DOPTELET 20 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - DOPTELET 20 MG
Doptelet está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia grave en pacientes adultos con enfermedades hepáticas crónicas que tengan programada una intervención invasiva.
Doptelet está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI) crónica en pacientes adultos que son refractarios a otros tratamientos (p.ej., corticosteroides, inmunoglobulinas).
Posología
El tratamiento se debe iniciar y mantener bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas. Doptelet se debe tomar a la misma hora del día (p.ej., por la mañana o por la noche) acompañado de alimentos, incluso cuando se tome la dosis con una frecuencia inferior a una vez al día.
Enfermedad hepática crónica
Obtenga el recuento de plaquetas antes del inicio del tratamiento con Doptelet y el día de la intervención para asegurarse de que se produce un aumento adecuado del recuento de plaquetas y de que no existe un gran aumento inesperado de esta cifra en las poblaciones de pacientes especificadas en las secciones4.4y4.5.
La dosis diaria recomendada de avatrombopag se basa en el recuento de plaquetas del paciente (ver Tabla1). El tratamiento se debe iniciar entre 10y13días antes de la intervención programada. El paciente deberá someterse a la intervención entre 5y8días tras la última dosis de avatrombopag.
Tabla1: Dosis diaria recomendada de avatrombopag
| Recuento de plaquetas (×109/l) | Dosis diaria | Duración del tratamiento |
| <40 | 60mg (tres comprimidos de 20mg) | 5días |
| Entre ≥40y<50 | 40mg (dos comprimidos de 20mg) | 5días |
Duración del tratamiento
Debido a la cantidad limitada de información, avatrombopag no se debe tomar durante más de 5días.
Dosis olvidadas
Si olvida una dosis, el paciente debe tomarla tan pronto como advierta dicho olvido. No se debe tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada. La siguiente dosis se deberá tomar el día siguiente a la hora habitual.
Trombocitopenia inmune crónica
Utilice la dosis más baja de Doptelet necesaria para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥50×109/l según proceda para reducir el riesgo de hemorragia. No utilice avatrombopag para normalizar el recuento de plaquetas. En ensayos clínicos, el recuento de plaquetas generalmente aumentó en un plazo de 1semana después del inicio del tratamiento con avatrombopag y disminuyó entre 1y2semanas después de su interrupción.
Pauta posológica inicial
La dosis inicial recomendada de Doptelet es 20mg (1comprimido) una vez al día acompañado de alimentos.
Monitorización y ajuste de dosis
Tras el inicio del tratamiento, evalúe el recuento de plaquetas al menos una vez por semana hasta que se haya alcanzado un recuento de plaquetas estable ≥50×109/l y ≤150×109/l. Se debe realizar una evaluación dos veces por semana del recuento de plaquetas durante las primeras semanas de tratamiento en los pacientes que reciban avatrombopag una o dos veces por semana. También se debe realizar una evaluación dos veces por semana tras los ajustes de la dosis durante el tratamiento.
Debido al posible riesgo de recuentos de plaquetas por encima de 400×109/l en las primeras semanas de tratamiento, se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si se producen signos o síntomas de trombocitosis. Una vez alcanzado un recuento de plaquetas estable, obtenga recuentos de plaquetas al menos una vez al mes. Tras la interrupción del tratamiento con avatrombopag, se deben obtener recuentos de plaquetas una vez por semana durante al menos 4semanas.
Los ajustes de la dosis (ver Tabla2 y Tabla3) se basan en la respuesta del recuento de plaquetas. No supere una dosis diaria de 40mg (2comprimidos).
Tabla2: Ajustes de dosis de avatrombopag en pacientes con trombocitopenia inmune primaria crónica
| Recuento de plaquetas (x109/l) | Ajuste de la dosis o acción |
| <50 después de al menos 2semanas de tratamiento con avatrombopag | Aumentar un nivel de dosis conforme a la Tabla3. Esperar 2semanas para evaluar los efectos de esta pauta y de los posibles ajustes subsiguientes de la dosis. |
| >150y≤250 | Disminuir un nivel de dosis conforme a la Tabla3. Esperar 2semanas para evaluar los efectos de esta pauta y de los posibles ajustes subsiguientes de la dosis. |
| >250 | Interrumpir el tratamiento con avatrombopag. Aumentar la vigilancia del recuento de plaquetas a dos veces por semana. Cuando el recuento de plaquetas sea inferior a 100×109/l, disminuir un nivel de dosis conforme a la Tabla3 y reiniciar el tratamiento. |
| <50 después de 4semanas de tratamiento con avatrombopag en dosis de 40mg una vez al día | Interrumpir el tratamiento con avatrombopag. |
| >250 después de 2semanas de tratamiento con avatrombopag en dosis de 20mg por semana | Interrumpir el tratamiento con avatrombopag. |
Tabla3: Niveles posológicos de avatrombopag para el ajuste de dosis en pacientes con trombocitopenia inmune primaria crónica
| Dosis≠ | Nivel de dosis |
| 40mg una vez al día | 6 |
| 40mg tres veces por semana Y 20mg los cuatro días restantes de cada semana | 5 |
| 20mg una vez al día* | 4 |
| 20mg tres veces por semana | 3 |
| 20mg dos veces por semana O 40mg una vez por semana | 2 |
| 20mg una vez por semana | 1 |
*Pauta posológica inicial para todos los pacientes excepto aquellos que tomen inductores dobles moderados o potentes o inhibidores dobles moderados o potentes de CYP2C9 y CYP3A4/5, o solo de CYP2C9.
≠ Los pacientes que tomen avatrombopag con una frecuencia inferior a una vez al día deben tomar el medicamento de manera uniforme todas las semanas.
Nivel de dosis3: tres días no consecutivos por semana, p.ej., lunes, miércoles y viernes.
Nivel de dosis2: dos días no consecutivos por semana, p.ej., lunes y viernes.
Nivel de dosis1: el mismo día todas las semanas, p.ej., lunes.
En caso de que se olvide una dosis, los pacientes deben tomar la dosis olvidada de avatrombopag tan pronto como adviertan dicho olvido. Los pacientes no deben tomar dos dosis al mismo tiempo para compensar una dosis olvidada y deben tomar la siguiente dosis conforme a la pauta actual.
El avatrombopag se puede administrar añadido a otros medicamentos para la PTI. Se debe monitorizar el recuento de plaquetas cuando se combine avatrombopag con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI primaria con el fin de evitar recuentos de plaquetas fuera del intervalo recomendado y para determinar si se debe reducir la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Interrupción del tratamiento
Interrumpa el tratamiento con avatrombopag si el recuento de plaquetas no aumenta a ≥50×109/l después de 4semanas de tratamiento con la dosis máxima de 40mg una vez al día. Interrumpa el tratamiento con Doptelet si el recuento de plaquetas es superior a 250×109/l después de 2semanas de tratamiento con una dosis de 20mg una vez por semana.
