XOFLUZA 40 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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Forma farmacéutica
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RCP - XOFLUZA 40 MG
Tratamiento de la gripe
Xofluza está indicado para el tratamiento de la gripe sin complicaciones en pacientes de 3semanas de edad en adelante.
Profilaxis posexposición de la gripe
Xofluza está indicado para la profilaxis posexposición de la gripe en personas de 3semanas de edad en adelante.
Xofluza se debe utilizar de acuerdo a las recomendaciones oficiales.
Posología
Tratamiento de la gripe
Se debe tomar una dosis única de baloxavir marboxil lo antes posible dentro de las 48horas posteriores al inicio de los síntomas.
Profilaxisposexposiciónde la gripe
Se debe tomar una dosis única de baloxavir marboxil lo antes posible dentro de las 48horas tras el contacto estrecho con una persona que se sabe o se sospecha que tiene gripe (ver sección5.1).
Adultos, adolescentes, niños y bebés (≥3semanas de edad)
La dosis única oral recomendada de baloxavir marboxil está determinada por el peso corporal (ver Tabla1).
Los adultos, adolescentes y niños que no pueden o tienen dificultad para tragar comprimidos, o aquellos que requieren administración enteral, pueden recibir tratamiento con Xofluza granulado para suspensión oral. Consulte la información de prescripción de Xofluza granulado para suspensión oral.
Tabla 1. Posología de baloxavir marboxil según el peso corporal del paciente (>3semanas de edad)
| Peso corporal del paciente (kg) | Dosis oral recomendada |
| <20kg | Consulte la información de prescripción de Xofluza granulado para suspensión oral. |
| De ≥20kga<80kg | Dosis única de 40mg tomada como 1comprimido de 40mg o 2comprimidos de 20mg |
| >80kg | Dosis única de 80mg tomada como 1comprimido de 80mg o 2comprimidos de 40mg |
No existen datos clínicos sobre el uso de dosis repetidas de baloxavir marboxil para el tratamiento de la gripe no complicada o para la profilaxis posexposición en una temporada de gripe.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se requiere ajuste de dosis (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
No se requiere ningún ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (clase A o B de Child-Pugh). No se ha establecido la seguridad y eficacia de baloxavir marboxil en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
Insuficiencia renal
No se requiere ningún ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de baloxavir marboxil en recién nacidos prematuros y niños menores de 3semanas de edad. No hay datos disponibles.
Forma de administración
Vía oral. Los comprimidos se deben tomar con agua.
Xofluza se puede tomar con o sin alimentos (ver sección5.2).
Xofluza no se debe tomar junto con productos que contengan cationes polivalentes como laxantes, antiácidos, ni con suplementos orales que contengan hierro, zinc, selenio, calcio o magnesio (ver sección4.5).
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Intolerancia a la lactosa
Xofluza contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 23mg de sodio (1mmol) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Efectos de otros medicamentos sobre baloxavir marboxil o su metabolito activo baloxavir
Los productos que contienen cationes polivalentes pueden disminuir la concentración plasmática de baloxavir. Xofluza no se debe tomar junto con productos que contengan cationes polivalentes como laxantes, antiácidos, ni con suplementos orales que contengan hierro, zinc, selenio, calcio o magnesio.
Respuesta inmunitaria al virus de la gripe
No se han realizado estudios de interacciones entre vacunas antigripales y baloxavir marboxil. En estudios de gripe adquirida de forma natural, el tratamiento con Xofluza no alteró la respuesta humoral de anticuerpos frente a la infección de la gripe.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de baloxavir marboxil en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Xofluza durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si baloxavir marboxil o baloxavir se excretan en la leche materna humana. Baloxavir marboxil y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes.
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o no iniciar el tratamiento con Xofluza tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
Los estudios de baloxavir marboxil realizados en animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad masculina ni femenina (ver sección5.3).
Xofluza tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Se han observado reacciones de hipersensibilidad posteriores a la comercialización, que incluyen reacciones de anafilaxia/anafilácticas y formas menos graves de reacciones de hipersensibilidad, como urticaria y angioedema. De estas reacciones adversas, solo la urticaria se observó en ensayos clínicos con una frecuencia estimada categorizada como “poco frecuente”.
Tabla de reacciones adversas
Se han identificado las siguientes reacciones adversas al medicamento a partir de la experiencia poscomercialización de baloxavir marboxil (Tabla2), según informes de casos de notificación espontánea y casos de estudios observacionales. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la correspondiente estimación de la categoría de frecuencia de cada una de las reacciones adversas al medicamento se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.
