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RCP - VOYDEYA 50 MG + 100 MG
Voydeya está indicado de forma complementaria a ravulizumab o eculizumab para el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que presentan anemia hemolítica residual (ver sección5.1).
El tratamiento debe comenzarlo un profesional sanitario con experiencia en tratar a pacientes con trastornos hematológicos.
Posología
La dosis inicial recomendada es de 150mg tres veces al día, por vía oral, con un intervalo de alrededor de 8horas (±2horas) entre sí. La dosis puede aumentarse a 200mg tres veces al día tras un mínimo de 4semanas de tratamiento en función de la respuesta clínica.
Dosis olvidadas
Si se olvida una dosis, se debe recomendar a los pacientes que la tomen lo antes posible, a menos que ya casi sea la hora de la próxima dosis, en cuyo caso, los pacientes deben omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente dosis del medicamento a la hora programada habitual. Es necesario explicar a los pacientes que no deben tomar 2o más dosis al mismo tiempo.
Suspensión
Debido a la posibilidad de que se produzcan aumentos de la alanina aminotransferasa (ALT) tras la interrupción del tratamiento (ver sección4.4), si el tratamiento se suspende, se debe reducir gradualmente la dosis durante un periodo de 6días hasta su interrupción total del siguiente modo:
- Pauta con 100mg: 100mg dos veces al día durante 3días, y luego 100mg una vez al día durante 3días.
- Pauta con 150mg: 100mg tres veces al día durante 3días, y luego 50mg tres veces al día durante 3días.
- Pauta con 200mg: 100mg tres veces al día durante 3días, y luego 100mg dos veces al día durante 3días.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la experiencia con danicopán en pacientes ≥65años es limitada (ver sección5.1).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (filtrado glomerular estimado [FGe]≥60 a<90ml/min/1,73m2) o moderada (FGe≥30 a<60ml/min/1,73m2). En pacientes con insuficiencia renal grave (FGe<30ml/min/1,73m2), la dosis inicial recomendada es de 100mg tres veces al día por vía oral, con un intervalo aproximado de 8horas (±2horas). Se puede aumentar la dosis a 150mg tres veces al día tras un mínimo de 4semanas de tratamiento en función de la respuesta clínica (ver las secciones4.4 y5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve (Child-Pugh clase A) a moderada (Child-Pugh clase B) (ver sección 5.2). No se han llevado a cabo estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Por lo tanto, no se recomienda el uso de danicopán en esta población de pacientes (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Voydeya en niños menores de 18años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Vía oral.
Los comprimidos se deben tomar con alimentos (comida o aperitivo) (ver sección5.2).
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Pacientes con infección porNeisseria meningitidissin resolver al inicio del tratamiento (ver sección4.4).
- Pacientes que no están actualmente vacunados contra laNeisseria meningitidis, a menos que reciban tratamiento profiláctico con los antibióticos pertinentes hasta 2semanas después de la vacunación (ver sección4.4).
General
Danicopán no se debe administrar en monoterapia, ya que no se ha establecido su eficacia. Solo se debe prescribir de forma complementaria a ravulizumab o de eculizumab.
Infecciones graves
Infecciones meningocócicas
Los pacientes que reciben tratamiento con un inhibidor del complemento pueden ser más propensos a contraer infecciones meningocócicas (Neisseria meningitidis). Los pacientes deben estar al día con las vacunas antimeningocócicas, de acuerdo con las directrices nacionales vigentes de vacunación, antes de recibir la primera dosis de danicopán.
Los pacientes que comiencen el tratamiento en menos de 2semanas después de recibir una vacuna antimeningocócica deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos adecuado hasta 2semanas después de la vacunación. Se deben vacunar contra los serogruposA, C, Y y W135 para prevenir los serogrupos meningocócicos patógenos más frecuentes. Asimismo, se recomienda la vacunación contra el serogrupoB cuando esté disponible. Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de fármacos antibacterianos.
Se debe vigilar a todos los pacientes tratados con danicopán para detectar los primeros signos de infección meningocócica o sepsis; se hará una evaluación inmediata si se sospecha infección y se brindará tratamiento con los antibióticos adecuados. Se debe informar a los pacientes sobres estos signos y síntomas, y se deben seguir los pasos para solicitar asistencia médica de inmediato.
