INAQOVI 35 MG/100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

Inaqovi está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico que no son candidatos a la quimioterapia de inducción estándar.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

Posología

La dosis recomendada de Inaqovi es de 1comprimido una vez al día en los días1 a 5 de cada ciclo de 28días.

Los ciclos deben repetirse cada 28días. El tratamiento se debe continuar durante un mínimo de 4ciclos hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de una toxicidad inaceptable. Una respuesta completa o parcial puede tardar más de 4ciclos.

• No se recomienda la sustitución con un producto de decitabina intravenosa dentro de un ciclo.
• Se debe considerar la premedicación con un tratamiento antiemético estándar antes de cada dosis para minimizar las náuseas y los vómitos (ver sección4.4).
• Se debe considerar un retraso o una reducción de la dosis por ciclo en los pacientes que experimenten toxicidades hematológicas y no hematológicas (ver «Ajustes de la dosis»).

Dosis omitida o vomitada

• Si el paciente se salta una dosis y han transcurrido menos de 12horas desde la hora habitual a la que toma la medicación, debe tomar la dosis omitida tan pronto como sea posible y continuar con la pauta posológica normal diaria.
• Si el paciente se salta una dosis y han transcurrido 12horas o más, debe esperar y tomar la dosis omitida al día siguiente a la hora habitual. A continuación, debe extender el periodo de administración de la dosis en un día por cada dosis omitida para completar un total de 5dosis diarias para cada ciclo.
• Si el paciente vomita tras la administración de la dosis, no se debe tomar otra dosis ese mismo día. La siguiente dosis se debe tomar a la hora habitual y continuar con la administración diaria normal, sin extender el periodo de administración de la dosis.

Ajustes de la dosis

Reacciones adversas hematológicas

El siguiente ciclo se debe retrasar si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es inferior a 1,0×109/l y las plaquetas son inferiores a 50×109/l en ausencia de enfermedad activa. El hemograma completo se debe monitorizar hasta que el RAN sea de 1,0×109/l o superior y las plaquetas sean de 50×109/l o más.

En ausencia de enfermedad activa:

• Si se produce una recuperación hematológica (RAN de al menos 1,0×109/l y plaquetas de al menos 50×109/l) dentro del plazo de 2semanas desde el último ciclo de tratamiento, se debe continuar el tratamiento con la misma dosis.
• Si no se produce una recuperación hematológica (RAN de al menos 1,0×109/l y plaquetas de al menos 50×109/l) dentro del plazo de 2semanas desde el último ciclo de tratamiento:

• El tratamiento se debe retrasar hasta 2semanas adicionales
• El paciente debe reanudar el tratamiento con una dosis reducida los días1 a 4. Se deben considerar más reducciones de dosis en el orden indicado en la Tabla1 si la mielosupresión persiste después de una reducción de dosis.
• La dosis se debe mantener o aumentar en los ciclos posteriores según esté clínicamente indicado.

El tratamiento se debe administrar a los pacientes con enfermedad activa durante al menos 4ciclos.

Tabla1: Reducciones de dosis recomendadas para la mielosupresión

La neutropenia grave persistente y la neutropenia febril deben ser tratadas con tratamiento de apoyo (ver sección4.4).

Reacciones adversas no hematológicas

Los ciclos de tratamiento posteriores deben retrasarse si se observan las siguientes reacciones adversas no hematológicas y reanudarse a la misma dosis o a una dosis reducida una vez resueltas:

• Creatinina sérica a 2mg/dl o superior.

• Bilirrubina sérica 2veces el límite superior de la normalidad (LSN) o superior.

• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) 2veces el LSN o superior.

• Infección activa o no controlada.