Tabla 2. Reacciones adversas al medicamento a partir de la experiencia poscomercialización en adultos, adolescentes y pacientes pediátricos
| Clasificación por órganos y sistemas (SOC) | Reacción adversa (término preferente (TP), MedDRA) | Frecuencia |
| Trastornos del sistema inmunológico | Anafilaxiaa | Frecuencia no conocida |
| Reacciones anafilácticasa | Frecuencia no conocida | |
| Hipersensibilidada | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarreab | Frecuentes |
| Vómitosb | Frecuentes | |
| Colitis isquémicaa | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Urticariab* | Poco frecuentes |
| Angioedemaa | Frecuencia no conocida |
aNo observado en ensayos clínicos
b*El cálculo de la frecuencia se basa en los ensayos clínicos completados.
Población pediátrica
El perfil de seguridad de baloxavir marboxil en pacientes pediátricos (de 3semanas a <12años) se determinó a partir de los datos recopilados de los estudios de tratamiento y estudios de profilaxis posexposición y para pacientes a partir de 5 años en el estudio de la transmisión de la gripe en pacientes que habían tenido contacto doméstico. En la Tabla3 se presentan las reacciones adversas a los medicamentos identificadas a partir de la experiencia de los ensayos clínicos.
Se han notificado reacciones anafilácticas, anafilaxia, urticaria y angioedema (hinchazón de cara, párpados y labios) en la población pediátrica poscomercialización (ver Tabla2).
Tabla 3. Reacciones adversas al medicamento en niños notificadas en ensayos clínicos
| Clasificación por órganos y sistemas (SOC) | Reacción adversa (término preferente (TP), MedDRA) | Frecuencia |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | Frecuentes |
| Vómitos | Frecuentes | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción | Frecuentes |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Se han recibido informes de sobredosis de baloxavir marboxil de ensayos clínicos y durante la experiencia poscomercialización. En la mayoría de casos de sobredosis, no se notificaron reacciones adversas.
No hay suficientes datos para determinar qué síntomas pueden esperarse como resultado de una sobredosis.
Tratamiento
No existe ningún antídoto conocido específico para Xofluza. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte pertinente en función de los signos y síntomas del paciente.
Es poco probable que baloxavir sea eliminado de forma significativa mediante diálisis debido a su elevada unión a proteínas séricas.
Propiedades farmacológicas - XOFLUZA 40 MG
Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, otros antivirales, código ATC: J05AX25.
Mecanismo de acción
Baloxavir marboxil es un profármaco que es transformado por hidrólisis en baloxavir, la forma activa que ejerce la actividad antigripal. Baloxavir actúa sobre la endonucleasa cap‑dependiente (ECD), una enzima específica del virus de la gripe en la subunidad de la proteína ácida (PA) del complejo de la ARN polimerasa viral y, en consecuencia, inhibe la transcripción de los genomas del virus de la gripe, con la consiguiente inhibición de la replicación del virus.
Actividadin vitro
En un análisis de inhibición enzimática, la concentración inhibitoria del 50% (CI50) de baloxavir fue de 1,4 a 3,1nmol/l frente a los virus de la gripe A y de 4,5 a 8,9nmol/l frente a los virus de la gripe B.
En un análisis en cultivo de células MDCK, la mediana de la concentración eficaz del 50% (CE50) de baloxavir fue de 0,73nmol/l (n=31; intervalo: 0,20-1,85nmol/l) frente a las cepas del subtipo A/H1N1, de 0,83nmol/l (n=33; intervalo: 0,35-2,63nmol/l) frente a las cepas del subtipo A/H3N2 y de 5,97nmol/l (n=30; intervalo: 2,67-14,23nmol/l) frente a las cepas del tipo B.
En un análisis de reducción de la carga viral en células MDCK, la concentración eficaz del 90% (CE90) de baloxavir estuvo en el intervalo de 0,46 a 0,98 nmol/l frente a los virus de los subtipos A/H1N1 y A/H3N2, de 0,80 a 3,16nmol/l frente a los virus de la gripe aviar subtipo A/H5N1 y A/H7N9, y de 2,21 a 6,48nmol/l frente a los virus del tipo B.
Resistencia
Los virus que albergan una mutación PA/I38T/F/M/N/S seleccionada in vitro o de estudios clínicos muestran una menor susceptibilidad a baloxavir. Las mutaciones PA/I38T/F/M/N/S causaron un aumento en los valores de CE50 de 11 a 57veces para los virus de la gripeA y de 2a 8veces para los virus de la gripeB. La mutación PA/T20K dio lugar a un incremento de 7veces en los valores de CE50 para el virus de la gripeB.
