SYNJARDY 5 MG/850 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - SYNJARDY 5 MG/850 MG
Synjardy está indicado en adultos y niños a partir de 10años de edad para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 como tratamiento asociado a dieta y ejercicio:
- en pacientes no suficientemente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina sola
- en combinación con otros medicamentospara el tratamiento de la diabetes en pacientes no suficientemente controlados con metformina y estos medicamentos
- en pacientes que ya se estén tratando con la combinación de empagliflozina y metformina en comprimidos separados.
Para consultar los resultados de los ensayos respecto a las combinaciones, los efectos en el control glucémico y los acontecimientos cardiovasculares, así como las poblaciones estudiadas, ver las secciones4.4, 4.5 y 5.1.
Posología
Adultos con función renal normal (TFGe≥90ml/min/1,73m2)
La dosis recomendada es de un comprimido dos veces al día. La dosis se debe individualizar según la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y su tolerancia, usando la dosis diaria recomendada de10mg o 25mg de empagliflozina y sin superar la dosis diaria máxima recomendada de metformina.
Para pacientes no suficientemente controlados con metformina(ya seasola o en combinación con otros medicamentospara el tratamiento de la diabetes)
En pacientes no suficientemente controlados con metformina sola o en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes, la dosis de inicio recomendada de Synjardy debe ser de5mg de empagliflozina dos veces al día (dosis diaria de10mg) y la dosis de metformina debe ser similar a la dosis que ya estén tomando. En los pacientes que toleren una dosis diaria total de10mg de empagliflozina y necesiten un control glucémico más estrecho, la dosis se puede aumentar a una dosis diaria total de25mg de empagliflozina.
Cuando Synjardy se utiliza en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina, puede ser necesaria una dosis más baja de la sulfonilurea y/o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver las secciones4.5 y 4.8).
Para pacientes que ya estén tomando empagliflozina y metformina en comprimidos distintos
Los pacientes que ya estén tomando empagliflozina (10mg o 25mg de dosis total diaria) y metformina en comprimidos distintos y cambian a Synjardy deben recibir la misma dosis diaria de empagliflozina y metformina que ya estén tomando, o la dosis más próxima terapéuticamente apropiada de metformina (para las concentraciones disponibles, ver sección2).
Dosis olvidadas
Si se olvida una dosis, se debe tomar tan pronto como el paciente se acuerde; no obstante, no se debe tomar una dosis doble al mismo tiempo. En este caso, la dosis olvidada se debe omitir.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
La eficacia glucémica de empagliflozina depende de la función renal. Para la reducción del riesgo cardiovascular como tratamiento de adición al tratamiento de referencia, se debe usar una dosis de 10mg de empagliflozina al día en pacientes con una TFGe inferior a 60ml/min/1,73m2 (ver Tabla1). Debido a que la eficacia hipoglucemiante de empagliflozina es menor en pacientes con insuficiencia renal moderada y probablemente nula en pacientes con insuficiencia renal grave, en caso de que se requiera un control glucémico adicional se debe considerar la posibilidad de añadir otros antihiperglucemiantes.
Para las recomendaciones de ajuste de la dosis en función de la TFGe o del CrCl, ver la Tabla1.
Se debe evaluar la TFGe antes de iniciar el tratamiento con productos que contengan metformina y, al menos, una vez al año a partir de entonces. En pacientes expuestos a un mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, p.ej., cada 3‑6meses.
Si no se dispone de la dosis adecuada de Synjardy, se deben utilizar los monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.
Para las recomendaciones posológicas en la población pediátrica, ver más adelante el subapartado relativo a los pacientes pediátricos.