Los ajustes de dosis para todas las demás reacciones adversas de grado3 o superior deben seguir las directrices del centro.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. No se ha evaluado la necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Si se produce un empeoramiento de la función hepática, los pacientes deben ser estrechamente vigilados (ver las secciones4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina [CrCl]≥30ml/min/1,73m2). Debido al potencial aumento de las reacciones adversas, se debe supervisar a los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl de 30 a 59ml/min/1,73m2). Inaqovi no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl de 15 a 29ml/min/1,73m2) o enfermedad renal terminal (CrCl<15ml/min/1,73m2) (ver las secciones4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Inaqovi en la población pediátrica (menores de 18años). No se dispone de datos.

Forma de administración

Inaqovi es para uso oral. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua aproximadamente a la misma hora cada día. No se deben consumir alimentos 2horas antes ni 2horas después de tomar el tratamiento para evitar el riesgo de falta de eficacia (ver sección4.5).

Los comprimidos no se deben masticar, triturar ni partir para evitar el contacto con la piel o la liberación del principio activo en el aire.

Inaqovi es un medicamento citotóxico. Para conocer los procedimientos de manipulación y eliminación adecuados, ver la sección6.6.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.

Lactancia (ver sección4.6).

Mielosupresión

La administración de este tratamiento puede causar mielosupresión grave y mortal (ver sección4.8).

Se debe obtener un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento, antes de cada ciclo y según esté clínicamente indicado para monitorizar la respuesta y la toxicidad. Se deben administrar factores de crecimiento y tratamientos antiinfecciosos para el tratamiento o la profilaxis según corresponda. El siguiente ciclo de tratamiento se debe retrasar y reanudar a la misma dosis o a una dosis reducida según esté recomendado (ver las secciones4.2 y 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección y ser tratados con prontitud.

Neutropenia

En caso de neutropenia, los tratamientos de apoyo comprenden la administración de antibióticos profilácticos o apoyo con factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF), de acuerdo con las directrices del centro. Para consultar las situaciones en las que debe retrasarse la administración, ver sección4.2.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (incluidos infiltrados pulmonares, neumonía organizativa y fibrosis pulmonar) sin signos de etiología infecciosa en pacientes que reciben decitabina intravenosa. Los pacientes con un inicio brusco o empeoramiento sin causa aparente de los síntomas pulmonares deben ser evaluados cuidadosamente para descartar la EPI. Si se confirma la EPI, se debe iniciar el tratamiento adecuado (ver sección4.8).

Insuficiencia hepática

No se ha establecido el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución durante la administración del medicamento a pacientes con insuficiencia hepática y a pacientes que presenten signos o síntomas de insuficiencia hepática. Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas antes del inicio del tratamiento, antes del inicio de cada ciclo del tratamiento y según esté clínicamente indicado (ver las secciones4.2 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución durante la administración del medicamento a pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl<30ml/minuto). Se deben realizar pruebas funcionales renales antes del inicio del tratamiento, antes del inicio de cada ciclo del tratamiento y según esté clínicamente indicado (ver las secciones4.2 y 5.2).

Enfermedad cardiaca

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva grave o de cardiopatía clínicamente inestable fueron excluidos de los estudios clínicos y, por tanto, no se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en estos pacientes. Durante la poscomercialización, se han notificado casos de miocardiopatía con descompensación cardiaca tras la administración de decitabina intravenosa, en algunos casos reversibles tras la suspensión del tratamiento, la reducción de la dosis o la administración de un tratamiento corrector (ver sección4.8). Se debe vigilar a los pacientes, especialmente a aquellos con antecedentes de enfermedad cardiaca, para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.

Síndrome de diferenciación

Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome de ácido retinoico) durante el periodo posterior a la comercialización tras la administración de decitabina intravenosa (ver sección4.8). El síndrome de diferenciación puede ser mortal (ver sección4.8). Se debe considerar el tratamiento con dosis altas de corticoides por vía intravenosa y monitorización hemodinámica en cuanto aparezcan los primeros síntomas y signos indicativos de síndrome de diferenciación. El tratamiento se debe interrumpir temporalmente hasta que los síntomas se resuelvan, y si se reanuda, se recomienda precaución.