En los cuatro estudios de faseIII del tratamiento de la gripe no complicada y en el estudio de faseIIIb de reducción de la transmisión de la gripe en contactos domésticos, no se detectó resistencia a baloxavir en las cepas iniciales. En dos estudios de tratamiento con baloxavir marboxil llevados a cabo en adultos y adolescentes, se detectaron mutaciones PA/I38T/M/N surgidas durante el tratamiento en 36/370(9,7%) y en 15/290(5,2%) de los pacientes tratados con baloxavir marboxil pero no se detectaron en ningún paciente tratado con placebo.
En el estudio de faseIII en pacientes pediátricos de 1a<12años (Ministone‑2 (CP40563)), se encontraron mutaciones emergentes durante el tratamiento, PA/I38T/M/S en 11 de 57(19,3%) pacientes infectados con gripe en el grupo de pacientes tratados con baloxavir marboxil.
En el estudio de faseIII en pacientes pediátricos menores de 1año de edad (Ministone-1 (CP40559)), se detectaron las mutaciones, PA/I38T y PA/T20K en 2 de los 13(15,4%) pacientes infectados con gripe tratados con baloxavir marboxil.
En el estudio de faseIII de la profilaxis posterior a la exposición (Blockstone (1719T0834)), se encontraron PA/I38T/M en 10 de 374(2,7%) de los pacientes tratados con baloxavir marboxil. No se detectaron sustituciones de PA/I38 en pacientes tratados con placebo, con la excepción de 2pacientes que recibieron baloxavir marboxil como medicamento de rescate.
En el estudio de faseIIIb de reducción de la transmisión de la gripe en contactos domésticos, se detectaron mutaciones emergentes durante el tratamiento PA/I38M/N/T en 15 de los 208pacientes iniciales infectados por el virus de la gripe (7,2%) en el grupo de baloxavir marboxil.
Baloxavir es activo in vitro contra virus de la gripe que son considerados resistentes a los inhibidores de la neuraminidasa, incluidas cepas con las siguientes mutaciones: H274Y en A/H1N1, E119V y R292K en A/H3N2, R152K y D198E en los virus del tipo B, H274Y en A/H5N1, R292K en A/H7N9.
Ensayos clínicos
Tratamiento de la gripe no complicada
Pacientes adultos y adolescentes
Capstone 1 (1601T0831) fue un estudio de faseIII, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, llevado a cabo en Japón y EE.UU. diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis única de comprimido oral de baloxavir marboxil en comparación con placebo y con oseltamivir, en pacientes adultos y adolescentes (≥12 y≤64años edad) con gripe no complicada y por lo demás sanos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir baloxavir marboxil (los pacientes con un peso de 40a<80kg recibieron 40 mg y aquellos con un peso ≥80 kg recibieron 80mg), oseltamivir 75mg dos veces al día durante 5días (sólo si la edad era≥20 años) o placebo. La administración de la dosis tuvo lugar dentro de las 48 primeras horas de aparición de los síntomas.
Se reclutaron un total de 1436pacientes (de los cuales 118 tenían edades entre≥12años a≤17años) en la temporada de gripe de 2016-2017 del hemisferio norte. La cepa del virus de la gripe predominante en este estudio fue del subtipo A/H3 (del 84,8% al 88,1%), seguida del tipo B (del 8,3% al 9,0%) y del subtipo A/H1N1pdm (del 0,5% al 3,0%). La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta el alivio de los síntomas (tos, dolor de garganta, cefalea, congestión nasal, febrícula o escalofríos, dolor muscular o articular y fatiga) (TTAS, por sus siglas en inglés). Baloxavir marboxil provocó una reducción estadísticamente significativa en el TTAS en comparación con el placebo (ver Tabla4).
Tabla4. Capstone 1: Tiempo hasta el alivio de los síntomas (baloxavir marboxil frente a placebo), población ITTI *
| Tiempo hasta el alivio de los síntomas (mediana [horas]) | |||
| Baloxavir marboxil 40/80mg (IC del 95%) N=455 | Placebo (IC del 95%) N=230 | Diferencia entre baloxavir marboxil y placebo (IC del 95% de la diferencia) | Valor de P |
| 53,7 (49,5, 58,5) | 80,2 (72,6, 87,1) | −26,5 (−35,8, −17,8) | <0,0001 |
| IC: intervalo de confianza *ITTI: La población infectada por intención de tratar constaba de pacientes que recibieron el fármaco del estudio con un diagnóstico confirmado de gripe. La confirmación de la gripe se basó en los resultados de la RT-PCR del Día1. | |||
En la comparación del grupo de baloxavir marboxil con el grupo de oseltamivir, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas en el TTAS (53,5h y 53,8h, respectivamente).