Tabla1. Posología para pacientes adultos con insuficiencia renala
| TFGe (ml/min/1,73m²) o CrCl (ml/min) | Metformina | Empagliflozina |
| ≥60 | La dosis máxima diaria es de 3000mg. Se puede considerar la reducción de la dosis en relación con el deterioro de la función renal. | Iniciar el tratamiento con 10mg. En pacientes que toleren 10mg y requieran un control glucémico adicional, la dosis se puede aumentar a 25mg. |
| De 45 a <60 | La dosis máxima diaria es de 2000mg. La dosis de inicio es, a lo sumo, la mitad de la dosis máxima. | Iniciar el tratamiento con 10mg.b Continuar con 10mg en pacientes que ya estén tomando empagliflozina. |
| De 30 a <45 | La dosis máxima diaria es de 1000mg. La dosis de inicio es, a lo sumo, la mitad de la dosis máxima. | Iniciar el tratamiento con 10mg.b Continuar con 10mg en pacientes que ya estén tomando empagliflozina.b |
| <30 | Metformina está contraindicada. | No se recomienda la administración de empagliflozina. |
a Ver las secciones4.4, 4.8, 5.1 y 5.2
b Pacientes con diabetes mellitus tipo2 y enfermedad cardiovascular establecida
Insuficiencia hepática
Este medicamento no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones4.3, 4.4 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
Debido a su mecanismo de acción, una disminución de la función renal provocará una reducción de la eficacia glucémica de empagliflozina. Como metformina se excreta por los riñones y los pacientes de edad avanzada tienen más posibilidades de presentar una disminución de la función renal, Synjardy se debe utilizar con precaución en estos pacientes. La monitorización de la función renal es necesaria para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a metformina, especialmente en pacientes de edad avanzada (ver las secciones4.3 y 4.4). En pacientes de75años de edad o mayores se debe tener en cuenta que existe un mayor riesgo de hipovolemia (ver las secciones4.4 y 4.8).
Población pediátrica
Se debe individualizar la posología en función del tratamiento actual del paciente, eficacia y tolerabilidad.
Si se añade empagliflozina en pacientes que ya están tomando metformina, se debe mantener la dosis de metformina que el paciente ya está tomando. La dosis de inicio recomendada de empagliflozina es 5mg dos veces al día (dosis diaria total de 10mg). En pacientes que toleren empagliflozina a dosis de 5mg dos veces al día y requieran un control glucémico adicional, la dosis se puede aumentar a 12,5mg dos veces al día (dosis diaria total de 25mg).
Si los pacientes pasan de tomar comprimidos individuales de empagliflozina y metformina a tomar Synjardy, se debe mantener la misma dosis diaria de empagliflozina y metformina que ya se estaba tomando o la dosis terapéuticamente adecuada más próxima de metformina.
La dosis diaria máxima recomendada de Synjardy es 25mg de empagliflozina y 2000mg de metformina (ver la información general más arriba en la sección4.2).
No se dispone de datos en niños con una TFGe <60ml/min/1,73m² ni en niños menores de 10años de edad.
Forma de administración
Synjardy se debe tomar dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a metformina. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua. Todos los pacientes deben continuar su dieta, con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar la dieta de bajo contenido energético.
- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética)(ver sección4.4).
- Precoma diabético.
- Insuficiencia renal grave (TFGe<30ml/min/1,73m2)(ver las secciones4.2 y 4.4).
- Cuadros agudos que puedan alterar la función renal, como por ejemplo: deshidratación, infección grave o shock(ver las secciones4.4 y 4.8).
- Enfermedad que pueda producir hipoxia tisular (especialmente enfermedad aguda, o empeoramiento de enfermedad crónica), como por ejemplo: insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock(ver sección4.4).
- Insuficiencia hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver las secciones 4.2 y4.5).
Generales
Empagliflozina no se debe usar en pacientes con diabetes mellitus tipo1 (ver “Cetoacidosis diabética” en la sección4.4).
Acidosis láctica
La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal o en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica.
En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), se debe interrumpir metformina de forma temporal y se recomienda contactar con un profesional sanitario.
Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos [AINE]) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica (ver las secciones4.3 y 4.5).
Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (<7,35), niveles de lactato plasmático aumentados (>5mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.
Pacientes con enfermedades mitocondriales conocidas o con sospecha de enfermedades mitocondriales
En los pacientes con enfermedades mitocondriales conocidas, como el síndrome de encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a ictus (MELAS) y la diabetes de herencia materna y sordera (MIDD), no se recomienda el uso de metformina debido al riesgo de exacerbación de la acidosis láctica y de complicaciones neurológicas que pueden provocar un empeoramiento de la enfermedad.
En caso de signos y síntomas indicativos de síndrome de MELAS o de MIDD tras la toma de metformina, se debe retirar inmediatamente el tratamiento con metformina y realizar una rápida evaluación diagnóstica.