Administración de antieméticos

Durante el tratamiento pueden aparecer náuseas y vómitos. Se debe considerar la administración de un tratamiento antiemético estándar antes de cada dosis para minimizar las náuseas y los vómitos.

Excipientes

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Efecto de otros medicamentos sobre Inaqovi

La decitabina y la cedazuridina no son sustratos ni inhibidores del citocromoP450 (CYP450); por lo tanto, no se esperan interacciones con los inhibidores o inductores del CYP.

Inhibidores de la citidina desaminasa

Debido a que la decitabina es un sustrato de la enzima citidina desaminasa (CDA), que metaboliza la decitabina dando como resultado una forma desaminada inactiva, se deben evitar otros medicamentos que inhiban la CDA, ya que la administración conjunta puede producir una mayor exposición a la decitabina.

Efecto de Inaqovi sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por la citidina desaminasa

La cedazuridina es un inhibidor de la CDA y, por lo tanto, aumenta la exposición de decitabina después de la administración oral. La administración concomitante de Inaqovi con medicamentos metabolizados por la CDA (es decir, citarabina, gemcitabina o azacitidina) puede producir una mayor exposición sistémica con un potencial aumento de la toxicidad de estos medicamentos. Se debe evitar la administración conjunta de Inaqovi con medicamentos metabolizados principalmente por CDA.

Alimentos

Se ha demostrado que la exposición general a decitabina se reduce cuando se administra con una comida rica en grasas y calorías (ver sección4.2).

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico de decitabina (ver sección5.3), las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar quedarse embarazadas mientras reciban tratamiento con Inaqovi y durante los 6meses siguientes a la finalización del tratamiento. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les aconsejará que no engendren un hijo mientras estén recibiendo Inaqovi y durante 3meses después de la finalización del tratamiento (ver sección5.3).

No se ha estudiado el uso de decitabina y cedazuridina con anticonceptivos hormonales.

Embarazo

No hay datos en seres humanos o estos son limitados relativos al uso de decitabina y cedazuridina en mujeres embarazadas.

Teniendo en cuenta los resultados de los estudios de toxicidad embriofetal realizados en animales (ver sección5.3), Inaqovi puede dañar al feto cuando se administra a mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).

No se recomienda utilizar Inaqovi durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces. Se debe realizar una prueba del embarazo a todas las mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento. Si se usa Inaqovi durante el embarazo, o si una paciente se queda embarazada mientras recibe este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si la decitabina, la cedazuridina o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Inaqovi está contraindicado durante la lactancia (ver sección4.3).

Fertilidad

No existen datos en seres humanos acerca del efecto de la decitabina y la cedazuridina sobre la fertilidad. Se ha observado toxicidad ovárica y testicular, incluida la mutagenicidad, en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratones. Debido a la posibilidad de infertilidad como consecuencia del tratamiento, los hombres deben recibir asesoramiento sobre la conservación de espermatozoides y las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre la crioconservación de ovocitos antes de iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento o planificar el embarazo, tenga en cuenta las orientaciones anteriores (ver sección5.3).

La influencia de Inaqovi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos adversos como, por ejemplo, anemia durante el tratamiento. Por consiguiente, se debe tener precaución al conducir o utilizar maquinaria.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Inaqovi fue evaluada en un estudio de faseIII (ASTX727-02-EU) en el que 80pacientes con LMA recibieron el medicamento. El perfil general de seguridad de Inaqovi se describe a continuación y también refleja el perfil de seguridad conocido de la decitabina intravenosa.

Entre los 80pacientes que recibieron tratamiento, la reacción adversa medicamentosa más frecuente (≥20%), incluido el grado≥3, fue la trombocitopenia.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥20%) fueron la neutropenia febril y la neumonía.

Se produjeron muertes durante el tratamiento en el 24% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes con resultado de muerte incluyeron la neumonía (8%), la sepsis (3%) y la hemorragia en el sistema nervioso central en el contexto de trombocitopenia (3%).