La mediana (IC del 95%) del TTAS fue de 49,3 (44,0, 53,1) y de 82,1 (69,5, 92,9)horas para los pacientes que tuvieron síntomas durante >0 a≤24horas, y de 66,2 (54,4, 74,7) y de 79,4 (69,0, 91,1)horas para los pacientes que tuvieron síntomas durante >24 a≤48horas para baloxavir marboxil y placebo, respectivamente.
La mediana del tiempo hasta la resolución de la fiebre en los pacientes tratados con baloxavir marboxil fue de 24,5horas (IC del95%: 22,6, 26,6) y en los que recibieron el placebo, de 42,0horas (IC del 95%: 37,4, 44,6). No se observaron diferencias en la duración de la fiebre entre el grupo con baloxavir marboxil y el de oseltamivir.
Capstone 2 (1602T0832), fue un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis única de comprimido oral de baloxavir marboxil, en comparación con placebo o con oseltamivir, en pacientes adultos y adolescentes (≥12años edad) con gripe no complicada que tenían al menos un factor de riesgo para desarrollar complicaciones. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una única dosis oral de baloxavir marboxil (según el peso como en Capstone 1), oseltamivir 75mg dos veces al día durante 5 días o placebo. La administración de la dosis tuvo lugar dentro de las 48 primeras horas de aparición de los síntomas.
De un total de 2184pacientes, 59 tenían edades comprendidas entre ≥12 a≤17 años, 446 pacientes tenían entre≥65 a≤74 años, 142 pacientes tenían entre ≥75 a≤84 años y 14 pacientes con≥85 años edad. Los virus de la gripe predominantes en este estudio fueron del subtipo A/H3(del 46,9% al 48,8%) y del tipo B (del 38,3% al 43,5%). La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la mejora de los síntomas gripales (tos, dolor de garganta, cefalea, congestión nasal, febrícula o escalofríos, dolor muscular o articular y fatiga) (TTIS, por sus siglas en inglés). Baloxavir marboxil provocó una reducción estadísticamente significativa en el TTIS en comparación con el placebo (ver Tabla5).
Tabla 5. Capstone 2: Tiempo hasta la mejora de los síntomas gripales (baloxavir marboxil frente a placebo), población ITTI
| Tiempo hasta la mejora de los síntomas gripales (mediana [horas]) | |||
| Baloxavir marboxil 40/80mg (IC del 95%) N=385 | Placebo (IC del 95%) N=385 | Diferencia entre baloxavir marboxil y placebo (IC del 95% de la diferencia) | Valor de P |
| 73,2 (67,2, 85,1) | 102,3 (92,7, 113,1) | −29,1 (−42,8, −14,6) | <0,0001 |
Cuando se comparó el grupo de baloxavir marboxil con el grupo de oseltamivir, no se observó diferencia estadisticamente significativa en el TTIS (73,2h y 81,0h, respectivamente).
La mediana (IC del 95%) del TTIS fue de 68,6 (62,4, 78,8) y 99,1 (79,1, 112,6)horas para los pacientes que tuvieron sintomas durante >0 a≤24 horas y 79,4 (67,9, 96,3) y 106,7 (92,7, 125,4)horas para los pacientes que tuvieron sintomas durante>24 a≤48 horas para baloxavir marboxil y placebo, respectivamente.
En los pacientes infectados por el virus del subtipo A/H3, la mediana TTIS fue menor en el grupo de baloxavir marboxil comparado con el de placebo, pero no comparado con el grupo de oseltamivir (ver Tabla6). En el subgrupo de pacientes infectados por el virus del tipo B, la mediana TTIS fue menor en el grupo de baloxavir marboxil que en los grupos de placebo y oseltamivir (ver Tabla6).
Tabla6. Tiempo hasta la mejora de los síntomas por subtipo de virus de la gripe, población ITTI
| Tiempo hasta la mejora de los síntomas (horas) Mediana [IC del 95%] | |||
| Virus | Baloxavir marboxil | Placebo | Oseltamivir |
| A/H3 | 75,4 [62,4, 91,6] N=180 | 100,4 [88,4, 113,4] N=185 | 68,2 [53,9, 81,0] N=190 |
| B | 74,6 [67,4, 90,2] N=166 | 100,6 [82,8, 115,8] N=167 | 101,6 [90,5, 114,9] N=148 |
La mediana del tiempo hasta la resolución de la fiebre fue de 30,8horas (IC del 95%: 28,2, 35,4) en el grupo de baloxavir marboxil y de 50,7horas (IC del 95%: 44,6, 58,8) en el de placebo. No se observaron diferencias claras entre los grupos de baloxavir marboxil y oseltamivir.