Cetoacidosis diabética
Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluidos casos potencialmente mortales y con desenlace mortal, en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2, incluida empagliflozina. En algunos de estos casos, la presentación del cuadro clínico fue atípica, con un ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14mmol/l (250mg/dl). Se desconoce si la CAD puede ocurrir con mayor probabilidad con dosis mayores de empagliflozina.
El riesgo de cetoacidosis diabética se debe considerar en caso de síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Se debe evaluar a los pacientes de forma inmediata para detectar la cetoacidosis en caso que aparezcan estos síntomas, independientemente del nivel de glucosa en sangre.
En pacientes en los que se sospeche o diagnostique CAD, el tratamiento con empagliflozina se debe suspender inmediatamente.
Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que están hospitalizados por un procedimiento quirúrgico mayor o enfermedades agudas graves. Se recomienda controlar los cuerpos cetónicos en estos pacientes. Se prefiere la determinación de los niveles de cuerpos cetónicos en sangre a la determinación en orina. El tratamiento con empagliflozina se puede reanudar cuando los valores de cuerpos cetónicos sean normales y el estado del paciente se haya estabilizado.
Antes de iniciar empagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que puedan predisponer a cetoacidosis.
Se han observado cetoacidosis diabética prolongada y glucosuria prolongada con empagliflozina.Tras la interrupción del tratamiento con empagliflozina, la cetoacidosis diabética puede durar más de lo previsto por la semivida plasmática (ver sección5.2). En los periodos prolongados de cetoacidosis diabética podrían intervenir factores independientes de empagliflozina, como la deficiencia de insulina.
Los pacientes que pueden tener un riesgo mayor de CAD son aquellos pacientes con una baja reserva de células beta funcionales (p.ej., pacientes con diabetes tipo 2 con péptido C bajo o con diabetes autoinmune latente del adulto [LADA] o pacientes con antecedentes de pancreatitis), pacientes con trastornos que den lugar a una ingesta restringida de alimentos o a una deshidratación grave, pacientes cuyas dosis de insulina estén reducidas y pacientes con mayores necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda, cirugía o abuso de alcohol. Los inhibidores del SGLT2 se deben usar con precaución en estos pacientes.
No se recomienda reiniciar el tratamiento con un inhibidor del SGLT2 en pacientes con historia de CAD mientras estaban en tratamiento con un inhibidor del SGLT2, a menos que se haya identificado y resuelto claramente otro factor desencadenante.
Synjardy no se debe utilizar en pacientes con diabetes tipo1. Los datos de un programa de ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo1 mostraron un aumento de la incidencia de CAD con una frecuencia frecuente en pacientes tratados con 10mg y 25mg de empagliflozina como tratamiento complementario de insulina en comparación con placebo.
Administración de medios de contraste yodados
La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Por tanto, la administración de metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable (ver las secciones4.2 y 4.5).
Insuficiencia renal
Debido a su mecanismo de acción, una disminución de la función renal provocará una reducción de la eficacia glucémica de empagliflozina. El tratamiento con empagliflozina/metformina está contraindicado en pacientes con una TFGe<30ml/min/1,73m2 y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal (ver sección4.3).
Monitorización de la función renal
Se recomienda evaluar la función renal tal como se indica a continuación:
- Antes de iniciar el tratamiento con empagliflozina/metformina y periódicamente durante el tratamiento, al menos una vez al año (ver sección4.2).
- Antes de iniciar el tratamiento con cualquier medicamento concomitante que pueda tener un impacto negativo en la función renal.
Función cardíaca
Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un riesgo mayor de hipoxia y de insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se puede usar Synjardy con una monitorización regular de la función cardíaca y renal. Synjardy está contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable debido al componente metformina (ver sección4.3).
Cirugía
Metformina se debe suspender en el momento de la cirugía con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento se puede reanudar pasadas 48horas desde la cirugía o tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.
Riesgo de hipovolemia
En base al modo de acción de los inhibidores del SGLT2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede provocar una disminución moderada de la presión arterial (ver sección5.1). Por lo tanto, se debe tener precaución en los pacientes para los que una caída de la presión arterial inducida por empagliflozina pudiera suponer un riesgo, tales como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes de75años de edad o mayores.
