LEQVIO 284 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA
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Nombre del medicamento
Forma farmacéutica
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RCP - LEQVIO 284 MG
Leqvio está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o dislipidemia mixta, como adyuvante de la dieta, y en pacientes pediátricos a partir de 12 años con hipercolesterolemia heterocigótica familiar (HFHe):
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en combinación con una estatina o una estatina y otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no consiguen alcanzar los objetivos de C-LDL con la dosis máxima tolerada de una estatina o,
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sola o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que son intolerantes a las estatinas, o para aquellos para los que las estatinas están contraindicadas.
Posología
La dosis recomendada para adultos y pacientes pediátricos a partir de 12 años es de 284 mg de inclisirán en una única inyección subcutánea administrada en una dosis inicial, otra a los 3 meses y posteriormente cada 6 meses.
Dosis olvidadas
Si se retrasa la administración de una dosis planificada durante un periodo inferior a 3 meses, se debe administrar inclisirán y mantener la dosificación de acuerdo al calendario inicial del paciente.
Si se retrasa la administración de una dosis planificada durante un periodo superior a 3 meses, se debe iniciar un nuevo calendario de dosificación – se debe administrar inclisirán en una dosis inicial, otra a los 3 meses y posteriormente cada 6 meses.
Transición desde el tratamiento con anticuerpos monoclonales inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)
Inclisirán se puede administrar inmediatamente después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal inhibidor de PCSK9. Para mantener la reducción del colesterol unido a lipoproteína de baja densidad (C-LDL) se recomienda administrar inclisirán 2 semanas después de la última dosis del anticuerpo monoclonal inhibidor de PCSK9.
Poblaciones especiales Edad avanzada
No son necesarios ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No son necesarios ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase Child-Pugh A) o moderada (clase Child-Pugh B). No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase Child-Pugh C) (ver sección 5.2). Inclisirán se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Insuficiencia renal
No son necesarios ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave o pacientes con enfermedad renal terminal (ver sección 5.2). La experiencia con inclisirán es limitada en pacientes con insuficiencia renal grave. Inclisirán se debe usar con precaución en estos pacientes. Ver sección 4.4 para precauciones en caso de hemodiálisis.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de inclisirán en niños menores de 12 años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Vía subcutánea.
Inclisirán es de administración subcutánea en el abdomen, algunos lugares alternativos de inyección son la parte superior del brazo o el muslo. Las inyecciones no deben hacerse en áreas con enfermedad cutánea activa o con heridas como quemaduras de sol, erupción cutánea, inflamación o infecciones cutáneas.
Cada dosis de 284 mg se administra mediante una jeringa precargada. Cada jeringa precargada es de un único uso.
Inclisirán está previsto para administrarse por un profesional sanitario.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Hemodiálisis
No se ha estudiado el efecto de la hemodiálisis en la farmacocinética de inclisirán. Teniendo en cuenta que inclisirán se elimina por vía renal, no se debe realizar una hemodiálisis hasta al menos 72 horas después de la administración de inclisirán.
Contenido en sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
Inclisirán no es un sustrato de los transportadores de fármacos habituales y aunque no se llevaron a cabo estudios in vitro, no se espera que sea un sustrato del citocromo P450. Inclisirán no es un inhibidor ni un inductor enzimático del citocromo P450 o de los transportadores de fármacos habituales. Por lo tanto inclisirán no se espera que presente interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos. En base a los datos disponibles limitados, no se esperan interacciones clínicamente significativas con atorvastatina, rosuvastatina o con otras estatinas.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de inclisirán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de inclisirán durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si inclisirán/metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que inclisirán se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Leqvio tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos disponibles sobre el efecto de inclisirán en la fertilidad humana. Los estudios en animales no mostraron ningun efecto sobre la fertilidad (ver sección 5.3).
La influencia de Leqvio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
La única reacción adversa asociada a inclisirán fue la reacción en el lugar de inyección (8,2%). Lista tabulada de reacciones adversas
Las reacciones adversas se presentan de acuerdo a la clasificación de órganos del sistema MedDRA (Tabla 1). Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 to <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 to <1/100); raras (≥1/10 000 to <1/1 000); muy raras (<1/10 000) y no conocidas (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).
Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con inclisirán
| Clasificación por órganos y sistemas | Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad incluyendo reacción anafiláctica,angioedema, erupción, urticaria y prurito | No conocida |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Reacción adversa en el lugar de inyección1 | Frecuente |
| 1 Ver sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” | ||
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Reacciones adversas en el lugar de inyección
Las reacciones adversas en el lugar de inyección en los ensayos pivotales ocurrieron en un 8,2% y un 1,8% de los pacientes tratados con inclisirán y con placebo respectivamente. La proporción de pacientes en cada grupo que discontinuó el tratamiento debido a reacciones adversas en el lugar de inyección fue de 0,2% y 0,0% respectivamente. Todas estas reacciones adversas fueron de gravedad leve o moderada, transitorias y resueltas sin secuelas. Las reacciones adversas más frecuentes en el lugar de administración en pacientes tratados con inclisirán fueron; reacción en el lugar de inyección (3,1%), dolor en el lugar de inyección (2,2%), eritema en el lugar de inyección (1,6%) y erupción en el lugar de inyección (0,7%).
Poblaciones especiales
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de inclisirán fue evaluada en dos estudios de fase III en pacientes pediátricos. El primer estudio fue un estudio de 24 meses que se llevó a cabo en 2 fases, en 141 pacientes de 12 a menos de 18 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFHe), consistiendo en una fase de 12 meses doble ciego, controlada con placebo, seguida de una fase de 12 meses en abierto. El segundo estudio fue un estudio de 24 meses llevado a cabo en dos fases, en 13 pacientes de 12 a menos de
18 años con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo), consistiendo en una fase de 12 meses doble ciego, controlada con placebo, seguida de una fase de 12 meses en abierto. El perfil de seguridad de inclisirán observado en estos estudios fue consistente con el perfil de seguridad descrito en pacientes adultos y no se identificaron nuevas señales de seguridad durante los estudios.
Edad avanzada
De los 1 833 pacientes tratados con inclisirán en los ensayos pivotales, 981 (54%) tenían 65 años de edad o más, mientras que 239 (13%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias en seguridad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes.
Immunogenicidad
En los estudios pivotales, a 1 830 pacientes se les hicieron pruebas de anticuerpos anti-fármaco. Se detectó positividad confirmada en un 1,8% (33/1 830) de los pacientes antes de la dosificación y en un 4,9% (90/1 830) de pacientes durante el periodo de 18 meses de tratamiento con inclisirán. No se observaron diferencias clínicamente significativas en los perfiles de eficacia clínica, seguridad o farmacodinámicos de inclisirán en los pacientes con pruebas positivas de anticuerpos anti-inclisirán.
Valores de laboratorio
En los ensayos de Fase III, en los pacientes en tratamiento con inclisirán hubo elevaciones más frecuentes de transaminasas séricas hepáticas >1x por encima del límite de normalidad (ULN) y ≤3x ULN en pacientes con inclisirán (ALT: 19,7% y AST: 17,2%) que en pacientes con placebo (ALT: 13,6% y AST: 11,1%). Estas elevaciones no progresaron hasta exceder el umbral clínicamente relevante de 3x ULN, fueron asintomáticos y no estuvieron asociados a reacciones adversas o otras evidencias de disfunción hepática.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No se observaron reacciones adversas clínicamente relevantes en voluntarios sanos que recibieron inclisirán en dosis de hasta tres veces la dosis terapéutica. No hay tratamiento específico para la sobredosis de inclisirán. En el caso de sobredosis, se debe tratar al paciente sintomáticamente y se deben instaurar medidas de soporte si son necesarias.
Propiedades farmacológicas - LEQVIO 284 MG
Grupo farmacoterapéutico: agentes modificadores de los lípidos, otros agentes modificadores de los lípidos, código ATC: C10AX16.
Mecanismo de acción
Inclisirán es un reductor del colesterol, ácido ribonucleico de interferencia pequeño (siRNA) bicatenario, en el que la cadena sentido está conjugada con un complejo de N-acetilgalactosamina triantenaria (GalNAc) para facilitar la captación por los hepatocitos. En los hepatocitos, inclisirán utiliza el mecanismo de interferencia del ARN y dirige la ruptura catalítica del ARNm de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9. Esto hace que se incremente el reciclado y la expresión del receptor del C-LDL en la superficie celular de los hepatocitos, aumentando la recaptación de C-LDL y reduciendo los niveles circulantes de C-LDL.
Efectos farmacodinámicos
Tras una única administración subcutánea de 284 mg de inclisirán, la reducción del C-LDL fue evidente en los 14 días después de la dosis. Entre 30 y 60 días después de la dosis, se observaron reducciones medias de C-LDL del 49-51%. En el día 180, los niveles de C-LDL se mantuvieron reducidos en aproximadamente un 53%.