La incidencia global de complicaciones asociadas a la gripe (muerte, hospitalización, sinusitis, otitis media, bronquitis y/o neumonía) fue del 2,8% (11/388pacientes) en el grupo con baloxavir marboxil, comparado con 10,4% (40/386pacientes) en el grupo con placebo. La menor incidencia global de complicaciones asociadas a la gripe en el grupo de baloxavir marboxil en comparación con el grupo de placebo se debió principalmente a una menor incidencia de bronquitis (1,8% y 6,0%, respectivamente) y de sinusitis (0,3% y 2,1%, respectivamente).
Pacientes pediátricos (edad 1a <12años)
Ministone-2 (CP40563) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, con control activo, diseñado para evaluar la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de una dosis oral única de granulado de baloxavir marboxil en comparación con oseltamivir en pacientes pediátricos (1 año de edad a<12 años) sin otras patologías y con síntomas similares a los de la gripe.
Un total de 173pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir una dosis oral única de baloxavir marboxil según el peso corporal (2mg/kg para pacientes que pesaban< 20kg o 40mg para pacientes que pesaban≥20kg) u oseltamivir (dosis en función del peso corporal) durante 5 días. Los pacientes podían recibir paracetamol, según necesidad. Se incluyeron en el estudio pacientes con factores ligados al huésped que predisponían al desarrollo de complicaciones (14% (25/173)). La cepa predominante del virus de la gripe en este estudio fue el subtipo A/H3. El objetivo principal fue comparar la seguridad de una dosis única de baloxavir marboxil frente a 5 días de oseltamivir administrado dos veces al día. Un objetivo secundario fue comparar la eficacia de baloxavir marboxil con oseltamivir en función de las variables de eficacia, incluido el tiempo hasta el alivio de los signos y síntomas de la gripe (tos y síntomas nasales, tiempo hasta retorno a la salud y actividad normales y duración de la fiebre).
El tiempo hasta alivio de los signos y síntomas de la gripe fue comparable entre el grupo de baloxivir marboxil (mediana de 138,1horas [IC 95%: 116,6, 163,2] y el grupo de oseltamivir (mediana de 150horas [IC 95%: 115,0, 165,7], (consulte la Tabla7).
Tabla7. Tiempo hasta el alivio de los signos y síntomas de la gripe, población ITTI
| Tiempo hasta el alivio de los síntomas (Mediana [horas]) | |
| Baloxavir marboxil (IC 95%) N=80 | Oseltamivir (IC 95%) N=43 |
| 138,1 (116,6; 163,2) | 150,0 (115,0; 165,7) |
La mediana de duración de la fiebre entre el grupo de baloxavir marboxil (41,2horas [IC 95%: 24,5, 45,7]) y el grupo de oseltamivir (46,8horas [IC 95%: 30,0, 53,5]) fue comparable.
La incidencia global de complicaciones relacionadas con la gripe (muerte, hospitalización, neumonía, bronquitis, sinusitis, otitis media, encefalitis/encefalopatía, convulsiones febriles, miositis) fue del 7,4% (6/81pacientes) en el grupo de baloxavir marboxil y del 7% (3/43pacientes) en el grupo de oseltamivir. La incidencia de otitis media fue del 3,7% (3/81pacientes) en el grupo de baloxavir marboxil y del 4,7% (2/43pacientes) en el grupo de oseltamivir. Se produjeron sinusitis, neumonía y bronquitis, cada una de ellas en un paciente diferente del grupo de baloxavir marboxil, y se produjeron convulsiones febriles en un paciente del grupo de oseltamivir.
Pacientes pediátricos (<1año de edad)
Ministone-1 (CP40559) fue un estudio multicéntrico, abierto y de un solo grupo para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia de una dosis oral única de baloxavir marboxil en pacientes pediátricos (<1año de edad) con síntomas similares a los de la gripe. El paciente más joven incluido tenía 3semanas de edad. La extrapolación de la eficacia a < de 1 año se basó en la correspondencia de la exposición entre adultos y niños mayores.
Un total de 48pacientes recibieron una dosis oral única de baloxavir marboxil según el peso corporal y la edad (2mg/kg para pacientes ≥3meses de edad (N=39), 1mg/kg para pacientes ≥4semanas de edad a <3meses de edad (N=8) y 1mg/kg para pacientes<4semanas de edad (N=1)). La cepa predominante del virus de la gripe en este estudio fue el subtipoA/H3. El objetivo principal fue evaluar la seguridad y la farmacocinética de una dosis oral única de baloxavir marboxil. Un objetivo secundario fue evaluar la eficacia de baloxavir marboxil basándose en las variables de eficacia, incluido el tiempo transcurrido hasta el alivio de los signos y síntomas de la gripe (tos y síntomas nasales, tiempo transcurrido hasta la recuperación de la salud y la actividad normal, y duración de la fiebre). No se identificó ningún problema de seguridad nuevo.