En caso de enfermedades que puedan conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., una enfermedad gastrointestinal), se recomienda una estrecha monitorización de la volemia (p. ej., exploración física, medición de la presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo el hematocrito) y de los electrolitos en pacientes que reciben Synjardy. Se debe valorar la interrupción temporal del tratamiento con Synjardy hasta que se corrija la pérdida de líquidos.
Pacientes de edad avanzada
El efecto de empagliflozina en la eliminación de glucosa por la orina se asocia a diuresis osmótica, lo que podría afectar al estado de hidratación. Los pacientes de75años de edad o mayores pueden presentar un mayor riesgo de hipovolemia. Por tanto, se debe prestar especial atención a la ingesta de líquidos en caso de que se administre de forma conjunta con medicamentos que puedan producir hipovolemia (p.ej., diuréticos, inhibidores de la ECA).
Infecciones del tracto urinario
Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis y urosepsis en pacientes tratados con empagliflozina (ver sección 4.8). En el caso de pacientes con infecciones complicadas del tracto urinario, se debe valorar la interrupción temporal del tratamiento.
Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)
Se han notificado casos de fascitis necrosante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier) en pacientes de ambos sexos tratados con inhibidores del SGLT2, incluida empagliflozina. Se trata de un acontecimiento raro, pero grave y potencialmente mortal, que requiere intervención quirúrgica urgente y tratamiento antibiótico.
Se indicará a los pacientes que acudan al médico si presentan una combinación de síntomas como dolor, dolor a la palpación, eritema o inflamación en la región genital o perineal, con fiebre o malestar general. Tenga en cuenta que la infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la fascitis necrosante. Si se sospecha gangrena de Fournier, se debe interrumpir Synjardy e instaurar un tratamiento inmediato (incluidos antibióticos y desbridamiento quirúrgico).
Amputaciones en los miembros inferiores
Se ha observado un incremento en los casos de amputación en los miembros inferiores (principalmente de los dedos de los pies) en ensayos clínicos a largo plazo con otro inhibidor del SGLT2. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase. Al igual que para todos los pacientes diabéticos, es importante aconsejar a los pacientes acerca del cuidado rutinario preventivo de los pies.
Lesión hepática
Se han notificado casos de lesión hepática con el uso de empagliflozina en ensayos clínicos. No se ha establecido una relación causal entre empagliflozina y la lesión hepática.
Aumento del hematocrito
Se ha observado un aumento del hematocrito con el tratamiento con empagliflozina (ver sección4.8).
Se debe monitorizar a los pacientes con elevaciones pronunciadas del hematocrito y se debe investigar una enfermedad hematológica subyacente.
Enfermedad renal crónica
Se dispone de experiencia con empagliflozina para el tratamiento de la diabetes en pacientes con enfermedad renal crónica (TFGe ≥30ml/min/1,73m2) con y sin albuminuria. Los pacientes con albuminuria se pueden beneficiar más del tratamiento con empagliflozina.
Análisis de orina
Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que están tomando Synjardy presentarán un resultado positivo para la glucosa en la orina.
Interferencia con la prueba del 1,5-anhidroglucitol (1,5‑AG)
No se recomienda la monitorización del control de la glucemia con la prueba del 1,5‑AG, ya que las mediciones de 1,5‑AG no son fiables para valorar el control de la glucemia en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Se recomienda el uso de métodos alternativos para la monitorización del control de la glucemia.
Vitamina B12
Metformina puede reducir los niveles de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta al aumentar la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que se ha demostrado que causan déficit de vitamina B12. En caso de sospecha de déficit de vitamina B12 (p. ej., anemia o neuropatía), se deben vigilar los niveles séricos de vitamina B12. Podría ser necesario un seguimiento periódico de la vitamina B12 en pacientes con factores de riesgo de déficit de vitamina B12. El tratamiento con metformina se debe continuar mientras se tolere y no esté contraindicado y se debe administrar el tratamiento corrector apropiado para el déficit de vitamina B12 conforme a las guías clínicas actuales.
Población pediátrica
En el ensayo DINAMO (ver sección 5.1), el perfil de seguridad general en niños y adolescentes fue similar al perfil de seguridad conocido observado en pacientes adultos, y no se observaron diferencias relevantes entre placebo y empagliflozina en relación con las evaluaciones del crecimiento o con la maduración sexual después de 26 semanas de tratamiento.