Dosis recomendada con inductores o inhibidores dobles moderados o potentes de CYP2C9 y CYP3A4/5, o solo de CYP2C9, concomitantes en pacientes con trombocitopenia inmune crónica
Las dosis iniciales recomendadas de avatrombopag en pacientes con trombocitopenia inmune crónica que reciben medicamentos concomitantes se resumen en la Tabla4.
Tabla4: Dosis inicial recomendada de avatrombopag en pacientes con trombocitopenia inmune primaria crónica basada en los medicamentos concomitantes
| Medicamentos concomitantes | Dosis inicial recomendada |
| Inhibidores dobles moderados o potentes de CYP2C9 y CYP3A4/5, o solo de CYP2C9 (p.ej., fluconazol) | 20mg (1comprimido) tres veces por semana |
| Inductores dobles moderados o potentes de CYP2C9 y CYP3A4/5, o solo de CYP2C9 (p.ej., rifampicina, enzalutamida) | 40mg (2comprimidos) una vez al día |
Poblaciones especiales
Población de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis para pacientes de 65años o más (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
Avatrombopag no se excreta a través de los riñones, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se han estudiado los efectos de avatrombopag en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia hepática entre leve (claseA de la escala Child‑Pugh) y moderada (claseB de la escala Child‑Pugh).
Debido a la poca cantidad de información disponible, no se ha establecido la seguridad y eficacia de avatrombopag en pacientes con insuficiencia hepática grave (claseC de la escala Child‑Pugh, puntuación de>24 en la escala MELD). Ver sección4.4. No se espera que se realice un ajuste de la dosis para estos pacientes. El tratamiento con avatrombopag deberá iniciarse únicamente en pacientes con insuficiencia hepática grave si las ventajas son mayores que los riesgos previstos (ver secciones4.4y5.2).
Enfermedades coexistentes
Debido a que se dispone de información limitada o nula, no se ha establecido la seguridad y eficacia del avatrombopag en pacientes adultos con PTI crónica e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitisC (VHC) o en sujetos con lupus eritematoso sistémico, hepatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosis, enfermedades linfoproliferativas, trastornos mieloproliferativos, leucemia, mielodisplasia (síndrome mielodisplásico), enfermedades malignas concomitantes y enfermedades cardiovasculares importantes (p.ej., insuficiencia cardiaca congestiva de gradoIII/IV, fibrilación auricular o haberse sometido a una derivación coronaria o a la implantación de un stent) conocidos.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de avatrombopag en niños menores de 1año. No se dispone de datos.
Los datos actualmente disponibles sobre pacientes pediátricos de 1año y mayores y menores de 18años se describen en las secciones4.8 y 5.1.
Polimorfismos de pérdida de función de CYP2C9
La exposición a avatrombopag puede aumentar en los pacientes con polimorfismos de pérdida de función de CYP2C9*2 y CYP2C9*3. Los sujetos sanos (n=2) que eran homocigotos para estas mutaciones (metabolizadores lentos) mostraron una exposición aproximadamente 2veces mayor en comparación con los sujetos con CYP2C9 sin mutaciones.
Forma de administración
Doptelet se administra por vía oral y los comprimidos deben tomarse acompañados de alimentos (ver sección5.2).
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Episodios trombóticos/tromboembólicos
Existe un mayor riesgo de que los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas sufran episodios tromboembólicos. Se ha registrado una mayor frecuencia de trombosis de la vena porta en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas con una cantidad de plaquetas>200×109/l que hayan recibido un agonista del receptor de la trombopoyetina (ver sección4.8). En pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica, se produjeron episodios tromboembólicos (arteriales o venosos) en el 7% (9/128) de los pacientes que recibieron avatrombopag (ver sección4.8).
No se han estudiado los efectos de Doptelet en pacientes con eventos tromboembólicos previos. Evalúe el posible aumento del riesgo de sufrir episodios trombóticos al administrar Doptelet a pacientes con factores de riesgo conocidos relacionados con el tromboembolismo, incluidos, entre otros, las afecciones protrombóticas de base genética (p. ej., FactorV Leiden, mutación 20210A del gen de la protrombina, deficiencia de antitrombina o deficiencia de las proteínasCoS), factores de riesgo adquiridos (p. ej., síndrome antifosfolípido), la edad avanzada, los pacientes con periodos prolongados de inmovilización, las neoplasias malignas, los anticonceptivos y el tratamiento hormonal sustitutivo, las intervenciones quirúrgicas y los traumatismos, la obesidad y el hábito tabáquico. No se debe administrar Doptelet a pacientes con enfermedades hepáticas crónicas o trombocitopenia inmune crónica con la intención de normalizar el recuento de plaquetas.
Prolongación del intervalo QTc con medicamentos concomitantes
A exposiciones similares a las alcanzadas con las dosis de 40mg y 60mg, Doptelet no prolongó el intervalo QT de manera clínicamente importante. No se prevén efectos de una prolongación media del intervalo QTc >20ms con la pauta posológica terapéutica recomendada más alta a tenor del análisis de los datos de los ensayos clínicos agrupados en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Sin embargo, se debe tener precaución cuando Doptelet se administre de forma concomitante con inhibidores dobles moderados o potentes de CYP3A4/5 y CYP2C9, o con inhibidores moderados o potentes de CYP2C9, ya que estos medicamentos pueden aumentar la exposición a avatrombopag. También se debe tener precaución en los pacientes con polimorfismos de pérdida de función de CYP2C9, ya que dichos polimorfismos pueden aumentar la exposición.
Reaparición de la trombocitopenia y las hemorragias tras la detención del tratamiento en pacientes con trombocitopenia inmune crónica
Es probable que reaparezca la trombocitopenia en pacientes con PTI tras la suspensión del tratamiento con avatrombopag. Después de la suspensión del tratamiento con avatrombopag, el recuento de plaquetas retorna al nivel inicial en un plazo de 2semanas en la mayoría de los pacientes, lo que aumenta el riesgo de hemorragia y, en algunos casos, puede provocarla. Existe un aumento del riesgo de hemorragia si se suspende el tratamiento con avatrombopag en presencia de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si se produce una disminución del recuento de plaquetas y se les debe administrar tratamiento médico para evitar hemorragias tras la suspensión del tratamiento con avatrombopag. Se recomienda que, si se suspende el tratamiento con avatrombopag, se reanude el tratamiento de la PTI conforme a las guías terapéuticas actuales. El tratamiento médico adicional puede incluir la detención del tratamiento anticoagulante y/o antiagregante plaquetario, la reversión de la anticoagulación o el tratamiento de soporte plaquetario.