Profilaxis posexposición de la gripe
Blockstone (1719T0834) fue un estudio de faseIII, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico llevado a cabo para 749 pacientes en Japón para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis única de un comprimido oral o una dosis única de granulado de baloxavir marboxil en comparación con placebo para la profilaxis de la gripe posexposición a la misma. Los participantes en el estudio habían tenido contacto doméstico con pacientes infectados por el virus de la gripe.
607 pacientes≥12años, y 142pacientes de 1a <12años recibieron bien la dosis de baloxavir marboxil según el peso, como en los estudios de tratamiento, o placebo. La mayoría de los pacientes (73,0%) fueron incluidos dentro de las 24 horas posteriores a la aparición de los síntomas en el grupo de pacientes de referencia. Las cepas del virus de la gripe predominantes en los pacientes de referencia fueron del subtipo A/H3 (48,6%) y del subtipo A/H1N1pdm (47,5%), seguidas de gripe B (0,7%).
La variable principal de eficacia fue la proporción de convivientes participantes que contrajeron la infección por el virus de la gripe y que presentaron fiebre y al menos un síntoma respiratorio en el período del día1 al día10.
Hubo una reducción estadísticamente significativa de la proporción de participantes con gripe clínica confirmada en laboratorio: del 13,6% en el grupo de placebo al 1,9% en el grupo de baloxavir marboxil (ver Tabla8).
Tabla 8. Proporción de participantes con el virus de la gripe, fiebre y al menos un síntoma respiratorio (baloxavir frente a placebo)
| Proporción de pacientes con virus de la gripe, fiebre y al menos un síntoma respiratorio (%) población mITT* | |||
| Baloxavir marboxil (IC del 95%) | Placebo (IC del 95%) | Cociente de riesgos ajustado (IC del 95%) | Valor de P |
| N=374 1,9 (0,8, 3,8) | N=375 13,6 (10,3, 17,5) | 0,14 (0,06, 0,30) | <0,0001 |
| Proporción de pacientes ≥12 años con virus de la gripe, fiebre y al menos un síntoma respiratorio (%) | |||
| N=303 1,3 (0,4; 3,3) | N=304 13,2 (9,6; 17,5) | 0,10 (0,04; 0,28) | <0,0001 |
| Proporción de pacientes de 1 a <12 años con virus de la gripe, fiebre y al menos un síntoma respiratorio (%) | |||
| N=71 4,2 (0,9; 11,9) | N=71 15,5 (8;26) | 0,27 (0,08; 0,90) | 0,0339 |
* mITT: población por intención de tratar modificada. En la población mITT se incluyeron todos los pacientes aleatorizados que recibieron el fármaco del estudio y para los de los que se disponía de datos de eficacia posteriores al inicio entre los miembros convivientes de los pacientes iniciales infectados por el virus de la gripe. La población mITT se analizó como aleatorizada.
Absorción
Tras la administración oral, baloxavir marboxil es transformado en su mayor parte en su metabolito activo, baloxavir. La concentración plasmática de baloxavir marboxil es muy baja o inferior al límite de cuantificación (<0,100ng/ml).
Se han caracterizado los parámetros farmacocinéticos (FC) de baloxavir en sujetos adultos sanos y en pacientes con síntomas similares a los de la gripe. La FC de baloxavir se describió mejor mediante un modelo FC poblacional de distribución bicompartimental con procesos de absorción y eliminación de primer orden, que incluía un modelo sigmoideo de Emáx para cuantificar la maduración del aclaramiento con la edad en lactantes. Se observó que el peso corporal y la edad tienen un efecto significativo sobre la FC.
En adultos, tras la administración de una dosis única de baloxavir marboxil a las dosis terapéuticas, la media estimada del AUC0-inf de baloxavir fue de 9580 y 4750ng.h/ml, y la media estimada de la Cmáx fue de 95,2 y 62,4ng/ml en las poblaciones asiáticas y no asiáticas, respectivamente.
Tras una sola administración por vía oral de 80mg de baloxavir marboxil, el tiempo hasta alcanzarse la concentración plasmática máxima (Tmáx) es de aproximadamente 4horas en ayunas. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de baloxavir tras la administración oral de baloxavir marboxil.
Efecto de los alimentos
En un estudio sobre el efecto de los alimentos después de la administración de baloxavir marboxil en dosis de 40mg a voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC0-inf ) de baloxavir disminuyeron en un 48% (media geométrica (CV%) de 67,6(40,0) frente a 130(24,1)ng/ml) y un 36% (media geométrica (DE) de 4 540(38,8) frente a 7090(19,6)ng.h/ml cuando se administró con alimentos (con una comida de aproximadamente 400 a 500kcal de grasa) relativa a condiciones pospandriales- en comparación con las condiciones de ayuno, respectivamente. La Tmáx no varió en presencia de alimentos. En estudios clínicos, no hubo diferencias clínicamente relevantes en la eficacia, cuando se tomó baloxavir con o sin alimentos.
