LYNKUET 60 MG CAPSULAS BLANDAS
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RCP - LYNKUET 60 MG
Posología
La dosis diaria recomendada es 120 mg (dos cápsulas de 60 mg) de elinzanetant tomada a la hora de acostarse.
Los beneficios del tratamiento sintomático se deben evaluar periódicamente (p. ej., durante la atención rutinaria y/o el seguimiento del cáncer), ya que la necesidad de tratamiento puede variar según la paciente o cambiar con el tiempo.
Administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4
La dosis diaria recomendada cuando se usa con inhibidores moderados de CYP3A4 es de 60 mg (una cápsula de 60 mg) de elinzanetant a la hora de acostarse (ver sección 4.5). Tras la interrupción del inhibidor moderado (después de entre 3 y 5 semividas del inhibidor), elinzanetant se debe usar a la dosis habitual de 120 mg una vez al día.
Dosis olvidada
Si se olvida tomar una dosis, se debe tomar la siguiente dosis a la hora programada el día siguiente.
Las pacientes no deben tomar dos dosis el mismo día para compensar una dosis olvidada.
Personas de edad avanzada
No se han establecido datos de seguridad y eficacia de elinzanetant en mujeres mayores de 65 años de edad. No se puede recomendar una dosis en esta población.
Insuficiencia hepática
No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática crónica leve (clase A de Child-Pugh).
No se recomienda el uso de elinzanetant en pacientes con insuficiencia hepática crónica moderada (clase B de Child-Pugh) o grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
Para pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2) la dosis diaria recomendada es de 60 mg (una cápsula de 60 mg) de elinzanetant a la hora de acostarse (ver sección 5.2).
No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe a 60-89 ml/min/1,73 m2).
Población pediátrica
No hay ningún uso relevante de elinzanetant en la población pediátrica para las indicaciones de los SVM de moderados a graves asociados a la menopausia o causados por la TEA.
Forma de administración
Lynkuet se debe administrar por vía oral.
Las cápsulas se deben tomar por vía oral una vez al día a la hora de acostarse.
Las cápsulas se deben tragar enteras con agua. Las cápsulas no se deben cortar, masticar ni triturar, ya que contienen una solución oleosa.
Las cápsulas se pueden tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2), pero no se deben tomar con pomelo o con zumo de pomelo (ver sección 4.5).
-
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
-
Sospecha de embarazo o embarazo confirmado (ver sección 4.6).
Uso concomitante con otros medicamentos
Los inhibidores de la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) pueden reducir el aclaramiento de elinzanetant y causar una exposición mayor. No se recomienda el uso concomitante de elinzanetant con inhibidores potentes de CYP3A4. Para el uso concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4, reducir la dosis de elinzanetant (ver sección 4.5).
Elinzanetant en combinación con otros tratamientos contra el cáncer de mama
El uso de elinzanetant se ha evaluado en combinación con TEA, que consiste en inhibidores de la aromatasa o tamoxifeno, con o sin agonistas GnRH. La decisión de tratar con elinzanetant a mujeres que reciben medicamentos distintos a los evaluados en los estudios clínicos se debe basar en una evaluación individualizada de los riesgos y beneficios.
Uso concomitante de terapia hormonal sustitutiva (THS) con estrógenos para tratar los SVM asociados a la menopausia.
No se ha estudiado el uso concomitante de elinzanetant y THS con estrógenos, por lo que no se recomienda su uso concomitante. Se pueden utilizar preparaciones locales vaginales.
Excipiente con efecto conocido
Sorbitol
Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los productos que contengan sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta alimentaria de sorbitol (o fructosa). El contenido de sorbitol de los medicamentos para uso por vía oral puede afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos para uso por vía oral si se administran de forma concomitante.
Efecto de otros medicamentos sobre elinzanetant
Elinzanetant es metabolizado por la enzima CYP3A4 y es un sustrato para el transportador P-glicoproteína (P-gp).
Inhibidores de CYP3A4 (sustancias que aumentan la exposición a elinzanetant)
La administración concomitante de dosis diarias múltiples de itraconazol (200 mg), un inhibidor potente de CYP3A4 y de la P-gp, y elinzanetant a dosis de 120 mg produjo un aumento de aproximadamente 3,3 veces en la Cmáx y de entre 4,6 y 6,3 veces en el área bajo la curva (AUC) de elinzanetant.