Otras infecciones graves
Danicopán se debe administrar con precaución a pacientes con infecciones sistémicas activas. Danicopán bloquea selectivamente la activación de la vía alternativa del complemento; por lo tanto, los pacientes pueden ser más propensos a contraer infecciones graves (distintas de Neisseria meningitidis). Antes de iniciar el tratamiento con danicopán de forma complementaria a ravulizumab o eculizumab, se recomienda que los pacientes inicien la inmunización de acuerdo con las guías de inmunización vigentes.
Insuficiencia renal grave
Se debe vigilar a los pacientes con insuficiencia renal grave en los que se aumente la dosis de manera escalonada a 150mg tres veces al día para detectar reacciones adversas durante el tratamiento con danicopán debido a la mayor exposición esperada en estos pacientes.
Bajo peso corporal
Se debe vigilar a los pacientes que pesen <60kg para detectar reacciones adversas durante el tratamiento con danicopán debido a la mayor exposición esperada en estos pacientes.
Enzimas hepáticas aumentadas
En los ensayos clínicos se han observado aumentos de la alanina aminotransferasa (ALT) (ver sección4.8). Se recomienda realizar análisis de enzimas hepáticas antes de comenzar el tratamiento. Una vez iniciado el tratamiento, también se recomienda realizar los análisis clínicos de bioquímica habituales para el tratamiento de la HPN. Se debe tener en cuenta la interrupción o suspensión del tratamiento si el aumento resulta clínicamente significativo o si los pacientes son sintomáticos. No se recomienda el uso de danicopán en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección4.2).
Suspensión
A dosis superiores a 200mg tres veces al día, se produjeron aumentos de la ALT tras la interrupción del tratamiento sin una reducción gradual de la dosis en sujetos sanos (ver sección4.9). Si el tratamiento se suspende, se debe reducir gradualmente la dosis durante un periodo de 6días (ver sección4.2).
Excipientes con efecto conocido
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Efectos de danicopán en otros medicamentos
Sustratos de la gp-P
La administración conjunta de una dosis oral única de 180 mg de fexofenadina, un sustrato de la gp-P, con dosis de 150 mg de danicopán tres veces al día, aumentó la Cmáx y el AUC0-∞ de la fexofenadina en una proporción de 1,42 y 1,62, respectivamente. Los resultados indican que danicopán es un inhibidor débil de la gp-P. Se debe tener precaución al administrar junto a medicamentos que son sustratos de la gp-P (como dabigatrán, digoxina, edoxabán, fexofenadina y tacrolimus).
Sustratos de la BCRP
La administración conjunta de una dosis oral única de 20mg de rosuvastatina, un sustrato de la BCRP, con dosis de 200mg de danicopán tres veces al día, aumentó la Cmáx y el AUC0-∞ de la rosuvastatina en una proporción de 3,29 y 2,25, respectivamente. Los resultados indican que danicopán es un inhibidor de la BCRP. Se debe tener precaución al administrar junto a medicamentos que son sustratos de la BCRP (como rosuvastatina y sulfasalazina).
Embarazo
No hay datos relativos al uso de danicopán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción a dosis terapéuticas relevantes (ver sección5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Voydeya durante el embarazo.
Lactancia
Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que danicopán/metabolitos se excretan en la leche (ver sección5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Voydeya no debe utilizarse durante la lactancia, y no se debe comenzar a amamantar hasta 3días después de la suspensión del tratamiento.
Fertilidad
No hay datos disponibles en seres humanos sobre el efecto de danicopán en la fertilidad. Los estudios en animales han mostrado posibles efectos en la fertilidad de los machos y el rendimiento reproductivo (ver sección5.3).
La influencia de Voydeya sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes son pirexia (28,1%), cefalea (25,0%), y aumento de enzimas hepáticas (11,5%).
