorasib en un57% y el AUC en un42%. En ayunas, la administración concomitante de dosis repetidas de omeprazol con una única dosis de 960mg de sotorasib y 240ml de una bebida ácida (refresco de cola no dietética) redujo la Cmáx de sotorasib en un32% y el AUC en un23%. La relevancia clínica de la reducción de la exposición a sotorasib al ser administrado concomitantemente con omeprazol y refresco de cola no está clara y la eficacia se podría ver reducida.
Si es necesaria la administración concomitante de LUMYKRAS con un agente inhibidor de la secreción ácida (como un IBP o un antagonista del receptorH2), LUMYKRAS se debe tomar con una bebida ácida (como refresco de cola). Como alternativa, LUMYKRAS se deberá tomar 4horas antes o 10horas después de la administración de un antiácido local.
Inhibidores del CYP3A4
La administración concomitante de múltiples dosis de itraconazol (un potente inhibidor del CYP3A4 y de la P‑gp) no aumentó la exposición a sotorasib de forma clínicamente significativa. No se recomienda el ajuste de dosis de LUMYKRAS cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP3A4.
Inductores potentes del CYP3A4
La administración concomitante de sotorasib con múltiples dosis de un inductor potente del CYP3A4 (rifampicina) redujo la Cmáx de sotorasib en un35% y el AUC en un51%. No se recomienda la administración concomitante de LUMYKRAS con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína y hierba de San Juan) dado que pueden reducir la exposición a sotorasib.
Efecto de sotorasib sobre otros medicamentos
Sustratos del CYP3A4
Sotorasib es un inductor moderado del CYP3A4. La administración concomitante de sotorasib con sustratos del CYP3A4 produjo un descenso de la concentración plasmática de estos, lo que puede reducir su eficacia.
La administración concomitante de sotorasib con midazolam (un sustrato sensible al CYP3A4 ) redujo la Cmáx de midazolam en un48% y el AUC en un53%.
Evite la administración concomitante de LUMYKRAS con sustratos del CYP3A4 con márgenes terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros: alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, anticonceptivos hormonales, pimozida, quinidina, sirólimus, tacrólimus, amlodipino y manidipino. Si no se puede evitar la administración concomitante, ajuste la dosis del sustrato del CYP3A4 de acuerdo con la ficha técnica vigente.
Sustratos de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19
Los datos in vitro indican que sotorasib puede tener la capacidad de inducir el CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Se recomienda realizar una monitorización adecuada cuando se administre sotorasib con medicamentos metabolizados por estas enzimas.
Sustratos del CYP2D6
Los datos in vitro indican que sotorasib puede tener la capacidad de inhibir el CYP2D6; se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Se recomienda realizar una monitorización adecuada cuando se administre LUMYKRAS de forma concomitante con sustratos del CYP2D6 (p.ej., flecainida, propafenona, metoprolol).
Sustratos de la BCRP
LUMYKRAS es un inhibidor débil de la BCRP. La administración concomitante de LUMYKRAS con un sustrato de la BCRP produjo un aumento de las concentraciones en plasma del sustrato de la BCRP, lo que puede incrementar el efecto del sustrato.
La administración concomitante de LUMYKRAS con rosuvastatina (un sustrato de la BCRP) aumentó la Cmáx y el AUC de rosuvastatina en un 70% y un 34% respectivamente.
Cuando LUMYKRAS se administra de forma concomitante con un sustrato de la BCRP, incluidos, entre otros, lapatinib, metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina y topotecán, se deben monitorizar las reacciones adversas del sustrato de la BCRP y reducir la dosis del sustrato de la BCRP de acuerdo con su ficha técnica vigente.