Predicciones de modelización de farmacocinética de base fisiológica (PBPK, por sus siglas en inglés) tras la administración concomitante de 120 mg de elinzanetant con eritromicina, un inhibidor moderado de CYP3A4, mostraron un aumento de 3 veces del AUC y un aumento de 2 veces de la Cmax de elinzanetant. Predicciones de PBPK tras la administración concomitante de 60 mg de elinzanetant con eritromicina, un inhibidor moderado de CYP3A4, mostraron un aumento de 1,4 veces del AUC y ningún aumento de la Cmáx de elinzanetant en comparación con la administración de 120 mg de elinzanetant solo. Predicciones de PBPK tras la administración concomitante de 120 mg de elinzanetant con cimetidina, un inhibidor débil de CYP3A4, mostraron un aumento de 1,5 veces del AUC y un aumento de 1,3 veces de la Cmáx de elinzanetant.
Elinzanetant no se debe usar junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., itraconazol, claritromicina, ritonavir, cobicistat o ribociclib) (ver sección 4.4).
No se recomienda el uso concomitante de elinzanetant con pomelo (zumo).
Si se utiliza concomitantemente con inhibidores de CYP3A4 (p.ej. eritromicina, ciprofloxacino, fluconazol, verapamilo) la dosis diaria de elinzanetant es 60 mg (ver sección 4.2).
No es necesario ajustar la dosis para los inhibidores débiles de CYP3A4. Efectos de elinzanetant sobre otros medicamentos
Elinzanetant es un inhibidor débil de CYP3A4. La administración concomitante de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A4, y dosis diarias múltiples de 120 mg de elinzanetant produjo un aumento de 1,5 veces en la Cmáx y de 1,8 veces en el AUC de midazolam.
Se requiere precaución al administrar de forma concomitante elinzanetant con sustratos sensibles de CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (p. ej., ciclosporina, fentanilo o tacrólimus). Se debe seguir la recomendación correspondiente en la información del producto de estos sustratos de CYP3A4.
Embarazo
Lynkuet está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Lynkuet, se debe interrumpir el tratamiento.
No hay datos, o estos son limitados, sobre el uso de elinzanetant en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento. Se recomiendan anticonceptivos no hormonales para esta población.
Lactancia
Se desconoce si elinzanetant/metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que elinzanetant/metabolitos se excretan en la leche (ver
sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Lynkuet tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos en humanos sobre el efecto de elinzanetant en la fertilidad. En el estudio de fertilidad en ratas hembra, elinzanetant no afectó a la fertilidad (ver sección 5.3).
La influencia de elinzanetant sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.
La somnolencia y el cansancio son posibles reacciones adversas de elinzanetant, por lo que se debe recomendar a las mujeres que tengan cuidado al conducir o utilizar máquinas si experimentan estas reacciones durante el tratamiento con elinzanetant (ver sección 4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes (>5 %) con elinzanetant son:
-
para los SVM asociados a la menopausia: cefalea (7,8 %) y cansancio (5,0 %);
-
para los SVM causados por la TEA: cansancio (14,2 %), somnolencia (9,5 %), diarrea (7,1 %), depresión (6,2 %) y espasmos musculares (5,2 %).
Tabla de reacciones adversas
El perfil de seguridad de elinzanetant se basa en datos de mujeres que recibieron al menos 1 dosis de 120 mg de elinzanetant:
-
1.113 mujeres tratadas con SVM asociados a la menopausia en 3 ensayos clínicos de fase III (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) y 1 de fase II (SWITCH-1) y
-
465 mujeres tratadas con SVM causados por la TEA en un ensayo clínico de fase III separado (OASIS 4).
Las reacciones adversas se presentan en la tabla 1. Aparecen clasificadas en función de la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.
Las reacciones adversas se presentan agrupadas en función de su frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen por la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1: Reacciones adversas
Clasificación por órganos y sistemas Frecuencia SVM asociados a la menopausia SVM causados por la TEA Trastornos psiquiátricos Frecuentes Depresión Estado de ánimodepresivo Trastornos del sistema nervioso Frecuentes MareoCefalea Somnolencia MareoSomnolencia Vértigo Trastornos gastrointestinales Frecuentes Dolor abdominal Diarrea Diarrea Trastornos hepatobiliares Frecuentes Alanina aminotransferasa(ALT) elevada* Poco frecuentes Alanina aminotransferasa (ALT) elevada* Aspartatoaminotransferasa (AST) elevada* Aspartato aminotransferasa (AST) elevada* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Exantema Alopecia Poco frecuentes Reacciones de fotosensibilidad* Reacciones de fotosensibilidad* Trastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivo Frecuentes Espasmosmusculares Espasmosmusculares Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Cansancio Frecuentes Cansancio * Ver sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”. Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones de fotosensibilidad
En los datos de seguridad agrupados tras 52 semanas de tratamiento, se notificaron reacciones de fotosensibilidad en el 0,4% de las pacientes tratadas con elinzanetant y en el 0,1% de las pacientes tratadas con placebo.