No se ha detectado un efecto de metformina en el crecimiento y la pubertad durante estudios clínicos controlados de un año de duración, pero no se dispone de datos a largo plazo sobre estos aspectos específicos. Por consiguiente, se recomienda un seguimiento meticuloso del efecto de metformina en estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente en niños prepúberes.
Niños de entre 10 y 12 años de edad
En estudios de metformina, solo se incluyó a 15 pacientes de entre 10 y 12 años de edad en los estudios clínicos controlados realizados en niños y adolescentes.
En el ensayo DINAMO se incluyó a 157 pacientes, de los cuales el 91 % estaba recibiendo metformina como tratamiento de base; 25 de estos pacientes tenían entre 10 y 12 años de edad.
Aunque la eficacia y seguridad de metformina en estos niños no se diferenciaron de la eficacia y seguridad en niños mayores y adolescentes, se recomienda precaución especial al prescribir el medicamento a niños de entre 10 y 12 años de edad.
La administración conjunta de dosis múltiples de empagliflozina y metformina no altera de forma significativa la farmacocinética ni de empagliflozina ni de metformina en individuos sanos.
No se han realizado estudios de interacciones con Synjardy. A continuación se refleja la información disponible sobre los principios activos individuales.
Empagliflozina
Interacciones farmacodinámicas
Diuréticos
Empagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y de los diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión (ver sección4.4).
Insulina y secretagogos de insulina
La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, se puede necesitar una dosis más baja de insulina o de un secretagogo de insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando estos se usan en combinación con empagliflozina (ver las secciones4.2 y 4.8).
Interacciones farmacocinéticas
Efectos de otros medicamentos sobre empagliflozina
Los datos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5'‑difosfoglucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. Empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. Empagliflozina es un sustrato de la glicoproteína‑P (gp‑P) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
La administración conjunta de empagliflozina con probenecid, un inhibidor de las enzimas UGT y del OAT3, dio lugar a un aumento del 26% en las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de empagliflozina y a un aumento del 53% en el área bajo la curva concentración‑tiempo (AUC). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.
No se ha estudiado el efecto de la inducción de la UGT (p.ej., inducción por rifampicina o por fenitoína) sobre empagliflozina. No se recomienda el tratamiento concomitante con inductores de las enzimas UGT debido al riesgo potencial de que disminuya la eficacia. Si se debe administrar de forma concomitante un inductor de estas enzimas UGT, se recomienda vigilar el control de la glucemia para determinar que la respuesta a Synjardy es adecuada.
Un estudio de interacción con gemfibrozilo, un inhibidor in vitro de los transportadores OAT3 y OATP1B1/1B3, mostró que la Cmax de empagliflozina aumentaba en un 15% y el AUC aumentaba en un 59% después de la administración conjunta. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.
La inhibición de los transportadores OATP1B1/1B3 mediante la administración conjunta de rifampicina dio lugar a un aumento del 75% en la Cmax y un aumento del 35% en el AUC de empagliflozina. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.
La exposición a empagliflozina fue similar con y sin la administración conjunta de verapamilo, un inhibidor de la gp‑P, lo que indica que la inhibición de la gp-P no tiene un efecto clínicamente relevante sobre empagliflozina.
Los estudios de interacciones sugieren que la farmacocinética de empagliflozina no se vio influida por la administración conjunta de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, torasemida e hidroclorotiazida.
Efectos de empagliflozina sobre otros medicamentos
Empagliflozina puede aumentar la excreción renal de litio y reducir así los niveles sanguíneos de litio. Se debe monitorizar la concentración sérica de litio con mayor frecuencia después del inicio del tratamiento y de los cambios de dosis de empagliflozina. Derive al paciente al médico que le prescribió litio para que le monitorice la concentración sérica de litio.
En base a los estudios in vitro, empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 ni la UGT2B7. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas que impliquen a las principales isoformas del CYP450 y la UGT con empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administrados de forma conjunta.
Empagliflozina no inhibe la gp‑P a dosis terapéuticas. En base a los estudios in vitro, se considera improbable que empagliflozina provoque interacciones con principios activos que sean sustratos de la gp‑P. La administración conjunta de digoxina, un sustrato de la gp-P, con empagliflozina dio lugar a un aumento del 6% en el AUC y un aumento del 14% en la Cmax de digoxina. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.