Aumento de la reticulina en la médula ósea
Se cree que el aumento de la reticulina en la médula ósea es consecuencia de la estimulación del receptor de la trombopoyetina (TPO), que da lugar a un aumento del número de megacariocitos en la médula ósea, que posteriormente pueden liberar citocinas. El aumento de la reticulina se puede sospechar por cambios morfológicos en las células de sangre periférica y se puede detectar mediante biopsia de la médula ósea. Por consiguiente, se recomienda realizar exámenes en busca de anomalías morfológicas celulares mediante un frotis de sangre periférica y un hemograma completo antes y durante el tratamiento con avatrombopag.
Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis de sangre periférica anómalo en los pacientes, se debe interrumpir la administración de avatrombopag, realizar una exploración física y considerar la posibilidad de realizar una biopsia de médula ósea con una tinción apropiada para la reticulina. Si se dispone de una biopsia de médula ósea previa, se debe comparar con esta la biopsia realizada. Si se mantiene la eficacia y se observa un frotis de sangre periférica anómalo en los pacientes, el médico debe realizar una valoración clínica adecuada, incluida la consideración de la posibilidad de realizar una biopsia de médula ósea, y se debe volver a evaluar la relación riesgo/beneficio del avatrombopag y de las opciones de tratamiento alternativas de la PTI.
Progresión de un síndrome mielodisplásico (SMD) existente
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Doptelet para el tratamiento del SMD. Doptelet no se debe utilizar fuera de los ensayos clínicos para el tratamiento de la trombocitopenia causada por el SMD.
Existe una preocupación teórica de que los agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO‑R) puedan estimular la progresión de las neoplasias malignas hematológicas existentes como el SMD. Los agonistas del TPO‑R son factores de crecimiento que dan lugar a la expansión y diferenciación de las células progenitoras trombopoyéticas y a la producción de plaquetas. El TPO‑R se expresa principalmente en la superficie de las células de la línea mieloide.
El diagnóstico de PTI en los adultos y en los pacientes de edad avanzada debe haberse confirmado mediante la exclusión de otras entidades clínicas que se manifiestan con trombocitopenia; en particular, se debe excluir el diagnóstico de SMD. Se debe considerar la posibilidad de realizar una aspiración y una biopsia de médula ósea durante el curso de la enfermedad y del tratamiento, en particular en los pacientes mayores de 60años y en aquellos que presenten síntomas sistémicos o signos anómalos tales como un aumento de los blastos periféricos.
Insuficiencia hepática grave
Existe una cantidad limitada de información sobre el uso de avatrombopag en pacientes con insuficiencia hepática grave (claseC de la escala Child‑Pugh, puntuación de>24 en la escala de MELD). Avatrombopag se deberá utilizar únicamente en dichos pacientes si se espera que las ventajas son mayores que los riesgos previstos (ver secciones4.2y5.2).
Los pacientes con insuficiencia hepática grave deberán recibir asistencia de acuerdo con la práctica clínica y con un seguimiento exhaustivo para comprobar muestras tempranas de empeoramiento o nuevas apariciones de encefalopatía hepática, ascitis y tendencia hemorrágica o trombótica, mediante un control de las pruebas de la función hepática, las pruebas para evaluar el estado de la coagulación sanguínea y las pruebas de diagnóstico por imagen de la vasculatura del hilio hepático, según resulte necesario.
Los pacientes con enfermedades hepáticas de claseC en la escala Child‑Pugh que tomen avatrombopag antes de una intervención invasiva se deber someter a una evaluación el día del procedimiento para comprobar si existe un incremento inesperadamente alto en el recuento de plaquetas.
Uso en pacientes con enfermedad hepática crónica sometidos a intervenciones invasivas
El objetivo del tratamiento con Doptelet consiste en aumentar el recuento de plaquetas. Aunque es probable que el perfil de beneficio/riesgo para las intervenciones que no se incluyeron específicamente en los ensayos clínicos sea equiparable, no se ha establecido la eficacia y seguridad de avatrombopag en intervenciones quirúrgicas importantes, como laparotomías, toracotomías, cirugías a corazón abierto, craneotomías o extirpaciones quirúrgicas de órganos.
Repetición del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática crónica sometidos a intervenciones invasivas
Existe una cantidad limitada de información sobre el uso de avatrombopag en pacientes que ya han estado expuestos a este medicamento.
Administración simultánea junto a preparados con interferón
Se ha identificado que los preparados con interferón reducen el recuento de plaquetas; por lo tanto, deberá tenerse en cuenta al administrar avatrombopag simultáneamente con este tipo de preparados.
Lactosa
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Inhibidores de P-gp
El uso concomitante de avatrombopag con inhibidores de P‑gp provocó alteraciones en la exposición que no tuvieron transcendencia clínica. No se recomienda el ajuste de la dosis (ver sección5.2).
Inhibidores de CYP3A4/5 y CYP2C9
El uso concomitante de avatrombopag con inhibidores dobles moderados o potentes de CYP3A4/5 y CYP2C9 (p.ej., fluconazol) aumenta la exposición a avatrombopag. Se espera que el uso concomitante de avatrombopag con inhibidores moderados o potentes de CYP2C9 aumente la exposición a avatrombopag.
Enfermedades hepáticas crónicas
No se espera que el aumento de la exposición a avatrombopag tenga efectos de transcendencia clínica en el recuento de plaquetas debido a que el tratamiento dura 5días. No se recomienda el ajuste de la dosis. Sin embargo, se deberá someter a los pacientes a una evaluación el día de la intervención para comprobar que no cuenten con un recuento de plaquetas inesperadamente alto (ver las secciones4.2y5.2).
Trombocitopenia inmune crónica
Reduzca la dosis inicial de avatrombopag cuando se utilice de forma concomitante con un inhibidor doble moderado o potente de CYP2C9 y CYP3A4/5 (ver Tabla4 y sección4.2). También se debe sopesar la reducción de la dosis inicial para los pacientes que reciben un inhibidor moderado o potente de CYP2C9.
En los pacientes que comiencen un tratamiento con inhibidores dobles moderados o potentes de CYP2C9 y CYP3A4/5, o inhibidores moderados o potentes de CYP2C9, durante el tratamiento con avatrombopag, vigile el recuento de plaquetas y ajuste la dosis de avatrombopag según proceda (ver Tabla2, Tabla3 y sección4.2).
Inductores de CYP3A4/5 y CYP2C9
El uso concomitante de inductores dobles moderados o potentes de CYP3A4/5 y CYP2C9 (p.ej., rifampicina, enzalutamida) reduce la exposición a avatrombopag y puede tener como resultado la reducción de los efectos en el recuento de plaquetas. Se espera que el uso concomitante de avatrombopag con inductores moderados o potentes de CYP2C9 reduzca la exposición a avatrombopag.