En el estudio OASIS 4, tras 52 semanas de tratamiento, se notificaron reacciones de fotosensibilidad en el 0,9% de las pacientes tratadas con elinzanetant y en el 0,6% de las pacientes tratadas con placebo.
ALT y AST elevadas
En los datos de seguridad agrupados tras 52 semanas de tratamiento, el término “ALT elevada” se notificó en el 0,6% de las pacientes tratadas con elinzanetant y en el 0,5% de las pacientes tratadas con placebo. El término “AST elevada” se notificó en el 0,4% de las pacientes tratadas con elinzanetant y en el 0,5% de las pacientes tratadas con placebo.
En el estudio OASIS 4, tras 52 semanas de tratamiento, el término “ALT elevada” se notificó en el 1,1% de las pacientes tratadas con elinzanetant y en el 0,6% de las pacientes tratadas con placebo. El término “AST elevada” se notificó en el 0,6% de las pacientes tratadas con elinzanetant y en ninguna de las pacientes tratadas con placebo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Se han probado dosis únicas de elinzanetant de hasta 600 mg en estudios clínicos en voluntarios sanos.
Las reacciones adversas a dosis más altas fueron similares a las observadas con la dosis terapéutica, pero ocurrieron con una frecuencia ligeramente mayor y con una intensidad moderadamente mayor. La seguridad y la tolerabilidad de dosis una vez al día múltiples de hasta 240 mg durante 5 días fueron similares en comparación con la dosis diaria recomendada de 120 mg de elinzanetant.
En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a la paciente y considerar un tratamiento de apoyo basado en los signos y síntomas.
No hay un antídoto específico para Lynkuet.
Propiedades farmacológicas - LYNKUET 60 MG
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos ginecológicos, otros productos ginecológicos, código ATC: G02CX07
Mecanismo de acción
Elinzanetant es un antagonista selectivo no hormonal del receptor de neuroquinina 1 (NK-1) y
3 (NK-3). Bloquea la señalización a través de los receptores NK-1 y NK-3 sobre las neuronas de kisspeptina/neuroquinina B/dinorfina (KNDy), lo cual se ha propuesto que normaliza la actividad neuronal implicada en la termorregulación y en la regulación del sueño.
Efectos farmacodinámicos
No se observó una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc después de la administración oral única de elinzanetant a dosis hasta 5 veces mayores que la dosis máxima recomendada.
En mujeres premenopáusicas sanas que recibieron elinzanetant durante 21 días, los resultados mostraron cambios en las concentraciones plasmáticas de las hormonas sexuales (es decir, reducciones relacionadas con la dosis de hormona luteinizante (LH), estradiol y progesterona) y una prolongación del ciclo menstrual. Los cambios observados en las hormonas sexuales femeninas son coherentes con los efectos farmacológicos previstos de elinzanetant sobre las neuronas hipotalámicas de kisspeptina, neuroquinina B y dinorfina.
En mujeres posmenopáusicas en tratamiento con elinzanetant se observó una disminución transitoria de los niveles de hormona luteinizante (LH). No se observaron cambios significativos en los niveles de estrógenos, hormona foliculoestimulante (FSH) y testosterona en esta población. Estos efectos no son clínicamente relevantes.
Eficacia clínica y seguridad
Tratamiento de los SVM de moderados a graves asociados a la menopausia (OASIS 1-3)
La eficacia y seguridad de elinzanetant para el tratamiento de los SVM de moderados a graves asociados a la menopausia se estudiaron en tres estudios de fase III, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (OASIS 1, 2 y 3).
En los estudios OASIS 1 y 2, se asignó aleatoriamente a un total de 796 mujeres posmenopáusicas en una relación 1:1 para recibir 120 mg de elinzanetant o un placebo una vez al día a la hora de acostarse durante 12 semanas, seguido de elinzanetant durante 14 semanas, para un tratamiento total de un
máximo de 26 semanas. En los estudios OASIS 1 y 2 se incluyó a mujeres que tenían al menos 50 SVM de moderados a graves, incluidos SVM nocturnos, por semana.
En el estudio OASIS 3, se asignó aleatoriamente a un total de 628 mujeres posmenopáusicas en una relación 1:1 para recibir 120 mg de elinzanetant o un placebo una vez al día a la hora de acostarse durante 52 semanas. Para la inclusión no se exigía un número mínimo de SVM.