Efecto de sotorasib en los sustratos de la P‑gp
La administración concomitante de sotorasib con digoxina (un sustrato de la glucoproteínaP [P‑gp]) aumentó la Cmáx de digoxina1,9veces y el AUCinf1,2veces en comparación con la administración de digoxina sola. No se recomienda la administración concomitante de LUMYKRAS con sustratos de la P‑gp con márgenes terapéuticos estrechos. Si no se puede evitar la administración concomitante, ajuste la dosis del sustrato de la P‑gp de acuerdo con la ficha técnica vigente.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción
Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con LUMYKRAS. Las pacientes en edad fértil que reciban LUMYKRAS deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y hasta al menos 7 días tras la última dosis de LUMYKRAS. Puede que LUMYKRAS reduzca la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por ello, las mujeres que los utilicen deberán añadir un método de barrera.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de sotorasib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar LUMYKRAS durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe informar a las pacientes sobre los posibles riesgos para el feto si se utiliza LUMYKRAS durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con LUMYKRAS.
Lactancia
Se desconoce si sotorasib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes. LUMYKRAS no debe utilizarse durante la lactancia.
Fertilidad
No hay estudios clínicos que evalúen el efecto de sotorasib sobre la fertilidad.
La influencia de LUMYKRAS sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas al fármaco descritas en la tabla3 reflejan la exposición a sotorasib 960mg una vez al día en monoterapia en 740pacientes con tumores sólidos con mutación KRASG12C en múltiples ensayos clínicos, entre los que se incluyen el CodeBreaK200, el CodeBreaK100 faseII parteA, el CodeBreaK100 faseII parteB (subestudio de comparación de dosis) y tres estudios faseI.
Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con LUMYKRAS 960mg una vez al día fueron diarrea (36,6%), náuseas (24,7%), fatiga (19,1%), vómitos (16,1%), artralgia (15,3%) y apetito disminuido (15,1%). Las reacciones adversas graves más frecuentes (grado≥3) fueron diarrea (6,9%), elevación de ALT (5,9%) y elevación de AST (4,6%). Las reacciones adversas más frecuentes que derivaron en la interrupción permanente del tratamiento fueron elevación de ALT (1,5%), elevación de AST (1,1%) y lesión hepática inducida por fármacos (1%). Las reacciones adversas más frecuentes que derivaron en la modificación de la dosis fueron diarrea (11,4%), elevación de ALT (5,9%), elevación de AST (5,7%), náuseas (3,8%), elevación de la fosfatasa alcalina en sangre (2,4%) y vómitos (2%).
Tabla de reacciones adversas
En la tabla 3 se muestran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con LUMYKRAS. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada clasificación por órganos y sistemas.
La seguridad de LUMYKRAS se evaluó en 740pacientes con tumores sólidos con mutación KRASG12C que recibieron 960mg por vía oral una vez al día en monoterapia. La mediana de la duración de la exposición a LUMYKRAS fue de 4,2meses (rango:de 0 a41).
Tabla3. Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas MedDRA | Muy frecuentes (≥1/10) | Frecuentes (≥1/100 a <1/10) | Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos Disnea | EPI/neumonitis | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea Náuseas Vómitos Estreñimiento Dolor abdominala | ||
| Trastornos hepatobiliares | Lesión hepática inducida por fármacos | Hepatitis | |
| Trastornos renales y urinarios | Insuficiencia renal Fallo renal Enfermedad renal crónica Lesión renal aguda | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Artralgia Dolor de espalda | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga | Pirexia | |
| Exploraciones complementarias | Aspartato aminotransferasa elevada Alanina aminotransferasa elevada | Fosfatasa alcalina en sangre elevada Bilirrubina en sangre elevada Gamma glutamiltransferasa elevada | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Apetito disminuido | Hipocalemia |
a El dolor abdominal engloba el dolor abdominal, el dolor abdominal en la zona superior del abdomen y el dolor abdominal en la zona inferior del abdomen.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Enzimas hepáticas elevadas
En los ensayos clínicos se observó elevación de transaminasas séricas transitoria (ver sección4.4). Entre los 740pacientes que recibieron LUMYKRAS 960mg una vez al día en monoterapia, la elevación de ALT se produjo en un 12,8% de los pacientes y la elevación de AST se produjo en un 13,1% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la aparición de 6semanas (rango:de 1 a103) y 6semanas (rango:de 0 a42), respectivamente. La elevación de ALT derivó en la interrupción y/o reducción de dosis en el 5,9% de los pacientes, y la elevación de AST derivó en la interrupción y/o reducción de dosis en el 5,7% de los pacientes. Se produjo una elevación de la bilirrubina en el 3,2% de los pacientes y derivó en la interrupción y/o reducción de dosis en el 0,9% de los pacientes.