Enfermedades hepáticas crónicas
No se prevé que la disminución de la exposición al avatrombopag tenga un efecto clínicamente importante sobre el recuento de plaquetas debido a la duración del tratamiento, 5días. No se recomienda ajustar la dosis (ver sección5.2).
Trombocitopenia inmune crónica
Aumente la dosis inicial recomendada de Doptelet cuando se utilice de forma concomitante con un inductor doble moderado o potente de CYP2C9 y CYP3A4/5 (ver Tabla4 y sección4.2). También se debe sopesar el aumento de la dosis inicial para los pacientes que reciben un inductor moderado o potente de CYP2C9.
En los pacientes que comiencen un tratamiento con inductores dobles moderados o potentes de CYP2C9 y CYP3A4/5, o inductores moderados o potentes de CYP2C9, durante el tratamiento con avatrombopag, vigile el recuento de plaquetas y ajuste la dosis según proceda (ver Tabla2, Tabla3 y sección4.2).
Medicamentos para el tratamiento de la PTI
Los medicamentos utilizados para el tratamiento de la PTI en combinación con avatrombopag en los ensayos clínicos fueron, entre otros, corticosteroides, danazol, dapsona e inmunoglobulina intravenosa (IgIV). Se debe vigilar el recuento de plaquetas cuando se combine avatrombopag con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI con el fin de evitar recuentos de plaquetas fuera del intervalo recomendado.
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de avatrombopag en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Doptelet durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
Lactancia
No existen datos relativos a la presencia de avatrombopag en la leche humana, a los efectos que puede causar en los niños lactantes o a los efectos en la galactogénesis. Se desconoce si avatrombopag o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se ha identificado la presencia de avatrombopag en la leche de ratas en periodo de lactancia (ver sección5.3). No se pueden excluir el riesgo en los niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se han establecido los efectos de avatrombopag en la fertilidad humana y no se puede descartar un riesgo. Los estudios realizados en animales demuestran que avatrombopag no afecta a la fertilidad de ratas macho y hembra, ni al desarrollo embrionario prematuro de las ratas (ver sección5.3).
La influencia de Doptelet sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Enfermedades hepáticas crónicas
La seguridad de avatrombopag se ha evaluado en dos estudios aleatorios, doble ciego y controlados por placebo: ADAPT‑1 y ADAPT‑2. En ellos, 430pacientes con enfermedades hepáticas crónicas y trombocitopenia recibieron avatrombopag (n=274) o placebo (n=156) y se sometieron a una evaluación de seguridad tras la dosis.
Trombocitopenia inmune crónica
La seguridad del avatrombopag en pacientes adultos se evaluó en tres ensayos controlados y en un ensayo no controlado en los que participaron 161pacientes con trombocitopenia inmune crónica. Los datos de seguridad agrupados de estos cuatro ensayos incluyen 128pacientes expuestos al avatrombopag durante una mediana de 29semanas.
La seguridad del avatrombopag en pacientes pediátricos de entre ≥1 y <18años de edad con trombocitopenia crónica o persistente se evaluó en un ensayo aleatorizado controlado con placebo con una fase principal doble ciego de 12semanas seguida de una fase de extensión abierta opcional en la que los pacientes podían recibir avatrombopag durante un máximo de 2años. Los datos de seguridad de la fase principal incluyen a 54pacientes que estuvieron expuestos al avatrombopag durante una mediana de 12semanas. El perfil de seguridad global en pacientes pediátricos tratados con avatrombopag es similar al observado en pacientes adultos.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se clasifican por el término preferente y el sistema de clasificación de órganos, así como por frecuencia. Las frecuencias se clasifican de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a<1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a<1/100); raras (≥1/10000 a<1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Población de los estudios con enfermedades hepáticas crónicas
| Sistema de clasificación de órganos (terminología de MedDRA*) | Frecuentes | Poco frecuentes | Frecuencia no conocida |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia | ||
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | ||
| Trastornos vasculares | Trombosis de vena porta | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor óseo Mialgia | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Cansancio | Fiebre |
* Diccionario médico para actividades de normalización (MedDRA), versión19.1.
Población de los estudios con trombocitopenia inmune primaria crónica
| Sistema de clasificación de órganos terminología de MedDRA* | Frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Poco frecuentes | Forúnculo, tromboflebitis séptica, infección de las vías respiratorias altas |
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) | Poco frecuentes | Mielofibrosis |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Frecuentes | Trombocitopenia, anemia, esplenomegalia |
| Poco frecuentes | Leucocitosis | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Frecuencia no conocida | Hipersensibilidad |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Frecuentes | Hiperlipidemia, disminución del apetito |
| Poco frecuentes | Deshidratación, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, déficit de hierro | |
| Trastornos psiquiátricos | Poco frecuentes | Labilidad emocional |
| Trastornos del sistema nervioso | Muy frecuentes | Cefalea |
| Frecuentes | Mareo, molestias cefálicas, migraña, parestesia | |
| Poco frecuentes | Accidente cerebrovascular, trastorno cognitivo, disgeusia, hipoestesia, alteración sensorial, accidente isquémico transitorio | |
| Trastornos oculares | Poco frecuentes | Sensación anómala en los ojos, irritación ocular, prurito ocular, tumefacción ocular, aumento del lagrimeo, molestias oculares, fotofobia, oclusión de la arteria retiniana, visión borrosa, alteración visual |
| Trastornos del oído y del laberinto | Poco frecuentes | Dolor de oídos, hiperacusia |
| Trastornos cardiacos | Poco frecuentes | Infarto de miocardio |
| Trastornos vasculares | Frecuentes | Hipertensión |
| Poco frecuentes | Trombosis venosa profunda, trombosis venosa yugular, vasoconstricción | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Epistaxis, disnea |
| Poco frecuentes | Hemoptisis, congestión nasal, embolia pulmonar | |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal alto, flatulencia |
| Poco frecuentes | Molestias abdominales, distensión abdominal, dolor abdominal bajo, varices anorrectales, estreñimiento, eructos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, glosodinia, hemorroides, parestesia oral, tumefacción lingual, trastorno lingual | |
| Trastornos hepatobiliares | Poco frecuentes | Trombosis de vena porta |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Exantema, acné, petequias, prurito |
| Poco frecuentes | Alopecia, piel seca, equimosis, hiperhidrosis, trastorno de la pigmentación, exantema pruriginoso, hemorragia cutánea, irritación cutánea | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Frecuentes | Artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, mialgia, dolor musculoesquelético |
| Poco frecuentes | Artropatía, molestias en las extremidades, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor torácico musculoesquelético | |
| Trastornos renales y urinarios | Poco frecuentes | Hematuria |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Poco frecuentes | Menorragia, dolor en los pezones |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Muy frecuentes | Cansancio |
| Frecuentes | Astenia | |
| Poco frecuentes | Molestias torácicas, hambre, dolor, tumefacción periférica | |
| Exploraciones complementarias | Frecuentes | Glucosa en sangre aumentada, recuento de plaquetas aumentado**, glucosa en sangre disminuida, triglicéridos en sangre aumentados, lactato‑deshidrogenasa en sangre aumentada, recuento de plaquetas disminuido, alanina‑aminotransferasa aumentada, gastrina en sangre aumentada |
| Poco frecuentes | Aspartato‑aminotransferasa aumentada, presión arterial aumentada, frecuencia cardiaca irregular, enzimas hepáticas aumentadas |
* Diccionario médico para actividades de normalización (MedDRA), versión19.1.