En los estudios OASIS 1 y 2, las siguientes características demográficas de las pacientes estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media de las mujeres era de 54,6 años (intervalo 40-65 años). La mayoría de las mujeres eran de raza blanca (80,4%), el 17,1% eran de raza negra o afroamericana, el 0,5% eran de raza asiática y el 8,5% eran de etnia hispana o latina. La población del estudio incluyó a mujeres posmenopáusicas con amenorrea espontánea durante ≥12 meses consecutivos (62,1%), amenorrea espontánea/histerectomía durante ≥6 meses con FSH >40 UI/l (29,4%) u ooforectomía unilateral/bilateral (20,6 %). Un 31,4% había utilizado terapia hormonal sustitutiva (THS) previamente.
Las variables primarias de eficacia en los estudios OASIS 1 y 2 fueron el cambio medio respecto al inicio en la frecuencia de SVM de moderados a graves en las semanas 4 y 12, incluidos SVM diurnos y nocturnos, medidos por medio de un diario de sofocos.
En los estudios OASIS 1 y 2, las mujeres tratadas con elinzanetant mostraron una reducción estadísticamente significativa respecto al inicio en la frecuencia de SVM de moderados a graves en las semanas 4 y 12 en comparación con el placebo.
En la tabla 2 se muestran los resultados del cambio en la frecuencia media de SVM de moderados a graves durante 24 horas de los estudios OASIS 1 y 2.
Tabla 2: Cambio medio respecto al inicio en la frecuencia de SVM de moderados a graves en las semanas 4 y 12 (OASIS 1 y 2)
| Parámetro | OASIS 1 | OASIS 2 | Estudios agrupados (OASIS 1 y 2) | |||
| Elinzanetant 120 mg(N = 199) | Placebo (N = 197) | Elinzanetant 120 mg(N = 200) | Placebo (N = 200) | Elinzanetant 120 mg(N = 399) | Placebo (N = 397) | |
| Por 24 horas | ||||||
| Inicio | ||||||
| Media (DE) | 13,38 (6,57) | 14,26 | 14,66 | 16,16 | 14,02 (9,12) | 15,22 |
| (13,94) | (11,08) | (11,15) | (12,63) | |||
| Cambio desde el inicio hasta la semana 4 | ||||||
| Media de | -7,60 (0,43) | -4,31 (0,43) | -8,58 (0,49) | -5,54 (0,49) | -8,05 (0,34) | -4,94 (0,34) |
| MC (EE) | ||||||
| Diferencia | -3,29 (0,61) | -3,04 (0,69) | -3,11 (0,48) | |||
| media de | ||||||
| MC vs | ||||||
| placebo (EE) | ||||||
| IC del 95 % | -4,47; -2,10 | -4,40; -1,68 | -4,06; -2,16 | |||
| Valor de pa | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001b | |||
| Cambio desde el inicio hasta la semana 12 | ||||||
| Media de | -8,66 (0,58) | -5,44 (0,59) | -9,72 (0,50) | -6,48 (0,49) | -9,16 (0,39) | -5,97 (0,39) |
| MC (EE) | ||||||
| Diferencia | -3,22 (0,81) | -3,24 (0,69) | -3,19 (0,54) | |||
| media de | ||||||
| MC vs | ||||||
| placebo (EE) | ||||||
| IC del 95 % | -4,81; -1,63 | -4,60; -1,88 | -4,26; -2,13 | |||
| Valor de pa | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001b | |||
a valor de p unilateral (α = 0,025)
b valor de p nominal
IC: intervalo de confianza; media de MC: media de mínimos cuadrados estimada a partir de un modelo mixto para el análisis de covarianza de medidas repetidas; DE: desviación estándar; EE: error estándar
En los estudios OASIS 1 y 2, las mujeres tratadas con elinzanetant mostraron resultados estadísticamente significativos en comparación con el placebo para las variables secundarias principales:
-
reducción de la frecuencia de SVM de moderados a graves desde el inicio hasta la semana 1
-
reducción de la intensidad de los SVM de moderados a graves desde el inicio hasta las semanas 4 y 12
-
mejora en la puntuación T total del instrumento PROMIS SD SF 8b (alteraciones del sueño) desde el inicio hasta la semana 12
-
mejora en la puntuación total del instrumento MENQOL (calidad de vida relacionada con la menopausia) desde el inicio hasta la semana 12
En la tabla 3 se presentan los resultados de los estudios OASIS 1 y 2.