EPI/neumonitis
En ensayos clínicos, de los 740pacientes que recibieron LUMYKRAS 960mg una vez al día en monoterapia, solo un 1,9% desarrollaron EPI/neumonitis; la EPI/neumonitis fue de gradoinicial 3 o4 en el 0,8% de los pacientes. Se produjo un caso mortal de EPI en un paciente con CPNM metastásico estadioIVB tratado con LUMYKRAS en un ensayo clínico. El paciente desarrolló infección de las vías respiratorias inferiores con un resultado mortal a pesar del tratamiento con esteroides y antibióticos. La EPI mortal se produjo en un contexto de progresión masiva de la enfermedad. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de EPI/neumonitis fue de 10,6semanas (intervalo: de 2a43,3semanas). Se interrumpió el tratamiento con LUMYKRAS debido a EPI/neumonitis en el 0,9% de los pacientes (ver secciones4.2 y4.4).
Pacientes de edad avanzada
En los ensayos clínicos no se observaron diferencias globales ni en la seguridad ni en la eficacia entre pacientes de edad avanzada (≥65años) y pacientes más jóvenes (ver secciones4.2 y5.2).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
Propiedades farmacológicas - LUMYKRAS 120 MG
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX73
Mecanismo de acción
Sotorasib es un inhibidor selectivo de KRAS G12C (homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten), que se une de forma covalente e irreversible a la cisteína específica de KRAS G12C. La inactivación de KRAS G12C por parte de sotorasib bloquea la transmisión de señales y la supervivencia de las células tumorales, inhibe el crecimiento celular y favorece la apoptosis de manera selectiva en tumores que albergan KRASG12C, un impulsor oncogénico de la tumorigénesis.
Eficacia clínica y seguridad
LUMYKRAS en el tratamiento de pacientes con CPNM con mutación KRASG12C previamente tratados
CodeBreaK100 faseII parteA
La eficacia de LUMYKRAS se estudió en un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo brazo (CodeBreaK100 faseII parteA) en el que se incluyeron pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación KRASG12C que habían progresado tras recibir tratamiento previo. Los principales criterios de inclusión fueron progresión con un inhibidor de puntos de control inmunológico y/o quimioterapia basada en platino y tras terapia dirigida en el caso de identificarse mutaciones oncogénicas conductoras accionables; estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o1; y al menos una lesión medible utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en los tumores sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés) versión 1.1. Se requirió que todos los pacientes presentaran CPNM con mutación KRASG12C previamente identificado en muestras tumorales mediante un test validado (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) realizado en un laboratorio central. Se excluyó a los pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática y metástasis cerebrales activas.
Se incluyó un total de 126pacientes que fueron tratados con LUMYKRAS 960mg una vez al día en monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable; 124pacientes presentaban inicialmente al menos una lesión medible según RECISTv1.1, evaluado por una revisión central independiente y con enmascaramiento (RCIE), y fueron incluidos en el análisis de resultados de eficacia relacionados con la respuesta. La mediana de la duración del tratamiento fue de 5,5meses (rango:de 0 a15); se trataron a un 48% de pacientes durante ≥6meses y a un 33% de pacientes durante ≥9meses.
La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) de acuerdo con RECIST v1.1, según la RCIE. Las variables adicionales de eficacia incluyeron la duración de la respuesta (DR), la tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como la proporción de pacientes que alcanzaron la RC, la RP y la enfermedad estable, el tiempo hasta la respuesta (TR), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).