Tabla de reacciones adversas
En la tabla1 se incluyen las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con danicopán. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA y la frecuencia, utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 1. Tabla de reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Muy frecuentes (≥1/10) | Frecuentes (≥1/100 a <1/10) |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | |
| Trastornos vasculares | Hipertensión | |
| Trastornos gastrointestinales | Vómitos | |
| Trastornos hepatobiliares | Aumento de enzimas hepáticasa | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor en las extremidades | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Pirexia |
a Aumento de enzimas hepáticas incluye los términos preferentes alanina aminotransferasa elevada, función hepática anormal, enzimas hepáticas elevadas y transaminasas elevadas.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Aumento de enzimas hepáticas
Durante el periodo aleatorizado y controlado de 12semanas del estudio ALXN2040-PNH-301, se observaron anomalías de laboratorio relacionadas con aumentos de los niveles de ALT en el 14,0% de los pacientes tratados con danicopán. En los pacientes tratados con danicopán, se produjeron aumentos de la ALT >3veces el límite superior de la normalidad (LSN) y ≤5vecesel LSN en el 8,8% de los pacientes, y >5veces el LSN y ≤10veces el LSN en el 5,3% de los pacientes. Todos los pacientes eran asintomáticos y los aumentos fueron transitorios. Se observaron aumentos en los casos de hemólisis.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Se han administrado dosis únicas de hasta 1200mg y dosis múltiples de hasta 800mg dos veces al día en voluntarios sanos. Se observaron aumentos de la ALT tras la suspensión del tratamiento sin una reducción gradual de la dosis en 2sujetos que recibieron 500 y 800mg dos veces al día durante 14días. Todas las anomalías de la ALT fueron transitorias, sin indicios de función hepática anormal, y se resolvieron espontáneamente.
En caso de sobredosis, pueden observarse aumentos de las aminotransferasas y de otros parámetros hepáticos. Se recomienda la aplicación de medidas complementarias generales. Se desconoce si danicopán puede eliminarse mediante diálisis.
Propiedades farmacológicas - VOYDEYA 50 MG + 100 MG
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, Inhibidores del complemento, Código ATC: L04AJ09
Mecanismo de acción
Danicopán se une de manera reversible al factor D (FD) del complemento y actúa como inhibidor selectivo de la función del FD. Al inhibir el FD, danicopán bloquea selectivamente la activación de la vía alternativa del complemento, lo que impide la producción de múltiples efectores, incluidos los fragmentos C3, después de la activación de la vía alternativa. Las otras dos vías del complemento (clásica y de la lectina) siguen estando activas. El efecto inhibidor de danicopán sobre la activación de la vía alternativa inhibe el depósito de fragmentos C3 en los glóbulos rojos de la HPN. Este depósito es la causa principal de la hemólisis extravascular, que puede ser clínicamente significativa en un pequeño subgrupo de pacientes con HPN que reciben un inhibidor de C5. El mantenimiento de la inhibición de C5 controla las consecuencias fisiopatológicas potencialmente mortales de la activación del complemento terminal que subyacen a la HPN.
Efectos farmacodinámicos
En un ensayo clínico en pacientes con HPN con hemólisis extravascular clínicamente significativa tratados con ravulizumab o eculizumab, danicopán demostró la inhibición esperada de la actividad de la vía alternativa, la reducción del nivel plasmático de Bb (un producto escindido del factorB del complemento por FD), así como la disminución del depósito de fragmentos C3 en los glóbulos rojos de la HPN en circulación.
Electrofisiología cardiaca
Dosis orales únicas de danicopán, administrado en dosis de 400, 800 o 1200mg, no prolongaron el intervalo QTc. No hubo alertas categóricas que generen preocupación en relación con los intervalos del electrocardiograma o las anomalías en la forma de las ondas.
Eficacia clínica y seguridad
Se evaluó la eficacia y la seguridad de danicopán en pacientes adultos con HPN con hemólisis extravascular clínicamente significativa en un estudio de faseIII, de varias regiones, aleatorizado, doble ciego y comparativo con placebo (ALXN2040-PNH-301). En el estudio se incluyó a 86pacientes con HPN que habían sido tratados con una dosis estable de ravulizumab o eculizumab durante al menos los 6meses previos, y que tenían anemia (hemoglobina [Hgb] ≤9,5g/dl [5,9mmol/l]) con un recuento absoluto de reticulocitos ≥120×109/l, con o sin transfusiones.
Danicopán se administró según la posología recomendada descrita en la sección4.2 (150mg tres veces al día, hasta un máximo de 200mg tres veces al día, dependiendo de la respuesta clínica).
Se evaluaron los antecedentes de vacunación de los pacientes, que debían vacunarse contra la infección meningocócica antes de comenzar el tratamiento con danicopán, o en el momento de iniciarlo, si no era posible verificar su estado de vacunación en un periodo de 3años.