Tabla 3: Variables secundarias principales(OASIS 1 y 2)
Parámetro OASIS 1 OASIS 2 Estudios agrupados (OASIS 1 y 2) Elinzanetant 120 mg(N = 199) Placebo (N = 197) Elinzanetant 120 mg(N = 200) Placebo (N = 200) Elinzanetant 120 mg(N = 399) Placebo (N = 397) Por 24 horas Frecuencia de SVM – Inicio Media (EE) 13,38 14,26 14,66 16,16 14,02 (9,12) 15,22 (6,57) (13,94) (11,08) (11,15) (12,63) Frecuencia de SVM – Cambio desde el inicio hasta la semana 1 Media de MC -5,13 (0,33) -2,68 (0,33) -4,93 (0,39) -3,28 (0,39) -5,01 (0,26) -2,98 (0,26) (EE) Diferencia -2,45 (0,46) -1,66 (0,55) -2,03 (0,37) media de MC vs placebo (EE) IC del 95 % Valor de pa -3,36; -1,55 -2,73; -0,58 -2,75; -1,31 <0,0001 0,0013 <0,0001b Intensidad de los SVM – Inicio Media (DE) c 2,56 (0,22) 2,53 (0,23) 2,53 (0,24) 2,54 (0,24) 2,54 (0,23) 2,53 (0,24) Intensidad de los SVM - Cambio desde el inicio hasta la semana 4 Media de MC -0,55 (0,04) -0,17 (0,05) -0, 56 (0,05) -0,30 (0,05) -0,55 (0,03) -0,24 (0,03) (EE) c Diferencia -0,38 (0,06) -0,25 (0,07) -0,32 (0,05) media de MC vs placebo (EE) IC del 95 % -0,51, -0,26 -0,39, -0,11 -0,41; -0,22 Valor de pa <0,0001 0,0002 <0,0001b Intensidad de los SVM - Cambio desde el inicio hasta la semana 12 Media de MC -0,80 (0,06) -0,33 (0,06) -0,71 (0,07) -0,41 (0,06) -0,80 (0,04) -0,37 (0,05) (EE) c -0,38 (0,09) Diferencia -0,47 (0,08) -0,42 (0,05) media de MC vs placebo (EE) IC del 95 % -0,64; -0,31 -0,56; -0,20 -0,45; -0,30 Valor de pa <0,0001 <0,0001 <0,0001b Por 7 días Puntuación T total del PROMIS SD SF 8b - Inicio Media (DE) 61,0 (7,7) 60,2 (7,2) 61,7 (6,2) 60,7 (7,2) 61,4 (7,0) 60,5 (7,2) Puntuación T total del PROMIS SD SF 8b - Cambio desde el inicio hasta la semana 12 Media de MC -10,41 -4,83 (0,62) -10,28 -5,97 (0,53) -10,33 -5,39 (0,41) (EE) (0,60) (0,54) (0,40) Diferencia -5,58 (0,82) media de MC -4,32 (0,74) -4,94 (0,55) vs placebo (EE) IC del 95 % -7,18; -3,98 -5,77; -2,86 -6,02; -3,85 Valor de pa <0,0001 <0,0001 <0,0001b Puntuación total del MENQOL - Inicio Media (DE) 4,56 (1,27) 4,49 (1,31) 4,48 (1,14) 4,49 (1,17) 4,52 (1,20) 4,49 (1,24) Puntuación total del MENQOL - Cambio desde el inicio hasta la semana 12 Media de -1,36 (0,08) -0,94 (0,08) -1,29 (0,09) -1,00 (0,08) -1,32 (0,06) -0,96 (0,06) MC (EE) Diferencia -0,42 (0,11) -0,30 (0,12) -0,36 (0,08) media de MC vs placebo (EE) IC del 95 % -0,64; -0,20 -0,53; -0,07 -0,52; -0,20 Valor de pa <0,0001 0,0059 <0,0001b a valor de p unilateral (α=0,025)
b valor de p nominal
c notificada en escalas de 1 (leve) a 3 (intenso); datos del análisis post-hoc utilizando SVM de moderados a graves
IC: intervalo de confianza; media de MC: media de mínimos cuadrados estimada a partir de un modelo mixto para el análisis de covarianza de medidas repetidas; MENQOL: menopause-specific quality of life (calidad de vida específica de la menopausia); PROMIS SD SF 8b: patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b (sistema de información para la medición de variables comunicadas por el paciente, alteración del sueño, formulario abreviado 8b); DE: desviación estándar; EE: error estándar
Tratamiento de los SVM de moderados a graves causados por la terapia endocrina adyuvante (OASIS 4)
La eficacia y seguridad de elinzanetant para el tratamiento de los SVM de moderados a graves causados por la terapia endocrina adyuvante se estudiaron en un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (OASIS 4) en mujeres con, o con riesgo de, desarrollo de cáncer de mama con receptores hormonales positivos. Se asignó aleatoriamente a un total de 474 mujeres en una relación 2:1 para recibir 120 mg de elinzanetant o un placebo una vez al día a la hora de acostarse durante 12 semanas, seguido de elinzanetant durante 40 semanas, para un tratamiento total de un máximo de 52 semanas. De ellas, 473 mujeres tenían antecedentes de cáncer de mama y 1 mujer tenía un riesgo alto de desarrollo de cáncer de mama. En el estudio OASIS 4 se incluyó a mujeres que tenían al menos 35 SVM de moderados a graves, incluidos SVM nocturnos, por semana. Todas las mujeres recibieron terapia endocrina adyuvante concomitante con tamoxifeno (55,4%) o con inhibidores de la aromatasa (44,6% p. ej., anastrozol), tanto con como sin el uso de análogos de la GnRH.