Los datos demográficos y las características iniciales de la enfermedad en la población del estudio fueron los siguientes: mediana de edad de 64años (rango:de 37 a80); 50% mujeres; 82% de raza blanca, 15% de raza asiática, 2% de raza negra; 70% con EF ECOG1; 96% con enfermedad en estadioIV; 99% con histología no escamosa; 81% de ex fumadores, 12% de fumadores activos y 5% de no fumadores.
Todos los pacientes habían recibido al menos 1 línea de tratamiento sistémico previo para el CPNM metastásico; el 43% habían recibido solo 1 línea de tratamiento previo, el 35% habían recibido 2 líneas de tratamiento previo, el 22% habían recibido 3 líneas de tratamiento previo, el 91% habían recibido inmunoterapia antiPD‑1/PD‑L1 previa, el 90% habían recibido quimioterapia basada en platino y el 81% habían recibido tanto quimioterapia basada en platino como tratamiento antiPD‑1/PD‑L1. La localización de las metástasis extratorácicas halladas fueron: 48% hueso, 21% cerebro y 21% hígado.
Los resultados de eficacia se recogen en la tabla4.
Tabla4. Resultados de eficacia del CodeBreaK100 en pacientes con CPNM con mutación KRASG12C (CodeBreaK100 faseII parteA)
| Parámetros de eficacia | LUMYKRAS N=124 |
| TRO, % (IC del 95%)a, c | 37,1 (28,6; 46,2) |
| Respuesta completa (RC), % | 2,4 |
| Respuesta parcial (RP), % | 34,7 |
| DRa,d | |
| Número de pacientes que responden | 46 |
| Medianab, meses (intervalo) | 11,1 (6,9; 15,0) |
| Censurado, % | 39,0 |
| Pacientes con una duración de ≥6meses, % | 63,0 |
IC=intervalo de confianza; DR=duración de la respuesta; TRO=tasa de respuesta objetiva
a Resultado de eficacia relacionado con la respuesta
b Estimada con el método de Kaplan‑Meier
c Basado en la fecha de corte de los datos de 1 de diciembre de 2020
d Basado en la fecha de corte de los datos de 20 de junio de 2021
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con LUMYKRAS en todos los grupos de la población pediátrica en CPNM (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Autorización de comercialización condicional
Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
Absorción
No se ha investigado la biodisponibilidad de sotorasib en humanos. Tras la administración de una única dosis por vía oral, sotorasib se absorbió con un tiempo medio hasta la concentración máxima de 1-2horas.
En un subestudio de comparación de dosis (CodeBreaK100 faseII parteB), los pacientes que habían recibido sotorasib 240mg o 960mg una vez al día, tras 8dosis diarias, presentaron una Cmáx y un AUC0‑24horas un 22% inferior para 240mg que para 960mg.
Efecto de los alimentos
Tras la administración de sotorasib con una comida altamente calórica y con gran cantidad de grasas, no se observó ningún efecto en la Cmáx y el AUC aumentó un38% en comparación con la administración en ayunas. Sotorasib se puede tomar con o sin alimentos.
Distribución
La media geométrica del volumen de distribución aparente tras 960mg por vía oral una vez al día durante 8días consecutivos fue de 211l (determinada utilizando un análisis no compartimental). In vivo, la unión de sotorasib a proteínas plasmáticas fue del97,6% y sotorasib se unió preferentemente a la glucoproteína ácida alfa‑1 in vitro.
Biotransformación
Las principales vías metabólicas de sotorasib fueron la conjugación no enzimática y el metabolismo oxidativo. Los datos in vitro indican que sotorasib es metabolizado por el citocromoP4502C8, CYP3A4 y CYP3A5, y que es un sustrato de la glucoproteínaP (P‑gp). Tras la administración de una dosis radioactiva de 720mg de sotorasib por vía oral, los principales metabolitos circulantes fueron un aducto de la cisteína (formado por hidrólisis de un aducto del glutatión) y un metabolito oxidativo resultante de la escisión mediada por el CYP3A de la fracción de acrilamida de la piperazina. Ninguno de estos metabolitos resultó farmacológicamente activo.