** En el ensayo clínico en pacientes pediátricos, se notificó trombocitosis en un paciente durante la fase principal del estudio y en un paciente durante la fase de extensión abierta.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Eventos tromboembólicos
En los ensayos clínicos ADAPT‑1 y ADAPT‑2 en pacientes con trombocitopenia y enfermedad hepática crónica, se produjo un evento durante el tratamiento de trombosis de vena porta en un paciente (n=1/274 de los pacientes que recibieron avatrombopag). Este evento se notificó 14días después de que finalizara el tratamiento con Doptelet. Esta reacción adversa se evaluó como poco grave.
En los cuatro ensayos clínicos agrupados en pacientes adultos con trombocitopenia inmune crónica, se observaron eventos tromboembólicos en el 7% (9/128) de los pacientes. El único evento tromboembólico que se produjo en más de 1paciente individual fue accidente cerebrovascular, que ocurrió en el 1,6% (2/128). En pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune crónica o persistente, se produjeron eventos tromboembólicos en el 1,4% (1/73) de los pacientes que recibieron avatrombopag.
Trombocitopenia tras la suspensión del tratamiento en pacientes con trombocitopenia inmune crónica
En los cuatro ensayos clínicos agrupados en pacientes con trombocitopenia inmune crónica, tras la suspensión del tratamiento se observaron disminuciones transitorias en el recuento de plaquetas hasta niveles inferiores al valor inicial en el 8,6% (11/128) de los pacientes tratados con avatrombopag.
Reacciones de hipersensibilidad
Reacciones de hipersensibilidad que incluyen prurito, exantema, tumefacción facial y tumefacción lingual.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No existe ningún antídoto específico para una sobredosis con avatrombopag. En caso de que se produzca o se sospeche que se ha producido una sobredosis, deberá interrumpirse el tratamiento con Doptelet y deberá supervisarse exhaustivamente el recuento de plaquetas, puesto que ese medicamento aumenta la cantidad de plaquetas en función de la dosis administrada.
Propiedades farmacológicas - DOPTELET 20 MG
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos, código ATC: B02BX08
Mecanismo de acción
Avatrombopag es una molécula pequeña activa por vía oral que actúa como agonista del receptor de la trombopoyetina(TPO) que estimula la proliferación y diferenciación de megacariocitos de las células progenitoras de la médula ósea, dando como resultado un aumento en la producción de plaquetas. Avatrombopag no compite con la TPO para unirse al receptor de la TPO y su efecto se suma la TPO en la producción de plaquetas.
Eficacia clínica y seguridad
Estudios en enfermedades hepáticas crónicas
La eficacia y seguridad de avatrombopag para el tratamiento en pacientes adultos con enfermedades hepáticas crónicas y un recuento de plaquetas < 50×109/l que tenían programada una intervención se evaluó en dos estudios de Fase3 diseñados de manera idéntica, multicéntricos, aleatorios, doble ciego y controlados por placebo (ADAPT‑1 y ADAPT‑2). En cada estudio, se asignó a los pacientes de la cohorte con un valor inicial de recuento de plaquetas bajo (< 40 ×109/l) o de la cohorte con un valor inicial de recuento de plaquetas alto (entre ≥40y < 50× 109/l) en función de sus valores basales relativos al recuento de plaquetas. A continuación, se asignó aleatoriamente a los pacientes avatrombopag o placebo en una proporción de 2:1.
Los pacientes en la cohorte con un valor inicial de recuento de plaquetas bajo recibieron 60mg de avatrombopag o su equivalente en placebo una vez al día durante 5días, y los pacientes en la cohorte con un valor inicial de recuento de plaquetas alto recibieron 40mg de avatrombopag o su equivalente en placebo una vez al día durante 5días. Los pacientes que cumplían con los requisitos tenían programada una intervención (intervenciones con riesgo bajo de hemorragia, como endoscopias y colonoscopias [60,8%]; riesgo medio de hemorragia, como biopsias hepáticas y quimioembolización para carcinomas hepatocelulares [17,2%]; o riesgo alto de hemorragia, como intervenciones odontológicas y ablación por radiofrecuencia [22,1%]) entre 5y8días tras la última dosis del tratamiento. Las poblaciones de pacientes eran similares en las cohortes con un valor inicial de recuento de plaquetas bajo y alto respecto, y estaban formados por un 66% de hombres y un 35% de mujeres con una edad media de 58años. El 61% era de raza blanca, el 34% de raza asiática y el 3% de raza negra. El 24,8% de los pacientes tenía 65años o más, el 4,6% tenía 75años o más, y solo 1paciente (0,2%) tenía 85años o más. Las puntuaciones de los pacientes según la clasificación MELD eran de<10 (37,5%), de 10 a 14 (46,3%) y de>14a<24 (16,2%), e incluían a pacientes de claseA (56,4%), claseB (38,1%) y claseC (5,6%) según la escala Child-Pugh.
En el ADAPT‑1, se repartieron de forma aleatoria 231pacientes: 149al grupo de avatrombopag y 82al grupo de placebo. En la cohorte con un valor inicial de recuento de plaquetas bajo, el valor de referencia medio para el grupo tratado con avatrombopag era de 31,1×109/l, y para el grupo tratado con placebo era de 30,7×109/l. En la cohorte con un valor inicial de recuento de plaquetas alto, el valor de referencia medio para el grupo tratado con avatrombopag era de 44,3×109/l, y para el grupo tratado con placebo era de 44,9×109/l.
En el ADAPT‑2, se repartieron de forma aleatoria 204pacientes: 128al grupo de avatrombopag y 76al grupo de placebo. En la cohorte con un valor inicial de recuento de plaquetas bajo, el valor de referencia medio para el grupo tratado con avatrombopag era de 32,7×109/l, y para el grupo tratado con placebo era de 32,5×109/l. En la cohorte con un valor inicial de recuento de plaquetas alto, el valor de referencia medio para el grupo tratado con avatrombopag era de 44,3×109/l, y para el grupo tratado con placebo era de 44,5×109/l.