Las características demográficas de las pacientes estaban, en general, equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media de las mujeres era de 51 años (intervalo 28-70 años), con 18 mujeres (3,8%) de 65 años de edad o mayores. La mayoría de las mujeres eran de raza blanca (88,2%), el 1,5% eran de raza negra o afroamericana, el 0,4% eran de raza asiática y el 2,5% eran de etnia hispana o latina. La población del estudio incluyó mujeres con histerectomía previa (12,4%) u ooforectomía unilateral/bilateral previa (12,2%).
De las 474 mujeres, 321 (67,7%) se clasificaron como mujeres en edad no fértil y 153 (32,3%) se clasificaron como mujeres en edad fértil. En las mujeres clasificadas como mujeres en edad fértil era necesario el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo.
Las variables primarias de eficacia fueron el cambio medio respecto al inicio en la frecuencia de SVM de moderados a graves en las semanas 4 y 12, incluidos SVM diurnos y nocturnos, medidos por medio de un diario de sofocos.
En el estudio OASIS 4, las mujeres tratadas con elinzanetant mostraron una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de SVM de moderados a graves desde el inicio a las semanas 4 y 12 en comparación con el placebo, con un efecto estable hasta la semana 50. En la tabla 4 se muestran los resultados del cambio en la frecuencia media de SVM de moderados a graves durante 24 horas del estudio OASIS 4.
Tabla 4: Cambio medio respecto al inicio en la frecuencia de SVM de moderados a graves en las semanas 4 y 12 (OASIS 4)
Parámetro OASIS 4 Elinzanetant 120 mg(N = 316) Placebo (N = 158) Por 24 horas Inicio Media (DE) 11,41 (6,89) 11,52 (6,43) Cambio desde el inicio hasta la semana 4 Media de MC (EE) -6,47 (0,26) -2,99 (0,36) Diferencia media de MC vs placebo (EE) -3,48 (0,44) IC del 95 % -4,35; -2,61 Valor de pa <0,0001 Cambio desde el inicio hasta la semana 12 Media de MC (EE) -7,53 (0,25) -4,16 (0,35) Diferencia media de MC vs placebo (EE) -3,38 (0,43) IC del 95 % -4,21; -2,54 Valor de pa <0,0001 a valor de p unilateral (α = 0,025)
IC: intervalo de confianza; media de MC: media de mínimos cuadrados estimada a partir de un modelo mixto para el análisis de covarianza de medidas repetidas; DE: desviación estándar; EE: error estándar
En el estudio OASIS 4, las mujeres tratadas con elinzanetant mostraron resultados estadísticamente significativos en comparación con el placebo para las variables secundarias principales:
-
mejora en la puntuación T total del instrumento PROMIS SD SF 8b (alteraciones del sueño) desde el inicio hasta la semana 12
-
mejora en la puntuación total del instrumento MENQOL (calidad de vida relacionada con la menopausia) desde el inicio hasta la semana 12
Los resultados respectivos del estudio OASIS 4 coincidieron con los resultados mostrados en pacientes con SVM de moderados a graves asociados a la menopausia (OASIS 1 y 2). En la tabla 5 se presentan los resultados de las variables secundarias principales del estudio OASIS 4.