Eficacia clínica y seguridad
En los ensayos clínicos y en algunas publicaciones, la dosis de 284 mg de inclisirán es equivalente y se menciona como 300 mg de sal de sodio de inclisirán.
La eficacia de inclisirán se evaluó en tres ensayos fase III en pacientes adultos con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA) (enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica), enfermedades de riesgo equivalente a la ECVA (diabetes mellitus tipo 2, hipercolesterolemia familiar o riesgo a 10 años del 20% o más de tener eventos cardiovasculares evaluados mediante la escala de riesgo Framingham Risk Score o equivalente) y/o hipercolesterolemia familiar (HF). Los pacientes estaban tomando la dosis máxima tolerada de estatina con o sin otros tratamientos modificadores de los lípidos y requirieron reducciones adicionales de C-LDL (pacientes que no lograban alcanzar los objetivos de su tratamiento). Aproximadamente 17% de los pacientes eran intolerantes a las estatinas. A los pacientes se les administraron inyecciones subcutáneas de 284 mg de inclisirán o de placebo en el día 1, día 90, día 270 y día 450. Se siguió a los pacientes hasta el día 540.
Todavía no se ha determinado el efecto de inclisirán en la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
En el análisis agrupado de fase III, la administración subcutánea de inclisirán redujo el C-LDL entre un 50% y un 55% desde el día 90 (Figura 1), y se mantuvo durante la terapia a largo plazo. Las reducciones máximas de C-LDL se alcanzaron el día 150 tras una segunda administración. Un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo de la reducción de C-LDL de hasta un 65%, se asoció con niveles basales más bajos de C-LDL (aproximadamente <2 mmol/l [77 mg/dl]), niveles basales más altos de PCSK9, dosis más altas de estatinas y estatinas de alta intensidad.
Figura 1 Porcentaje medio de cambio desde el C-LDL basal en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta tratados con inclisirán comparado con placebo (análisis agrupado)
Inclisirán Placebo
Meses
Absorción
Tras una administración subcutánea única, la exposición sistémica de inclisirán aumentó proporcionalmente a la dosis en un rango aproximado de 24 mg a 756 mg. En el régimen recomendado de dosificación de 284 mg, las concentraciones plasmáticas alcanzaron un pico aproximadamente
4 horas tras la dosis con una Cmax de 509 ng/ml. Las concentraciones alcanzaron niveles indetectables a las 48 horas después de la dosificación. El área media bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde dosificación extrapolada al infinito fue de 7 980 ng*h/ml. Los hallazgos farmacocinéticos tras múltiples administraciones subcutáneas de inclisirán fueron similares a los de la administración de una dosis única.
Distribución
A concentraciones plasmáticas relevantes, inclisirán se une a proteínas en un 87% en estudios in vitro. Tras una administración subcutánea única de una dosis de 284 mg de inclisirán en adultos sanos, el volumen aparente de distribución es de aproximadamente 500 litros. En base a los datos no clínicos, inclisirán ha mostrado tener una alta recaptación y una alta selectividad por el hígado, el órgano objetivo para la reducción del colesterol. El peso corporal constituyó una covariable significativa del volumen de distribución en el modelo farmacocinético poblacional combinado de adultos y adolescentes.
Biotransformación
Inclisirán se metaboliza principalmente por nucleasas en nucleótidos inactivos más cortos de longitud variable. Inclisirán no es un sustratro de transportadores de fármacos habituales y aunque no se llevaron a cabo estudios in vitro, no se espera que sea un sustrato del citocromo P450.
Eliminación
La semivida de eliminación terminal de inclisirán es de aproximadamente 9 horas y no hay acumulación con dosis múltiples. Un dieciséis por ciento (16%) de inclisirán se aclara a través del riñón. El peso corporal fue una covariable significativa del aclaramiento en el modelo farmacocinético poblacional combinado de adultos y adolescentes.
Linealidad/No linealidad
En el ensayo clínico de fase I, se observó un aumento aproximado de exposición a inclisirán proporcional a la dosis, con un rango entre 24 y 756 mg, tras la administración de dosis subcutáneas de inclisirán. No se observó ni acumulación ni cambios tiempo-dependientes tras múltiples dosificaciones subcutáneas de inclisirán.
Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)
En el ensayo de fase I, se observó una disociación entre los parámetros farmacocinéticos de inclisirán y los efectos farmacodinámicos de C-LDL. La distribución selectiva de inclisirán a hepatocitos, en la que se incorpora al Complejo de Silenciamiento inducido por ARN (RISC), da lugar a una larga duración de la acción más allá de lo anticipado en base a la semiliberación plasmática de 9 horas. Se observó el efecto máximo de reducción de C-LDL con la dosis de 284 mg, dosis mayores no produjeron mayores efectos.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
La farmacocinética de inclisirán se evaluó en 40 pacientes pediátricos con HFHe (ORION-16) y en 9 pacientes pediátricos con HFHo (ORION-13) de entre 12 y <18 años. El rango de concentraciones plasmáticas de inclisirán fue más amplio en los pacientes adolescentes que en los adultos (resultados derivados del modelo popPK). La exposición tras la administración de una dosis única de 284 mg en
pacientes pediátricos fue superior a la observada en adultos que recibieron la misma dosis. El modelo popPK predice que la Cmáx y el AUC en adolescentes con un peso corporal de 30 kg (aproximadamente el percentil 5 de peso en individuos de 12 años) son aproximadamente 3 veces superiores a los de los adultos.
Insuficiencia renal
El análisis de datos farmacocinéticos de un ensayo dedicado a la insuficiencia renal resultó en un aumento de la Cmax de inclisirán de aproximadamente 2,3, 2,0 y 3,3 veces y un aumento del área bajo la curva (AUC) de inclisirán de aproximadamente 1,6, 1,8 y 2,3 veces en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCL] de 60 ml/min a 89 ml/min), moderada (CrCL de
30 ml/min a 59 ml/min) y grave (CrCL de 15 ml/min a 29 ml/min) respectivamente y en comparación con pacientes con función renal normal. A pesar de la mayor exposición plasmática transitoria a lo largo de 48 horas, la reducción de C-LDL fue similar en todos los grupos de función renal. En base a la modelación farmacocinética de la población, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con enfermedad renal terminal. En base a la evaluación farmacocinética, farmacodinámica y de seguridad, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se ha estudiado el efecto de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de inclisirán. Considerando que inclisirán se elimina vía renal, no se debería llevar a cabo la hemodiálisis hasta 72 horas después de la administración de Leqvio.
Insuficiencia hepática
El análisis de datos farmacocinéticos de un ensayo dedicado a la insuficiencia hepática resultó en un aumento de la Cmax de inclisirán de aproximadamente 1,1 y 2,1 veces y en un aumento del AUC de inclisirán de aproximadamente 1,3 y 2,0 veces respectivamente en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase Child-Pugh A) o moderada (clase Child-Pugh B) en relación a los pacientes con función hepática normal. A pesar de la mayor exposición plasmática transitoria, las reducciones de C-LDL fueron similares entre los grupos de pacientes a los que se administró inclisirán con función hepática normal y con insuficiencia hepática leve. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, los niveles de PSCSK9 eran notablemente más bajos y la reducción de C-LDL fue menor que la observada en pacientes con función hepática normal. No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase Child-Pugh A y B). Leqvio no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase Child-Pugh C).
Otras poblaciones especiales
Se llevó a cabo un análisis farmacodinámico de la población con datos de 4 328 pacientes. No se vió una influencia significativa de la edad, peso coroporal, género, raza ni aclaramiento de creatinina sobre la farmacodinamia de inclisirán. No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con estos datos demográficos.
Datos farmacéuticos - LEQVIO 284 MG
Agua para preparaciones inyectables Hidróxido de sodio (para ajuste de pH) (E524)
Ácido fosfórico, concentrado (para ajuste de pH) (E338)
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
No requiere condiciones especiales de conservación. No congelar.
Jeringa precargada
1,5 ml de solución en una jeringa precargada (vidrio Tipo I) con un tapón de émbolo (goma recubierta de bromobutilo de fluorotec) con aguja y cubierta rígida para la aguja.
Envase de una jeringa precargada. Jeringa precargada con protector de aguja
1,5 ml de solución en una jeringa precargada (vidrio Tipo I) con un tapón de émbolo (goma recubierta de bromobutilo de fluorotec) con aguja y cubierta rígida para la aguja, con protector de aguja.
Envase de una jeringa precargada con protector de aguja.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Leqvio se debe inspeccionar visualmente antes de la administración. La solución debe ser clara, entre incolora y ligeramente amarilla, y estar prácticamente libre de partículas. No se debe usar la solución si contiene fragmentos de partículas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.