Los participantes se definieron como pacientes que no requerían una transfusión de plaquetas ni ningún tratamiento de rescate por hemorragias tras la aleatorización y hasta 7días tras la intervención programada. Los resultados se muestran en la Tabla5.
Tabla5: Resultados de la eficacia por grupo de tratamiento y cohorte según los valores basales del recuento de plaquetas - ADAPT‑1 y ADAPT‑2
| Cohorte con un valor inicial de recuento de plaquetas bajo (<40×109/l) | ||||
| Categoría | ADAPT‑1 | ADAPT‑2 | ||
| Placebo (n=48) | Avatrombopag 60mg (n=90) | Placebo (n=43) | Avatrombopag 60mg (n=70) | |
| Proporción de sujetos que no requieren una transfusión de plaquetas ni un tratamiento de rescate por hemorragias | ||||
| Participantes IC del 95%a | 23% (11, 35) | 66% (56, 75) | 35% (21, 49) | 69% (58, 79) |
| Valor Pb | <0,0001 | 0,0006 | ||
| Proporción de sujetos que alcanzaron un recuento de plaquetas de≥50×109/l el día de la intervención | ||||
| Participantes IC del 95%a | 4% (0, 10) | 69% (59, 79) | 7% (0, 15) | 67% (56, 78) |
| Valor Pb | <0,0001 | <0,0001 | ||
| Cambio entre el recuento de plaquetas de referencia y el recuento de plaquetas el día de la intervención | ||||
| Media (DT)×109/l | 0,8 (6,4) | 32,0 (25,5) | 3,0 (10,0) | 31,3 (24,1) |
| Media×109/l | 0,5 | 28,3 | 0,5 | 28,0 |
| Valor Pc | <0,0001 | <0,0001 | ||
| Nivel de referencia con un recuento de plaquetas alto (de ≥40a<50×109/l) | ||||
| Categoría | ADAPT‑1 | ADAPT‑2 | ||
| Placebo (n=34) | Avatrombopag 40mg (n=59) | Placebo (n=33) | Avatrombopag 40mg (n=58) | |
| Proporción de sujetos que no requieren una transfusión de plaquetas ni un tratamiento de rescate por hemorragias | ||||
| Participantes IC del 95%a | 38% (22, 55) | 88% (80, 96) | 33% (17, 49) | 88% (80, 96) |
| Valor Pb | <0,0001 | <0,0001 | ||
| Proporción de sujetos que alcanzaron un recuento de plaquetas de≥50×109/l el día de la intervención | ||||
| Participantes IC del 95%a | 21% (7, 34) | 88% (80, 96) | 39% (23, 56) | 93% (87, 100) |
| Valor Pb | <0,0001 | <0,0001 | ||
| Cambio entre el recuento de plaquetas de referencia y el recuento de plaquetas el día de la intervención | ||||
| Media (DT)×109/l | 1,0 (9,3) | 37,1 (27,4) | 5,9 (14,9) | 44,9 (33,0) |
| Media×109/l | 0,0 | 33,0 | 3,3 | 41,3 |
| Valor Pc | <0,0001 | <0,0001 | ||
| Intervalo de confianza bilateral del 95% con base en una aproximación normal. Prueba de Cochran‑Mantel‑Haenszel. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon. | ||||
Se observó un aumento cuantificado en el recuento de plaquetas en ambos grupos de tratamiento con avatrombopag a lo largo del tiempo desde el Día4 tras la dosis, con un pico el Día10‑13 seguido de un descenso hasta casi alcanzar los valores basales el Día35 (Figura1); la cantidad media de plaquetas se mantuvo en≥50×109/l el Día17 (Visita5).
Figura1: Cantidad media de plaquetas (+/‑ error estándar) por días desde el comienzo de la dosis por grupo de tratamiento y cohorte del valor basal del recuento de plaquetas ‑ ADAPT‑1 y ADAPT‑2 agrupados
La eficacia de avatrombopag era similar en los distintos subgrupos de la población agrupada del estudio de Fase3 (ADAPT‑1 y ADAPT‑2). La proporción de sujetos que no requerían una transfusión de plaquetas ni ningún tratamiento de rescate por hemorragias fue similar, en términos generales, en todos los subgrupos.
Estudios en trombocitopenia inmune crónica
La eficacia de Doptelet en pacientes adultos con trombocitopenia inmune crónica se evaluó en un ensayo de Fase3, multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo (Estudio302). Los pacientes habían recibido anteriormente uno o más tratamientos previos para la trombocitopenia inmune crónica y tenían un promedio de recuentos de plaquetas medio y basal <30×109/l. Los pacientes fueron estratificados centralmente en función de su situación en cuanto a esplenectomía, el recuento de plaquetas inicial (≤15o>15×109/l) y el uso de medicamentos concomitantes para la trombocitopenia inmune crónica y, a continuación, fueron aleatorizados (2:1) a recibir avatrombopag o placebo durante 6meses. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 20mg una vez al día, con ajuste posterior de la dosis en función de la respuesta plaquetaria.
Además, los pacientes podían suspender progresivamente los medicamentos concomitantes para la PTI y recibir tratamientos de rescate conforme a la práctica clínica local. Más de la mitad de todos los pacientes de cada grupo de tratamiento había recibido ≥3 tratamientos previos para la PTI y el 29% de los pacientes tratados con placebo y el 34% de los tratados con avatrombopag se habían sometido a una esplenectomía previa.
Se aleatorizó a 49pacientes, 32 a avatrombopag y 17 a placebo, con una media (DT) del recuento de plaquetas inicial similar en ambos grupos de tratamiento (14,1[8,6]×109/l y 12,7[7,8]×109/l, respectivamente). La mediana de la edad era de 44años, el 63% eran mujeres y el 94% eran de raza blanca, el 4% de raza asiática y el 2% de raza negra. Un total del 8,2% de los pacientes tenía 65años o más y ningún paciente tenía 75años o más. La mediana de la duración de la exposición fue de 26semanas para los pacientes tratados con avatrombopag y de 6semanas para los tratados con placebo. El criterio principal de valoración de la eficacia en este ensayo fue el número acumulado de semanas en las que el recuento de plaquetas era ≥50×109/l durante el periodo de tratamiento de 6meses en ausencia de tratamiento de rescate. Los pacientes tratados con avatrombopag tuvieron una duración mayor de un recuento de plaquetas ≥50×109/l en ausencia de tratamiento de rescate que los que recibieron placebo (mediana 12,4[0, 25] frente a 0[0, 2]semanas, respectivamente, p<0,0001) (ver Tabla6).