Tabla 5: Variables secundarias principales (OASIS 4)
| Parámetro | OASIS 4 | |
| Elinzanetant 120 mg(N = 316) | Placebo (N = 158) | |
| Por 7 días | ||
| Puntuación total T del PROMIS SD SF 8b - Inicio | ||
| Media (DE) | 60,60 (6,33) | 60,74 (6,80) |
| Puntuación total T del PROMIS SD SF 8b - Cambio desde el inicio hasta la semana 12 | ||
| Media de MC (EE) | -10,06 (0,41) | -3,94 (0,57) |
| Diferencia media de MC vs placebo (EE) | -6,12 (0,70) | |
| IC del 95 % | -7,49; -4,75 | |
| Valor de pa | <0,0001 | |
| Puntuación total del MENQOL - Inicio | ||
| Media (DE) | 4,82 (1,17) | 4,77 (1,25) |
| Puntuación total del MENQOL - Cambio desde el inicio hasta la semana 12 | ||
| Media de MC (EE) | -1,23 (0,06) | -0,55 (0,08) |
| Diferencia media de MC vs placebo (EE) | -0,68 (0,10) | |
| IC del 95 % | -0,88; -0,48 | |
| Valor de pa | <0,0001 | |
a valor de p unilateral (α=0,025)
IC: intervalo de confianza; media de MC: media de mínimos cuadrados estimada a partir de un modelo mixto para el análisis de covarianza de medidas repetidas; MENQOL: menopause-specific quality of life (calidad de vida específica de la menopausia); PROMIS SD SF 8b: patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b (sistema de información para la medición de variables comunicadas por el paciente, alteración del sueño, formulario abreviado 8b); DE: desviación estándar; EE: error estándar
Seguridad endometrial
La seguridad endometrial de elinzanetant se evaluó principalmente en el estudio clínico OASIS 3 mediante ecografía transvaginal y en 142 biopsias endometriales obtenidas a las 52 semanas de tratamiento con elinzanetant. La ecografía transvaginal no mostró un aumento del grosor del endometrio. No hubo casos de hiperplasia o neoplasia malignas endometriales basados en las biopsias endometriales.
Seguridad de las mamas
En el estudio OASIS 4 hasta la semana 52, la tasa de recurrencia notificada de cáncer de mama fue de 0,4 % para pacientes que usaban tamoxifeno y de 1,9 % para los pacientes que usaban inhibidores de la aromatasa en comparación al 3,4 % y al 2,1 %, respectivamente, en la literatura publicada.
Seguridad ósea
La seguridad ósea de elinzanetant se evaluó en 343/628 mujeres en el ensayo clínico OASIS 3 mediante determinaciones de la densidad mineral ósea (DMO). Después de 52 semanas de tratamiento, el cambio porcentual medio observado respecto al inicio en la DMO con elinzanetant fue similar al observado con el placebo y se encontraba dentro de los cambios anuales relacionados con la edad previstos.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Lynkuet en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de los SVM de moderados a graves asociados a la menopausia o causados por la terapia endocrina adyuvante relacionada con el cáncer de mama (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Las cápsulas blandas de elinzanetant muestran un aumento proporcional a la dosis en la Cmáx en el rango de dosis de 25 mg a 600 mg. El AUC aumenta de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis de 25 mg a 120 mg y más que la dosis proporcional en el rango de dosis de 160 mg a 600 mg.
Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de elinzanetant se alcanzaron después de 5-7 días de administración diaria, con una acumulación < 2 veces.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de elinzanetant es del 52%.
La administración de 120 mg de elinzanetant con comida, reduce la Cmáx en un 60-70 % y el AUC(0-24) en un 20-40 %, pero no se observó ningún efecto en el AUC. El tmáx pasó de 1-1,5 horas en ayunas a 3-4 horas después de comer. No se espera que el efecto de los alimentos tenga relevancia clínica para la eficacia. Lynkuet puede ser administrado con o sin alimentos (ver sección 4.2).
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de elinzanetant es alta (> 99%) y se ve afectada por fluctuaciones circadianas. La razón sangre:plasma es de entre 0,6 y 0,7. El volumen de distribución medio tras la administración intravenosa en estado estacionario (Vss) de elinzanetant es de 137 l, que indica una extensa distribución extravascular. Se demostró la exposición a elinzanetant en el cerebro humano mediante estudios clínicos de tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés).
Biotransformación
Elinzanetant se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4 para obtener 3 metabolitos activos (M30/34 [13,7%], M27 [7,6%] y M18/21 [4,9%]). Asimismo, elinzanetant se metaboliza en menor medida por la enzima CYP3A5 y las UGT. Los metabolitos activos tienen una potencia similar para los receptores NK-1 y NK-3 humanos en comparación con elinzanetant y contribuyen en < 50 % al efecto farmacológico. La razón de estos metabolitos respecto de la sustancia original en el plasma es de aproximadamente 0,39.
Eliminación
Elinzanetant se elimina principalmente por metabolismo. El aclaramiento de elinzanetant tras una dosis intravenosa única es de 8,77 l/h. Tras la administración oral de elinzanetant, aproximadamente el 90% de la dosis se excretó en las heces (principalmente en forma de metabolitos) y menos del 1%, en la orina. La semivida de elinzanetant es de aproximadamente 45 horas en las mujeres con SVM después de múltiples dosis y de 11,2 a 33,8 horas en voluntarias sanas después de una dosis única
Transportador
Elinzanetant es in vitro un sustrato de la glicoproteína P (gp-P), una proteína transportadora. No se prevé una interacción clínicamente significativa con inhibidores e inductores de la gp-P debido a la elevada permeabilidad de elinzanetant a través de las membranas y a su eliminación principal por metabolismo.