Los pacientes se aleatorizaron para recibir danicopán o placebo tres veces al día en una proporción 2:1 durante 12semanas, además del tratamiento de base con ravulizumab o eculizumab en ambos grupos. Después de la semana12, todos los pacientes recibieron danicopán de forma complementaria al tratamiento de base con ravulizumab o eculizumab hasta, como máximo, la semana24. Al final de los periodos de tratamiento (semana24), se les ofreció a los pacientes ingresar en un periodo de extensión a largo plazo (LTE), y continuaron recibiendo danicopán y el tratamiento de base con ravulizumab o eculizumab.
Las características demográficas o iniciales, por lo general, estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento. Los antecedentes médicos de HPN eran similares entre el grupo de tratamiento y el grupo de comparación con placebo. La edad media al inicio era de 52,8años y la mayoría de los pacientes eran mujeres (62,8%). Los niveles medios de hemoglobina al inicio eran de 7,75g/dl (4,81mmol/l) y los recuentos medios de reticulocitos eran de 239,40×109/l. En las 24semanas anteriores a la primera dosis, 76pacientes (88,4%) recibieron transfusiones de concentrado de hematíes/sangre completa y el número medio de unidades transfundidas fue de 2,6. Los niveles medios de LDH fueron de 298,13U/l y las puntuaciones medias de FACIT-Fatiga eran de 33,24. En el estudio se incluyó a 51pacientes (59,3%) en tratamiento con ravulizumab y 35pacientes (40,7%) en tratamiento con eculizumab.
La variable primaria fue el cambio en el nivel de Hgb desde el inicio hasta la semana12. Las variables secundarias fueron la proporción de pacientes con aumento de la Hgb ≥2g/dl (1,2mmol/l) en la semana12 en ausencia de transfusiones; la proporción de pacientes con ausencia de transfusiones hasta la semana12; el cambio con respecto al inicio en la puntuación de la Escala de evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas, subescala de fatiga (FACIT-Fatiga) en la semana12; y el cambio con respecto al inicio en el recuento absoluto de reticulocitos en la semana12. La ausencia de transfusiones se consideró cumplida solo en los pacientes que no recibieron una transfusión y no cumplieron las directrices especificadas por el protocolo sobre transfusiones desde el inicio hasta el periodo de tratamientode 1 a 12semanas.
La evidencia principal para el análisis de eficacia se basa en un análisis preespecificado realizado cuando los primeros 63participantes aleatorizados llegaron al final (ya sea por haber completado o suspendido el tratamiento) del periodo de tratamientode 1 a 12semanas.
Danicopán como complemento al tratamiento con ravulizumab o eculizumab fue superior al placebo como complemento del mismo tratamiento para la variable primaria, y dio lugar a un aumento estadísticamente significativo en la Hgb desde el inicio hasta la semana12. El cambio en la media mínimo-cuadrática de la Hgb desde el inicio fue de 2,94g/dl (1,82mmol/l) en el grupo de danicopán en comparación con 0,50g/dl (0,31mmol/l) en el grupo de placebo. La diferencia entre grupos de tratamiento fue de 2,44g/dl (1,51mmol/l) (IC del 95%: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]); p<0,0001). También se observó una mejoría estadísticamente significativa con danicopán, en comparación con placebo, en las 4variables secundarias: proporción de pacientes con aumento de la Hgb de ≥2g/dl (1,2mmol/l) en ausencia de transfusiones (59,5% frente a 0%, diferencia entre tratamientos: 46,9 [ICdel 95%: 29,2; 64,7]; p<0,0001), proporción de pacientes con evitación de transfusiones (83,3% frente a 38,1%, diferencia entre tratamientos: 41,7 [IC del 95%: 22,7; 60,8]; p=0,0004), cambio en la puntuación FACIT-Fatiga (7,97 frente a 1,85, diferencia entre tratamientos: 6,12 [IC del 95%:2,33; 9,91]; p=0,0021) y cambio en el recuento absoluto de reticulocitos (-83,8 frente a 3,5, diferencia entre tratamientos: -87,2 [IC del 95%: -117,7; -56,7]; p<0,0001).