Se produjeron interrupciones permanentes del tratamiento en el 14% de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción permanente del tratamiento fue la neumonía (5%).

Se produjeron interrupciones del tratamiento y reducciones de dosis en el 48% de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis fue la mielosupresión, que ocurrió en el 19% de los pacientes (n=15) (neutropenia [13%, n=10], neutropenia febril [5%, n=4] y trombocitopenia [3%, n=2]). La reacción adversa de neumonía llevó a la interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis en el 5% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

La evaluación de la seguridad de las reacciones adversas se basa en gran medida en la experiencia con Dacogen en pacientes con LMA. La seguridad de Inaqovi en pacientes adultos fue evaluada en una población de seguridad que incluyó pacientes con LMA de un estudio de faseIII (ASTX727-02-EU, N=80).

Entre los 80pacientes que recibieron Inaqovi, un 38% estuvieron expuestos durante 6meses o más y un 6% durante más de 1año.

La Tabla2 enumera las reacciones adversas medicamentosas asociadas a Inaqovi (N=80), o que se han asociado a la decitabina intravenosa, según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA. Dentro de cada SOC, las reacciones adversas medicamentosas se clasifican por frecuencia y a continuación por orden decreciente de gravedad. Las categorías de frecuencia correspondientes para cada reacción adversa medicamentosa se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a<1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a<1/100); raras (≥1/10000 a<1/1000); muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla2: Reacciones adversas medicamentosas observadas con Inaqovi o con el tratamiento de decitabina intravenosa en pacientes con LMA

1. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa medicamentosa se basa en la convención CIOMS III.
2. Los términos agrupados incluyen absceso anal, infección anorrectal, bacteriemia, celulitis, celulitis estafilocócica, infección por coronavirus, prueba de coronavirus positiva, bacteriemia enterocócica, enterocolitis vírica, eritema, bacteremia porEscherichia, foliculitis, forúnculo, hinchazón gingival, infección herpética, infección, bacteriemia porKlebsiella, congestión nasal, nasofaringitis, candidiasis oral, herpes oral, candidiasis orofaríngea, otitis externa, periodontitis, faringitis, poliserositis, bacteriemia porPseudomonas, bacteremia por estafilococos, infección estafilocócica, bacteriemia estreptocócica, infección del tracto respiratorio, infección cutánea, absceso dental, infección dental, infección del tracto respiratorio superior, infección por el virus de la varicela-zóster.
3. Los términos agrupados incluyen bronquitis, neumonía.
4. Los términos agrupados incluyen sepsis,shockséptico, candidiasis sistémica, urosepsis.
5. Los términos agrupados incluyen bacteriuria, cistitis, disuria, infección de las vías urinarias porEscherichia, infección del tracto urinario, infección enterocócica del tracto urinario
6. Los términos agrupados incluyen sinusitis porAspergillus, sinusitis fúngica.
7. No se observó sinusitis bacteriana en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observó sinusitis (organismo no especificado) en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «frecuentes» (3%, 1%).
8. Basado en valores de laboratorio
9. La trombocitopenia puede provocar sangrado y reacciones hemorrágicas que pueden ser mortales.
10. Descenso en el recuento de neutrófilos (n=79).
11. No se observó pancitopenia, incluidos los acontecimientos mortales, en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observó en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «poco frecuentes» (<1%).
12. No se observó síndrome de diferenciación ni enfermedad pulmonar intersticial en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observaron en la experiencia posterior a la comercialización con el uso de decitabina i.v.
13. Hiperglucemia (n=72).
14. No se observó cefalea ni epistaxis de grado 3-4 en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observaron en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «frecuentes» (1% y 2%).
15. No se observó cardiomiopatía en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observó en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «poco frecuentes» (<1%).
16. Los términos agrupados incluyen úlcera aftosa, glositis, molestia oral, molestia orofaríngea, dolor orofaríngeo, estomatitis, ulceración de la lengua, dolor dental.
17. No se observaron náuseas ni aumento de la bilirrubina de grado 3-4 en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observaron en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «poco frecuentes» (<1%).
18. No se observó diarrea ni vómitos de grado 3-4 en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observaron en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «frecuentes» (2% y 1%).
19. No se observó cecitis (incluidos los acontecimientos mortales) en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observaron en la experiencia posterior a la comercialización con el uso de decitabina i.v.
20. Aspartato aminotransferasa elevada (n=72).
21. Alanina aminotransferasa elevada (n=73).
22. Fosfatasa alcalina elevada (n=71).
23. Bilirrubina elevada (n=73).
24. No se observó dermatosis neutrófila aguda febril en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observó en ensayos clínicos con decitabina i.v. (todos los grados) con una frecuencia de «poco frecuentes» (<1%).
25. No procede (grado3-4): No se han observado reacciones adversas medicamentosas con Inaqovi o decitabina i.v. en ensayos clínicos ni en la experiencia posterior a la comercialización.
26. Los términos agrupados incluyen escalofríos y pirexia.

CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas medicamentosas hematológicas

Las reacciones adversas medicamentosas hematológicas más frecuentes asociadas al tratamiento fueron leucopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia y neutropenia febril. Estas reacciones adversas medicamentosas son manifestaciones de la mielosupresión y pueden presentarse como pancitopenia.

Se han notificado reacciones adversas medicamentosas graves relacionadas con el sangrado como, por ejemplo, hemorragia gastrointestinal y hemorragia cerebral en el contexto de una trombocitopenia grave en pacientes que reciben tratamiento. También pueden producirse hemorragias en los ojos, la piel y las mucosas (bucal y anorrectal).

Las reacciones adversas medicamentosas hematológicas se deben tratar mediante controles periódicos de los hemogramas completos y la administración precoz de tratamientos de apoyo según sea necesario. En caso de neutropenia y transfusiones para la anemia o trombocitopenia, los tratamientos de apoyo comprenden la administración de antibióticos profilácticos o apoyo con factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF), de acuerdo con las directrices del centro. Para consultar las situaciones en las que debe retrasarse el tratamiento, ver sección4.2.

Reacciones adversas medicamentosas por infecciones e infestaciones

Se han notificado reacciones adversas medicamentosas graves relacionadas con la infección, con desenlace potencialmente mortal, como shock séptico, sepsis, neumonía y otras infecciones (vírica, bacteriana y micótica) en pacientes que reciben tratamiento.

Trastornos gastrointestinales

Se ha notificado la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neutropénica, durante el tratamiento. La enterocolitis puede causar complicaciones sépticas y se puede asociar a un desenlace mortal.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluidos los infiltrados pulmonares, la neumonía organizativa y la fibrosis pulmonar) sin signos de etiología infecciosa en pacientes que reciben decitabina intravenosa.

Síndrome de diferenciación

Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome de ácido retinoico) en pacientes que reciben decitabina intravenosa. El síndrome de diferenciación puede ser mortal y los síntomas y hallazgos clínicos incluyen dificultad respiratoria, infiltrados pulmonares, fiebre, erupción cutánea, edema pulmonar, edema periférico, aumento rápido de peso, derrame pleural, derrame pericárdico, hipotensión y disfunción renal. El síndrome de diferenciación puede ocurrir con o sin leucocitosis concomitante. También puede ocurrir el síndrome de fuga capilar y la coagulopatía (ver sección4.4).

Otras poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

De los 80pacientes participantes en estudios clínicos que recibieron Inaqovi, el 39% tenían menos de 75años y el 61% tenían 75años o más. No se observaron diferencias generales en términos de seguridad o eficacia entre los pacientes de 75años o más y los pacientes más jóvenes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Signos y síntomas

La sobredosis podría causar una mayor mielosupresión e infecciones relacionadas con la neutropenia como, por ejemplo, neumonía y sepsis.

Tratamiento

No se conoce ningún antídoto para la sobredosis con el medicamento. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar un tratamiento sintomático adecuado.