Nemdatine 20 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG
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RCP - Nemdatine 20 mg
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer.
Posología
El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las guías actuales. La tolerabilidad y la dosis de memantina se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Por lo tanto el beneficio clínico de memantina y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular de acuerdo a las directrices clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina se debe considerar cuando ya no se evidencie su efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.
Adultos
Ajuste de la dosis
La dosis máxima diaria es de 20 mg. Para reducir el riesgo de sufrir efectos adversos, la dosis de mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas como se describe a continuación.
Semana 1 (día 1-7):
El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 5 mg (5 mg) o la mitad de un comprimido recubierto con película de 10 mg (5 mg) al día durante 7 días.
Semana 2 (día 8-14):
El paciente debe tomar dos comprimidos recubiertos con película de 5 mg (10 mg) o un comprimido recubierto con película de 10 mg (10 mg) al día durante 7 días.
Semana 3 (día 15-21):
El paciente debe tomar tres comprimidos recubiertos con película de 5 mg (15 mg) o un comprimido recubierto con película de 15 mg (15 mg) al día durante 7 días.
A partir de la Semana 4:
El paciente debe tomar cuatro comprimidos recubiertos con película de 5 mg (20 mg), dos comprimidos recubiertos con película de 10 mg (20 mg) o un comprimido recubierto con película de 20 mg (20 mg) al día.
Dosis de mantenimiento
La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.
Pacientes de edad avanzada
En base a los ensayos clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (cuatro comprimidos recubiertos con película de 5 mg (20 mg), dos comprimidos recubiertos con película de 10 mg (20 mg) o un comprimido recubierto con película de 20 mg (20 mg) una vez al día) tal y como se describe anteriormente.
Insuficiencia renal
En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50 - 80 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de ajuste de dosis estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5 - 29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de Nemdatine en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Población pediátrica
No se dispone de datos.
Forma de administración
Nemdatine debe ser administrado por vía oral una vez al día y debe tomarse a la misma hora cada día. Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.
Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina, y por lo tanto las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central (SNC)) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver también sección 4.5).
Aquellos factores que pueden aumentar el pH urinario (ver sección 5.2 “Eliminación”) pueden requerir una cuidadosa monitorización del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, p.ej. de dieta carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede elevarse en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.
En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva no compensada (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos disponibles son limitados y los pacientes con estas enfermedades deben supervisarse cuidadosamente.
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:
- El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante con antagonistas del NMDA tales como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina con agentes antiespasmódicos, como dantroleno o baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.
- Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver también sección 4.4). Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.
- Otros principios activos tales como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, pueden posiblemente también interaccionar con la memantina, lo que conduce a un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.
- Cuando se coadministra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT, existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.
- En la experiencia poscomercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.
En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis única realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.
En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se observó efecto relevante de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.
Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfatación in vitro.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de memantina en mujeres embarazadas. Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.
Lactancia
Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.
Fertilidad
No se notificaron reacciones adversas en los estudios preclínicos de fertilidad en machos y hembras.
La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave normalmente afecta a la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, la influencia de Nemdatine sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada, de forma que se debe advertir a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.
Resumen del perfil de seguridad
En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1.784 pacientes tratados con memantina y 1.595 pacientes tratados con placebo, la tasa de incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de memantina respecto al grupo placebo fueron mareo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), cefalea (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes Reacciones Adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con memantina y de la experiencia poscomercialización.
Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo al sistema de clasificación por órganos, usando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
| SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE ÓRGANOS | FRECUENCIA | REACCIONES ADVERSAS |
| Infecciones e infestaciones | Poco frecuentes | Infecciones fúngicas |
| Trastornos del sistema inmunológico | Frecuentes | Hipersensibilidad al medicamento |
| Trastornos psiquiátricos | Frecuentes | Somnolencia |
| Poco frecuentes | Confusión | |
| Poco frecuentes | Alucinaciones1 | |
| Frecuencia no conocida | Reacciones psicóticas2 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Mareo |
| Frecuentes | Alteración del equilibrio | |
| Poco frecuentes | Alteración de la marcha | |
| Muy raras | Convulsiones | |
| Trastornos cardíacos | Frecuentes | Insuficiencia cardíaca |
| Trastornos vasculares | Frecuentes | Hipertensión |
| Poco Frecuentes | Trombosis venosa/tromboembolismo | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Disnea |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Estreñimiento |
| Poco frecuentes | Vómitos | |
| Frecuencia no conocida | Pancreatitis2 | |
| Trastornos hepatobiliares | Frecuentes | Pruebas de la función hepática elevadas |
| Frecuencia no conocida | Hepatitis | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Cefalea |
| Poco Frecuentes | Fatiga |
1Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.
2 Se han notificado casos aislados en la experiencia poscomercialización.
La enfermedad de Alzheimer se ha asociado con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia poscomercialización, estas reacciones se han notificado en pacientes tratados con memantina.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización.
Síntomas
Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).
En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2.000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.
En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.
Tratamiento
En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, p.ej. lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la potencial recirculación enterohepática), acidificación de la orina, diuresis forzada.
En caso de aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.
Propiedades farmacológicas - Nemdatine 20 mg
Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos, otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.
Mecanismo de acción
Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa.
Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden conducir a una disfunción neuronal.
Eficacia clínica y seguridad
Un ensayo pivotal en monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados por entrevistas del médico en base a una escala de impresión de cambio (CIBIC-plus): p=0,025; estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer – actividades de la vida diaria (ADCS-ADLsev): p=0,003; batería de deterioro grave (SIB): p=0,002).
Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: subescala cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) en la semana 24 (método de arrastre de la última observación realizada (LOCF)). En otro ensayo en monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 – 23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable primaria de eficacia en la semana 24.
Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de los seis ensayos fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo ensayos en monoterapia y ensayos con pacientes con una dosis estable de inhibidores de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento concurrente en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21 % vs. 11 %, p < 0,0001).
Absorción
Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La Tmáx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos influyan en la absorción de memantina.
Distribución
Las dosis diarias de 20 mg conducen a concentraciones plasmáticas de memantina en el estado estacionario que oscilan de 70 a 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.
Biotransformación
En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina, y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.
En un estudio con 14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.
Eliminación
Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a 170 ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.
La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas de transporte catiónico. La tasa de eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, p.ej. de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.
Linealidad
Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.
Datos de farmacocinética/farmacodinamia
A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor ki (ki = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 µmol en la corteza frontal humana.
Datos farmacéuticos - Nemdatine 20 mg
Núcleo de los comprimidos recubiertos con película de 5, 10, 15 y 20 mg
Celulosa microcristalina
Crospovidona Tipo A
Talco
Estearato de magnesio
Recubrimiento de los comprimidos recubiertos con película de 5, 10, 15 y 20 mg
Hipromelosa 6cP
Dióxido de titanio (E171)
Lactosa monohidrato
Macrogol 3350
Triacetina
Adicional para los comprimidos recubiertos con película de 15 mg
Óxido de hierro amarillo, rojo y negro (E172)
Adicional para los comprimidos recubiertos con película de 20 mg
Óxido de hierro rojo y amarillo (E172)
Blísteres: 2 años.
Frascos de HDPE (por sus siglas en inglés): usar dentro de los 100 días posteriores a su apertura.
Blísteres PVC/PVDC-Aluminio.
Nemdatine 10 mg y 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Frasco de HDPE.
Tamaños de envase
Nemdatine 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Envases blíster: 42 y 98 comprimidos recubiertos con película.
Nemdatine 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Envases blíster: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 y 112 comprimidos recubiertos con película.
Frasco de HDPE: 100 comprimidos recubiertos con película.
Nemdatine 15 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Envases blíster: 7, 42 y 98 comprimidos recubiertos con película.
Nemdatine 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Envases blíster: 28, 42, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película.
Frasco de HDPE: 100 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.