Los resultados complementarios en la semana12 basados en todos los pacientes aleatorizados (N=86) son coherentes con los del análisis principal de eficacia (N=63). Danicopán como complemento del tratamiento con ravulizumab o eculizumab fue superior al placebo como complemento del mismo tratamiento para la variable primaria, y dio lugar a un aumento estadísticamente significativo en la Hgb desde el inicio hasta la semana12 (ver la tabla2 y la figura1). También se observó una mejoría estadísticamente significativa con danicopán, en comparación con placebo, en las 4variables secundarias (ver tabla2).
Durante el periodo de tratamiento1 de 12semanas, a 14 de 57 (24,6%) pacientes del grupo de danicopán como complemento se les aumentó la dosis de manera escalonada de 150 a 200mg tres veces al día. Cuatro pacientes (2aleatorizados a danicopán y 2aleatorizados a placebo) suspendieron el tratamiento durante el periodo de tratamiento1. No hubo interrupciones por hemólisis.
Tabla2. Análisis de las variables principal y secundarias en la semana12 (todos los pacientes aleatorizados)
| Danicopán (complemento del tratamiento con ravulizumab o eculizumab) N=57 | Placebo (complemento del tratamiento con ravulizumab o eculizumab) N=29 | |
| Cambio en los niveles de hemoglobina (variable primaria) | ||
| Cambio medio desde el inicio hasta la semana12 (g/dl [mmol/l]) | 2,81 [1,74] | 0,46 [0,29] |
| Diferencia entre tratamientos* (IC del 95%) | 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90]) | |
| Proporción de pacientes con aumento de la hemoglobina ≥2g/dl (1,2mmol/l) en ausencia de transfusión | ||
| En la semana12 (%) | 54,4 | 0 |
| Diferencia entre tratamientos** (IC del 95%) | 47,5 (32,6; 62,4) | |
| Proporción de pacientes con evitación de transfusiones | ||
| Hasta el periodo de tratamiento de 12semanas (%) | 78,9 | 27,6 |
| Diferencia entre tratamientos** (IC del 95%) | 48,4 (31,8; 64,9) | |
| Cambio en la puntuación de la escala FACIT‑Fatiga | ||
| Cambio medio desde el inicio hasta la semana12 | 8,10 | 2,38 |
| Diferencia entre tratamientos* (IC del 95%) | 5,72 (2,62; 8,83) | |
| Cambio en el recuento absoluto de reticulocitos | ||
| Cambio medio desde el inicio hasta la semana12 (109/l) | -92,5 | -0,8 |
| Diferencia entre tratamientos* (IC del 95%) | -91,7 (-120,1; -63,4) | |
* Sobre la base del modelo de efectos mixtos para las medidas repetidas.
**La diferencia en las tasas y el IC del 95% asociado se calculan mediante el método de Miettinen y Nurminen con ajuste por factores de estratificación.
Abreviaturas: IC=intervalo de confianza; FACIT=Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas.
Figura1: Cambio medio en los niveles de hemoglobina desde el inicio hasta la semana12 (todos los pacientes aleatorizados)
Los resultados en la semana24 eran coherentes con los de la semana12 y respaldan el mantenimiento del efecto. Entre los 55pacientes con HPN que recibieron danicopán durante 24semanas, el cambio en la media mínimo-cuadrática de los niveles de Hgb desde el inicio hasta la semana24 fue de 2,95g/dl (1,83mmol/l) (IC del 95%: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]), el 69,1% de los pacientes pudieron evitar las transfusiones hasta la semana24 y el 41,8% tuvo un aumento de la Hgb ≥2g/dl (1,2mmol/l) en ausencia de transfusiones en la semana24. Estos pacientes también presentaron una mejoría constante en la puntuación de la escala FACIT-Fatiga, que se mantuvo durante las 24semanas, con un cambio medio con respecto al inicio de 6,19 (IC del 95%: 4,10; 8,29).
Un total de 80 pacientes ingresaron al estudio LTE, durante el cual todos los pacientes recibieron danicopán. Los resultados de eficacia hasta la semana 72 son consistentes con los de la semana 12 y la semana 24. En los pacientes que recibieron danicopán durante 72 semanas (N = 38), el cambio medio en la Hgb desde el inicio hasta la semana 72 fue de 2,81 g/dl [1,74 mmol/l].