Insuficiencia hepática
En un estudio clínico farmacocinético, tras la administración de dosis múltiples de 120 mg de elinzanetant en pacientes con insuficiencia hepática crónica de clase A de Child-Pugh (leve), la Cmáx media de elinzanetant aumentó en 1,2 veces y el AUC(0-24) aumentó en 1,5 veces en comparación con voluntarias sanas con una función hepática normal. En pacientes con insuficiencia hepática crónica de clase B de Child-Pugh (moderada), la Cmáx media y el AUC(0-24) de elinzanetant aumentaron en
2,3 veces.
Elinzanetant no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática crónica de clase C de Child-Pugh (grave).
Insuficiencia renal
En un estudio clínico farmacocinético, tras la administración de una dosis única de 120 mg de elinzanetant en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe de 30- 59 ml/min/1,73 m2), la
Cmáx, libre media de elinzanetant aumentó en 2,3 veces y el AUClibre aumentó en 2,2 veces. En pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2), la Cmáx, libre media y el AUClibre de elinzanetant aumentaron en 1,9 veces.
Elinzanetant no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal terminal (TFGe
< 15 ml/min/1,73 m2).
Efectos de la edad, raza y peso corporal
No hay efectos clínicos relevantes en la farmacocinética de elinzanetant relacionados con la edad (de 22 a 75 años), la raza (blanca, negra, africana, americana, asiática) ni con el peso corporal (de 45 a 129 kg).
Potencial de inhibición e inducción hacia enzimas y transportadores
Los estudios in vitro indicaron que, en concentraciones intestinales máximas, elinzanetant es un inhibidor del CYP3A4 y de los transportadores P-glicoproteína (P-gp) y BCRP. En concentraciones máximas en la vena porta, elinzanetant es un inhibidor de OATP1B1 y 1B3. A concentraciones sistémicas máximas, el elinzanetant es un inhibidor directo y dependiente del tiempo del CYP3A4 y un inhibidor de los transportadores P-gp, BCRP, OATP1B3 y MATE1. Elinzanetant no es un inductor a través de AhR, CAR o PXR a concentraciones clínicamente relevantes.
Se realizaron ensayos clínicos para investigar el potencial inhibidor del elinzanetant sobre el CYP3A4 (dosis única y repetida de elinzanetant) y los transportadores Pgp (dabigatrán etexilato) y BCRP, OATP1B1 y 1B3 (rosuvastatina). Elinzanetant es un inhibidor débil del CYP3A4 utilizando midazolam como sustrato índice (la Cmáx aumentó entre 1,1 y 1,5 veces y el AUC aumentó entre
1,4 y 1,8 veces). Elinzanetant no afectó a la farmacocinética del dabigatrán etexilato, que se utilizó como sustrato de referencia de P-gp. Elinzanetant aumentó la farmacocinética de la rosuvastatina (sustrato de BCRP, OATP1B1 y 1B3) entre 1,2 y 1,3 veces.
No se realizó ningún ensayo clínico específico sobre la interacción farmacológica (DDI) con MATE1. Sin embargo, en un ensayo clínico con dosis supraterapéuticas de 600 mg no se observó ningún efecto sobre el aclaramiento de creatinina. En general, esto indica que el potencial de interacción observado in vitro no es clínicamente relevante.
En el estudio OASIS 4, se recogieron muestras de sangre escasas y se investigaron las concentraciones de tamoxifeno y sus metabolitos (N-desmetiltamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno). No se observó ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del tamoxifeno y sus metabolitos cuando se administró conjuntamente con elinzanetant.
Datos farmacéuticos - LYNKUET 60 MG
Relleno de la cápsula
Todo-rac-α-tocoferol (E 307) Caprilocaproil macrogolglicéridos Monocaprilocaprato de glicerol Monooleato de glicerol (E 471) Polisorbato 80 (E 433)
Cubierta de la cápsula
Gelatina
Mezcla de sorbitol líquido parcialmente deshidratado (E 420) y glicerol (E 422) Óxido de hierro rojo (E 172)
Óxido de hierro amarillo (E 172) Triglicéridos de cadena media
Solución de fosfatidilcolina al 53% en triglicéridos de cadena media Dióxido de titanio (E 171)
Tinta de impresión
Macrogol 400 (E 1521) Acetato ftalato de polivinilo Propilenglicol (E 1520) Dióxido de titanio (E 171)
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el blíster original para protegerlo de la humedad.
Blíster de PVC/PCTFE-aluminio/PET/papel que contiene 12 cápsulas blandas (6 × 2 como unidosis). Cada envase contiene 24 o 60 cápsulas blandas.
Cada multienvase contiene 180 (3 envases de 60) cápsulas blandas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.