Distribución
En un estudio in vitro, la unión de baloxavir a proteínas séricas humanas, principalmente albúmina, fue del 92,9% al 93,9%. El volumen de distribución aparente de baloxavir durante la fase de eliminación terminal (Vz/F) tras una única administración por vía oral de baloxavir marboxil es de unos 1180l en personas caucásicas y de 647l en japoneses. Las estimaciones de los parámetros FC poblacionales fueron de 260l para el volumen aparente de distribución en el compartimiento periférico (Vp/F), y de 489l y 735l para el volumen aparente de distribución en el compartimiento central (Vc/F) en las poblaciones asiáticas y no asiáticas, respectivamente.
Biotransformación
Baloxavir es metabolizado principalmente por la UGT1A3 para formar un glucurónido, con una contribución menor del CYP3A4 para formar un sulfóxido.
Interacción farmacológica
Según los estudios de interacción farmacológica (DDI) in vitro e in vivo, no se espera que baloxavir marboxil y baloxavir inhiban las isoenzimas de las familias CYP o UGT o causen inducción relevante de enzimas CYP.
Según los estudios de transportadores in vitro y los estudios de DDI in vivo, no se espera interacción farmacocinética relevante entre baloxavir marboxil o baloxavir y los medicamentos que son sustratos de los siguientes transportadores: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, o MATE2K.
Excreción
Tras una única administración por vía oral de 40mg de [14C]-baloxavir marboxil, la proporción de radioactividad total excretada en las heces fue del 80,1% de la dosis administrada, mientras que la orina representó el 14,7% (un 3,3% y 48,7% de la dosis administrada fue excretado como baloxavir en la orina y heces respectivamente).
Eliminación
En los análisis FC poblacionales se estimó un aclaramiento oral aparente (CL/F) de 5,47l/h y 11,02l/h para baloxavir en las poblaciones asiáticas y no asiáticas, respectivamente.
La semivida de eliminación terminal (t1/2,z) aparente de baloxavir tras una única administración oral de baloxavir marboxil es de 79,1, 50,3 y 29,4horas en adultos, adolescentes y pacientes pediátricos caucásicos, respectivamente. Según el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento oral aparente (CL/F) y el volumen de distribución aparente para el compartimento central (Vc/F) de baloxavir aumentaron con el peso corporal con diferentes exponentes, por lo tanto, la semivida es más corta en pacientes con un peso corporal más bajo (es decir, una t1/2 más corta en pacientes pediátricos en comparación con los adultos (ver la Tabla9 y la subsección “Raza” a continuación).
Tabla9. Semivida de baloxavir por edad y raza
| <12años | ≥12años | |||
| No asiáticos | Asiáticos | No asiáticos | Asiáticos | |
| t1/2 (h) Media (DE) | 29,4 (9,9) | 35,6 (8,17) | 50,3 (12,6) | 59,6 (13,5) |
Linealidad/No linealidad
Tras una administración única de baloxavir marboxil por vía oral, baloxavir muestra una farmacocinética lineal dentro del intervalo de dosis de 6mg a 80mg.
Poblaciones especiales
Peso corporal
El peso corporal es una covariable significativa para la farmacocinética de baloxavir de acuerdo con los análisis de farmacocinética poblacional, con independencia de la edad. Las recomendaciones de dosis para baloxavir marboxil se basan en el peso corporal tanto en pacientes adultos como pediátricos (ver sección4.2).
Sexo
En un análisis de farmacocinética poblacional no se identificó un efecto de trascendencia clínica del sexo en la farmacocinética del baloxavir. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.
Raza
Según un análisis de farmacocinética poblacional, la raza, además del peso corporal, es una covariable independiente de la edad para el CL/F y el Vc/F de baloxavir; sin embargo, no se requiere ningún ajuste de la dosis de baloxavir marboxil en función de la raza.
Edad
En un análisis de farmacocinética poblacional en el que se utilizaron valores de concentraciones plasmáticas de baloxavir procedentes de estudios clínicos en participantes de 1 a 85años, no se identificó la edad como covariable relevante de la farmacocinética de baloxavir. En un análisis FC poblacional que incluyó a 57pacientes pediátricos menores de 1año de edad, la edad influyó significativamente en el CL/F de baloxavir; se estimó una semivida de maduración de 38,3semanas. No obstante, no se requiere ningún ajuste de dosis de baloxavir marboxil en función de la edad.