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Voydeya en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la HPN (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Absorción
Danicopán se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un tiempo medio hasta la concentración máxima observada de aproximadamente 3horas después de la administración. Por encima del intervalo de dosis de 200mg a800 mg, la Cmáx aumentó de una forma inferior a la proporcional a la dosis, probablemente debido a la absorción limitada por la solubilidad.
Cuando danicopán se administró con una comida hiperlipídica, los valores de AUC y Cmáx fueron un 25% y un 93% mayores, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. La mediana del Tmáx fue similar al administrar danicopán sin o con ayuno, con valores de alrededor de 3,0 y 2,5horas, respectivamente (ver sección4.2).
Danicopán es altamente permeable y un sustrato de la gp-P in vitro, pero con un bajo índice de eflujo. La exposición oral de danicopán no parece verse afectada por el eflujo de la gp-P en el tracto gastrointestinal. Danicopán no es un sustrato de la BCRP, del OATP1B1 ni del OATP1B3.
Distribución
Danicopán presenta una gran unión a proteínas plasmáticas humanas (91,5-94,3%) y se distribuye, principalmente, en el plasma, con un cociente de la media del AUC0‑∞ en sangre/plasma de 0,545. Las concentraciones plasmáticas de danicopán parecen disminuir de forma bifásica después del Tmáx. El volumen aparente de distribución estimado por vía oral para una persona de 75kg, utilizando el modelo farmacocinético poblacional, fue de 168l para el Vc/F y de 234l para el Vp/F (402l en total), lo cual indica una distribución moderada de danicopán al tejido periférico.
Biotransformación
Danicopán se metaboliza ampliamente (96%) tras la administración oral mediante las vías de oxidación, reducción e hidrólisis; la vía de eliminación principal identificada es la hidrólisis de amidas. El metabolismo por mecanismos mediados por el CYP es mínimo.
Eliminación
Tras la administración oral, la principal vía de eliminación es en las heces (aproximadamente el 69% de la dosis administrada, en comparación con el 25% de la dosis administrada en la orina). En el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con HPN con hemólisis extravascular clínicamente significativa, la t½ tiene un valor medio estimado de 7,91horas.
Poblaciones especiales
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de danicopán en cuanto al sexo biológico, la edad o la raza según el análisis farmacocinético poblacional.
Insuficiencia renal
Tras la administración oral de 200mg de danicopán en sujetos con insuficiencia renal grave (FGe<30ml/min/1,73m2), el grado de exposición a danicopán (AUC) aumentó en alrededor del 50%, en comparación con los sujetos con función renal normal. La excreción renal no es la principal vía de aclaramiento de danicopán del organismo, incluso en los sujetos con función renal normal (ver sección4.2).
Insuficiencia hepática
No se observa ninguna diferencia significativa en la exposición a danicopán en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh, clase B), en comparación con los sujetos con función hepática normal (ver sección4.2). No se han llevado a cabo estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh, clase C).
Datos farmacéuticos - VOYDEYA 50 MG + 100 MG
Núcleo del comprimido
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Laurilsulfato de sodio
Estearato de magnesio
Sílice coloidal hidrofóbica
Acetato-succinato de hipromelosa
Recubrimiento
Alcohol polivinílico
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 4000
Talco
48meses en frasco de polietileno de alta densidad (HDPE).
Tras la primera apertura del frasco: 48días.
2años en blísteres de cloruro de polivinilo (PVC)/policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/PVC.
Frasco
Frascos de HDPE con 90comprimidos recubiertos con película, con desecante y sello a prueba de niños. Cada envase contiene 180comprimidos recubiertos con película.
Están disponibles los siguientes formatos:
- Envase con 1frasco de 90comprimidos recubiertos con película de 50mg y 1frasco de 90comprimidos recubiertos con película de 100mg.
- Envase con 2frascos de 90comprimidos recubiertos con película de 100mg.
Blíster
Blíster de PVC/PCTFE/PVC. Cada envase contiene 168comprimidos recubiertos con película.
Están disponibles los siguientes formatos:
- Envase con 4blísteres desplegables (a prueba de niños), cada uno con 21comprimidos recubiertos con película de 50mg y 21comprimidos recubiertos con película de 100mg.
- Envase con 4blísteres desplegables (a prueba de niños), cada uno con 42comprimidos recubiertos con película de 100mg.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.