Eliminación
La media geométrica del aclaramiento aparente tras 960mg por vía oral una vez al día durante 8días consecutivos fue de 26,2l/hora (determinada utilizando un análisis no compartimental). La semivida media es de 5horas. El estado estacionario se alcanzó en un plazo de 22días y se mantuvo estable. Sotorasib se elimina principalmente a través de las heces, con aproximadamente un74% de la dosis recuperada en heces y un 6% (1% inalterado) de la dosis recuperado en orina.
Linealidad/No linealidad
Sotorasib presentó una farmacocinética no lineal en un rango de dosis únicas y múltiples de administración oral estudiadas entre180 y 960mg una vez al día, ya que la Cmáx y el AUC0‑24h fueron inferiores a la dosis proporcional. Los valores medios de Cmáx y AUC0‑24horas tras múltiples dosis fueron similares para todas las pautas posológicas desde 180mg por vía oral una vez al día hasta 960mg por vía oral una vez al día. La exposición a sotorasib disminuye a lo largo del tiempo tras la pauta posológica de 960mg por vía oral una vez al día hasta que se alcanza el estado estacionario. En los ensayos clínicos fase I y fase II se alcanzó el estado estacionario de las concentraciones en plasma en todas las dosis de sotorasib en aproximadamente 3semanas.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Los resultados iniciales de un análisis farmacocinético de la población no sugieren diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de sotorasib en función de la edad, sexo, raza o etnia, peso corporal, línea de tratamiento, EF ECOG, albúmina sérica, insuficiencia renal leve (CrCl ≥60ml/min), insuficiencia hepática leve (AST o ALT<2,5×LSN o bilirrubina total<1,5×LSN). No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal de moderada a grave sobre la farmacocinética de sotorasib.
Insuficiencia hepática
En comparación con sujetos con una función hepática normal, después de la administración de una dosis de 960mg de LUMYKRAS, el AUCinf de la exposición sistémica media de sotorasib disminuyó un 25,4% en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child‑PughB) y aumentó un 3,6% en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child‑PughC). El AUCinf de la fracción libre de sotorasib aumentó 1,8veces en sujetos con insuficiencia hepática moderada y 6veces en sujetos con insuficiencia hepática grave.
Datos farmacéuticos - LUMYKRAS 120 MG
Núcleo del comprimido
Celulosa, microcristalina (E460(i))
Lactosa monohidrato
Croscarmelosa sódica (E468)
Estearato de magnesio (E470b)
Recubrimiento con película
Alcohol polivinílico (E1203)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talco (E553b)
Óxido de hierro amarillo (E172)
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe dispersar en líquidos distintos de los mencionados en la sección 4.2. También se deberían excluir las bebidas ácidas (p. ej., zumo de frutas).
LUMYKRAS 120 mg comprimidos recubiertos con película
Blísteres de PVC/PE/PVDC con una lámina de aluminio en la parte trasera que contienen 8 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase de 240 comprimidos recubiertos con película (1 caja con 30 blísteres) y envase múltiple con 720 (3 × 240) comprimidos recubiertos con película.
Frasco de HDPE con tapa de polipropileno con seguro para niños y revestimiento con sellado de inducción de aluminio que contiene 120 comprimidos recubiertos con película. Tamaño de envase de 240 comprimidos recubiertos con película (1 caja con 2 frascos).
LUMYKRAS 240mg comprimidos recubiertos con película
Blísteres precortados unidosis de PVC/PCTFE con una lámina de aluminio en la parte trasera que contienen 8comprimidos recubiertos con película. Tamaño de envase de 120comprimidos recubiertos con película (1caja con 15blísteres).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.