Tabla6: Número acumulado de semanas de respuesta plaquetaria–Estudio302
| Criterio principal de valoración de la eficacia | Avatrombopag (n=32) | Placebo (n=17) |
| Número acumulado de semanas con una respuesta plaquetaria* | ||
| Media (DT) | 12,0 (8,75) | 0,1 (0,49) |
| Mediana | 12,4 | 0,0 |
| Mín., máx. | 0, 25 | 0, 2 |
| ValorP de la prueba de los rangos con signo de Wilcoxon | <0,0001 | |
* El número acumulado de semanas de respuesta plaquetaria se define como el número total de semanas en las que el recuento de plaquetas fue ≥50×109/l durante 6meses de tratamiento en ausencia de tratamiento de rescate.
Además, una proporción mayor de pacientes del grupo de tratamiento con avatrombopag tuvo un recuento de plaquetas ≥50×109/l el día8 en comparación con el grupo del placebo (21/32; 66% frente a 0/17; 0,0%, respectivamente; IC del 95% [47, 86]; p<0,0001). Aunque pocos sujetos estaban recibiendo medicamentos concomitantes para la PTI en el momento inicial, una proporción mayor de pacientes del grupo de tratamiento con avatrombopag experimentó una reducción del uso de medicamentos concomitantes para la PTI con respecto al momento inicial en comparación con el grupo del placebo (5/15; 33% frente a 0/7; 0,0%, respectivamente; IC del 95% [12, 62]; p=0,1348).
Estudio de la trombocitopenia inmune crónica o persistente en pacientes pediátricos
La eficacia de Doptelet se evaluó en pacientes pediátricos de entre ≥1 y <18años de edad con trombocitopenia inmune crónica o persistente en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Una fase de tratamiento aleatorizado de 12semanas (fase principal) se siguió de una fase de extensión opcional en la que todos los pacientes recibieron avatrombopag.
Los pacientes tenían que tener un diagnóstico de PTI primaria durante ≥6meses y haber experimentado una respuesta insuficiente a al menos un tratamiento previo. En el estudio se incluyó a 75pacientes aleatorizados en una razón de 3:1 a avatrombopag:placebo en tres cohortes de edad: entre ≥12 y <18años de edad (n=29), entre ≥6 y <12años de edad (n=28) y entre ≥1 y <6años de edad (n=18).
El criterio principal de valoración fue la respuesta plaquetaria duradera, definida como la proporción de pacientes que alcanza al menos 6 de 8 recuentos de plaquetas semanales ≥50×109/l durante las últimas 8semanas del periodo de tratamiento de 12semanas en la fase principal en ausencia de medicación de rescate.
El criterio principal de valoración alternativo (analizado como criterio secundario de valoración) fue la respuesta plaquetaria, definida como la proporción de pacientes que alcanza al menos 2recuentos de plaquetas consecutivos ≥50×109/l en la fase principal en ausencia de medicación de rescate.
Tabla7: Respuesta plaquetaria duradera y respuesta plaquetaria en un ensayo de fase3 en pacientes pediátricos con PTI crónica o persistente
| Criterio de valoración | Avatrombopag (n=54) | Placebo (n=21) |
| Respuesta plaquetaria duradera, n (%) (principal) | ||
| Sí | 15 (27,8) | 0 |
| No | 39 (72,2) | 21 (100,0) |
| Diferencia de proporciones (avatrombopag – placebo) (IC del 95%) | 27,8 (15,8, 39,7) | |
| Valor de p con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (avatrombopag frente a placebo) | p=0,0077a | |
| Respuesta plaquetaria, n (%) (principal alternativo) | ||
| Sí | 44 (81,5) | 0 |
| No | 10 (18,5) | 21 (100,0) |
| Diferencia de proporciones (avatrombopag – placebo) (IC del 95%) | 81,5 (71,1, 91,8) | |
| Valor de p con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (avatrombopag frente a placebo) | p<0,0001a | |
a Indica el valor de p con la prueba exacta de Fisher, que se utilizó en lugar de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel debido al escaso número de pacientes con respuesta en los estratos.
Nota: La prueba de Cochran-Mantel-Haenszel se ajusta en función de la cohorte de edad y del recuento de plaquetas inicial.
El porcentaje de pacientes que requirieron tratamiento de rescate fue significativamente menor (p=0,0008) en el grupo del avatrombopag (7,4%) que en el grupo del placebo (42,9%).
Población pediátrica
La Agencia Europea del Medicamento ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Doptelet en los diferentes grupos de población pediátrica con trombocitopenia provocada por una enfermedad hepática (ver sección4.2 para consultar información sobre el uso pediátrico).
Absorción
Las curvas de concentración plasmática y tiempo tras la administración oral de avatrombopag se caracterizaban por un breve retraso (entre 0,5y0,75horas) con una exposición máxima de entre 6y8horas tras la dosis. En un estudio farmacocinético de varias dosis con voluntarios sanos, el equilibrio estacionario se había alcanzado el día5 de la administración de la dosis. Se llevaron a cabo ensayos clínicos abiertos, aleatorios, con grupos cruzados y de diseño duplicado con pacientes sanos para evaluar los efectos de alimentos con altos y bajos niveles de grasa en la biodisponibilidad y variabilidad farmacocinética de avatrombopag. La administración con este tipo de alimentos no tuvo ningún efecto de trascendencia clínica en el índice (Cmáx) o grado (ABC) de exposición de avatrombopag. Sin embargo, se produjo una reducción significativa (del 50% aproximadamente) en la variabilidad intraindividual e interindividual del ABC y el valor Cmáx de avatrombopag al administrarse con alimentos (ver secciones4.2y4.5).
Interacción con alimentos
La administración de avatrombopag con alimentos con alto o bajo contenido en grasa no tuvo como resultado cambios de trascendencia clínica en el índice o el grado de absorción de avatrombopag. Sin embargo, la administración de avatrombopag con alimentos con alto o bajo contenido en grasa redujo la variabilidad farmacocinética intraindividual e interindividual de avatrombopag en un 50% aproximadamente. Por lo tanto, se recomienda administrar avatrombopag con alimentos (ver sección4.2).
Distribución
Los estudios in vitro sugieren que avatrombopag presenta altos niveles de fijación a las proteínas de plasma humanas (>96%). El volumen aparente de distribución de avatrombopag en pacientes con trombocitopenia y enfermedades hepáticas crónicas, en función del análisis farmacocinético de la población, es de 180l aproximadamente y el volumen aparente de distribución en pacientes con trombocitopenia inmune crónica es de 235l aproximadamente. Esto sugiere que avatrombopag se distribuye de manera extensa.