Población pediátrica
Se recopilaron datos farmacocinéticos de baloxavir en pacientes de 3semanasa<12 años. El régimen de dosis ajustado al peso corporal (2mg/kg para hasta 20kg y 40mg para≥20kg) proporciona exposiciones a baloxavir similares a las exposiciones con las dosis terapéuticas de baloxavir marboxil en adultos (40mg para pacientes adultos<80kg y 80mg para pacientes adultos≥80kg) tanto en las poblaciones asiáticas como no asiáticas (ver Tabla10).
Tabla10. Media (percentiles 5º – 95º) de parámetros farmacocinéticos de baloxavir en pacientes no asiáticos de 3 semanas de edad y superior que reciben una única administración oral de baloxavir marboxil
| Grupo de edad | Grupo de dosis* | N | AUC0-inf (ng.hr/ml) | Cmax (ng/ml) | C72 (ng/ml) | Tmax (h) | T1/2 (h) |
| 22-<28 días | 1mg/kg** | 1 | 2640 [NA,NA]*** | 66,9 [NA,NA] | 8,71 [NA,NA] | 5 [NA,NA] | 23,4 [NA,NA] |
| 28días-<3meses | 1mg/kg** | 8 | 2580 [864,4880] | 57,1 [37,1;80,4] | 9,53 [1,3;20,3] | 6,5 [2,13] | 25,2 [13;32,8] |
| 3meses-<1año | 2mg/kg | 37 | 5670 [1800,11900] | 144 [48,8;294] | 18,4 [4,43;41,5] | 5,09 [2,13] | 22,9 [15,5;30,3] |
| 1-<2años | 2mg/kg | 8 | 3260 [1670,5970] | 95,5 [33,1;215] | 10,0 [2,02;14,2] | 3,56 [1,5;7] | 23 [11,6;38,8] |
| 2-<12años | 2 mg/kg | 32 | 4490 [765,9070] | 116 [21,4;272] | 15,0 [3,06;32,2] | 3,94 [1,5;7,5] | 24,2 [17,4;35,3] |
| 40mg | 64 | 4650 [1770,9130] | 87,1 [31,1;147] | 19,1 [7,36;39,2] | 5,51 [2,5;10,5] | 33,8 [21,7;52,4] | |
| 12-<18años | 40mg | 44 | 3520 [1230,7470] | 52,7 [17,5;94,3] | 15,5 [5,76;31,2] | 4,32 [1,5;7,5] | 42,9 [32,69] |
| 80mg | 13 | 6600 [2730,11600] | 83,7 [43,9;147] | 29,6 [12,1;51,7] | 5,19 [1,13] | 50,7 [34,2;64,5] | |
| 18años y más | 40mg | 310 | 3470 [1440,6350] | 47,4 [20,6;86,2] | 15,4 [6,36;27,8] | 4.,67 [1,5;10] | 47,7 [31,2;67,5] |
| 80mg | 338 | 5880 [2270,11200] | 73,4 [27,5;141] | 26,2 [10,7;49,4] | 5,19 [2,11] | 52,8 [33,6;76,2] |
*Grupos de dosis basados en el peso coporal: <20kg: 2mg/kg; ≥20kg-<80kg: 40mg; ≥80kg: 80mg;
**Para las categorías de edad sin observaciones farmacocinéticas con la dosis recomendada de baloxavir marboxil, el modelo farmacocinético poblacional predice que una dosis de 2 mg/kg en niños de 22 días a 3 meses de edad produce una exposición similar a la de los adultos y los niños mayores.
***: No disponible
No se ha establecido la farmacocinética de baloxavir en pacientes pediátricos menores de 3semanas de edad.
Edad avanzada
Los datos farmacocinéticos recopilados en 181pacientes de edad≥65años muestran que la exposición a baloxavir en plasma fue similar a la observada en pacientes de edad≥12 a 64años.
Insuficiencia hepática
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de baloxavir en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B de Child‑Pugh) en comparación con los controles sanos con función hepática normal.
No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección4.2).
Insuficiencia renal
No se han evaluado los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de baloxavir marboxil ni de baloxavir. No se espera que la insuficiencia renal altere la eliminación de baloxavir marboxil ni de baloxavir.
Datos farmacéuticos - XOFLUZA 40 MG
Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato
Croscarmelosa sódica (E468)
Povidona (K25) (E1201)
Celulosa microcristalina (E460)
Estearil fumarato de sodio
Pelicula de recubrimiento:
Hipromelosa (E464)
Talco (E553b)
Dióxido de titanio (E171)
Xofluza 20 mg y 40 mg comprimidos recubiertos con película
7años
Xofluza 80 mg comprimidos recubiertos con película
5años
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
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Blíster (OPA/Aluminio/PVC, sellado con lámina de aluminio).
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