Biotransformación
CYP2C9 y CYP3A4 son los principales compuestos que participan en el metabolismo oxidativo de avatrombopag. Avatrombopag es un sustrato de la glucoproteína‑P (P‑gp), que participa en su transporte, aunque no se esperan diferencias con trascendencia clínica en el aumento del recuento de plaquetas cuando se administra avatrombopag junto a un inhibidor potente de P‑gp. En función de los estudios in vitro, no se espera que ninguna otra proteína transportadora (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, y OAT3) afecte de manera significativa a la disposición de avatrombopag.
Tabla8: Interacciones de medicamentos: cambios en las propiedades farmacocinéticas de avatrombopag en presencia del medicamento administrado de forma simultánea
| Medicamento administrado de forma simultánea* | Índice medio geométrico [IC del 90%] de la actividad farmacocinética de avatrombopag con/sin medicamento administrado de forma simultánea* (sin efecto=1,00) | |
| ABC0‑inf | Cmáx | |
| Inhibidores potentes de la CYP3A | ||
| Itraconazol | 1,37 (1,10, 1,72) | 1,07 (0,86, 1,35) |
| Inhibidor moderado de CYP3A y CYP2C9 | ||
| Fluconazol | 2,16 (1,71, 2,72) | 1,17 (0,96, 1,42) |
| Inductor moderado de CYP2C9 e inductor potente de CYP3A | ||
| Rifampicina | 0,57 (0,47, 0,62) | 1,04 (0,88, 1,23) |
| Inhibidor de P‑gp | ||
| Ciclosporina | 0,83 (0,65, 1,04) | 0,66 (0,54, 0,82) |
| Inhibidor moderado de CYP3A y P‑gp | ||
| Verapamilo | 1,61 (1,21, 2,15) | 1,26 (0,96, 1,66) |
*en situación de equilibrio, excepto en el caso de la ciclosporina, que se administró en forma de dosis única
Efectos de avatrombopag
Avatrombopag no actúa como inhibidor de CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A, no actúa como inductor de CYP1A, CYP2B6, CYP2C y CYP3A, e induce débilmente a CYP2C8 y CYP2C9 in vitro.
Avatrombopag actúa como inhibidor de los transportadores de aniones orgánicos1y3, y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP, por su sigla en inglés), pero no de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1 y 1B3, ni del transportador de cationes orgánicos2 in vitro.
Efectos de las proteínas transportadoras
Avatrombopag es un sustrato de la glucoproteína‑P (P‑gp), que participa en su transporte (ver Tabla8.) El Avatrombopag no es un sustrato de OATP1B1 OATP1B3, OCT2, OAT1 y OAT3.
Eliminación
La vía predominante de excreción de avatrombopag es a través de las heces. Tras la administración de una única dosis de 14C‑avatrombopag de 20mg a un grupo de voluntarios sanos (hombres), el 88% de la dosis se eliminó a través de las heces y el 6% a través de la orina. Del 88% de sustancias relacionadas con medicamentos en las heces, el 77% se identificó como sustancia original (34%) y 4‑hidroximetabolito (44%). No se detectaron metabolitos de avatrombopag en el plasma.
La semivida de eliminación media en el plasma de avatrombopag (% de coeficiente de variación) es de, aproximadamente, 19horas (19%). Se calcula que la media (% de coeficiente de variación) de eliminación de avatrombopag es de 6,9l/h (29%).
Linealidad
Avatrombopag demostró propiedades farmacocinéticas proporcionales a la dosis tras administrar dosis únicas de entre 10mg (0,5veces la dosis mínima aprobada) y 80mg (1,3veces la dosis máxima recomendada).
Poblaciones especiales
Población de edad avanzada
El análisis farmacocinético de las concentraciones de avatrombopag en el plasma de la población utilizada en los ensayos clínicos, que incluía a sujetos sanos y pacientes con trombocitopenia provocada por hepatopatía crónica o sujetos sanos y pacientes con PTI, de los cuales el 11% (84/787) y el 4% (24/577) tenían 65años o más, respectivamente, sugería que la exposición a avatrombopag no está condicionada por la edad (ver sección4.2).
Grupos raciales o étnicos
El análisis farmacocinético de las concentraciones de avatrombopag en el plasma de la población utilizada en los ensayos clínicos, que incluía a sujetos sanos, pacientes con trombocitopenia provocada por enfermedades hepáticas crónicas y pacientes con PTI, sugería que la exposición a avatrombopag era similar en los distintos grupos raciales que se estudiaron.
Insuficiencia renal
Los estudios en humanos demostraron que la vía renal no es una vía principal para la excreción de avatrombopag inalterado o la eliminación de sus metabolitos. En función del perfil metabólico conocido de avatrombopag y del hecho que solo el 6% de la dosis se elimine a través de la orina, la probabilidad de que las propiedades farmacocinéticas de avatrombopag tengan efectos en la insuficiencia renal se considera muy baja (ver secciones4.2y4.8).
El análisis farmacocinético de avatrombopag en sujetos sanos y pacientes con trombocitopenia provocada por enfermedades hepáticas crónicas sugería que las exposiciones entre sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal moderada o leve eran similares (CrCL≥30ml/min, Cockcroft‑Gault).
Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de avatrombopag no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL<30m/min, Cockcroft‑Gault), lo que incluye a pacientes que requieren hemodiálisis.
Insuficiencia hepática
Un análisis farmacocinético de la población estudió las exposiciones de avatrombopag en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática moderada o leve en función de las puntuaciones del modelo de enfermedad hepática terminal (escala MELD, por sus siglas en inglés) y de la escala Child‑Turcotte‑Pugh. No se observaron diferencias con trascendencia clínica en las exposiciones de avatrombopag entre los pacientes con puntuaciones de la escala Child‑Turcotte‑Pugh (intervalo=de5a12) o de la escala MELD (intervalo=de4a23) y los sujetos sanos. La exposición de avatrombopag en el plasma era comparable en pacientes con hepatopatía crónica provocada por una hepatitis viral (n=242), esteatohepatitis no alcohólica (n=45) y esteatosis hepática alcohólica (n=49) en los estudios pivotales de Fase3, así como en sujetos sanos (n=391). Debido a la cantidad limitada de información disponible, solo se deberá utilizar avatrombopag en pacientes de claseC según la escala Child‑Pugh si los beneficios previstos superan los riesgos previstos.
Datos farmacéuticos - DOPTELET 20 MG
Núcleo del comprimido
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina (E460[i])
Crospovidona tipo B (E1202)
Sílice coloidal anhidra (E551)
Estearato de magnesio (E470b)
Recubrimiento del comprimido
Alcohol polivinílico (E1203)
Talco (E553b)
Macrogol 3350 (E1521)
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Blíster (película de aluminio laminada con poliamida y policloruro de vinilo con cubierta de tereftalato de polietileno y aluminio rompible) con 10o15comprimidos recubiertos con película. Cada caja contiene un blíster de 10o15comprimidos recubiertos con película o dos blísteres de 15comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.