Empagliflozina no inhibe in vitro los transportadores de captación humanos, tales como OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por tanto, las interacciones farmacológicas con sustratos de estos transportadores de captación se consideran improbables.
Los estudios de interacción realizados en voluntarios sanos sugieren que empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, warfarina, ramipril, digoxina, diuréticos y anticonceptivos orales.
Metformina
Uso concomitantenorecomendado
Alcohol
La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.
Transportadores de cationes orgánicos (OCT, por sus siglas en inglés)
Metformina es un sustrato de los transportadores OCT1 y OCT2. La administración conjunta de metformina con
- Inhibidores del OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de metformina.
- Inductores del OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de metformina.
- Inhibidores del OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprima, vandetanib e isavuconazol) puede disminuir la eliminación renal de metformina y, por tanto, dar lugar a un aumento de la concentración plasmática de metformina.
- Inhibidores tanto del OCT1 como del OCT2 (como crizotinib y olaparib) puede alterar la eficacia y la eliminación renal de metformina.
Por tanto, se recomienda tener precaución, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, cuando se administren estos medicamentos de forma conjunta con metformina, ya que podría aumentar la concentración plasmática de metformina. En caso necesario, se puede considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformina, ya que los inhibidores/inductores de los OCT pueden alterar la eficacia de metformina (ver las secciones4.2 y 4.4).
Mediosde contraste yodados
La administración de metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable (ver las secciones4.2 y 4.4).
Combinaciones que requieren precauciones de empleo
Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa a la función renal, lo que puede incrementar el riesgo de acidosis láctica, p.ej., los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensinaII y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicien o se utilicen estos productos en combinación con metformina, es necesario supervisar de manera estrecha la función renal.
Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta‑2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se deben realizar controles de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando este se suspenda.
Insulina y secretagogos de insulina
La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, se puede necesitar una dosis más baja de insulina o de un secretagogo de insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando estos se usan en combinación con metformina (ver las secciones4.2 y 4.8).
Población pediátrica
Solo se han realizado estudios de interacciones en adultos.
Embarazo
No hay datos sobre el uso de este medicamento o de empagliflozina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales muestran que empagliflozina atraviesa la placenta durante la última fase de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en lo que respecta al desarrollo embrionario temprano. No obstante, los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el desarrollo posnatal. Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado a un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios realizados en animales con la combinación de empagliflozina y metformina o con metformina en monoterapia solo han mostrado toxicidad para la reproducción a dosis más altas de metformina (ver sección5.3).
Cuando la paciente planea quedarse embarazada, y durante el embarazo, se recomienda que la diabetes no se trate con este medicamento, sino que se utilice insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos posible a los valores normales para disminuir el riesgo de malformaciones fetales asociadas a niveles anormales de glucosa en sangre.
Lactancia
Metformina se excreta en la leche materna. No se han observado efectos en recién nacidos/niños lactantes de mujeres tratadas con este medicamento. No se dispone de datos en humanos sobre la excreción de empagliflozina en la leche materna. Los datos disponibles en animales han mostrado que empagliflozina y metformina se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
Este medicamento no se debe utilizar durante la lactancia.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento o de empagliflozina en la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales con empagliflozina y metformina no sugieren efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de Synjardy sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe advertir a los pacientes que tomen las debidas precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen y utilizan máquinas, sobre todo cuando Synjardy se use en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicos fueron hipoglucemia en combinación con insulina y/o una sulfonilurea y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito). No se identificaron reacciones adversas adicionales en los ensayos clínicos con empagliflozina como tratamiento de adición a metformina en comparación con las reacciones adversas de los componentes individuales.
Tabla de reaccionesadversas
Las reacciones adversas se incluyen según la frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla2. Tabla de reacciones adversas (MedDRA) procedentes de los ensayos controlados con placebo y de la experiencia poscomercialización
| Clasificación por órganos y sistemas | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | Muy raras |
| Infecciones e infestaciones | Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales1, 2 Infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis y urosepsis)1, 2 | Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)a | |||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con insulina)1 | Sed2 Disminución/ déficit de vitamina B123,a | Cetoacidosis diabéticaa | Acidosis láctica3 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Alteraciones del gusto3 | ||||
| Trastornos vasculares | Hipovolemia1, 2, d | ||||
| Trastornos gastrointestinales | Síntomas gastrointestinales3, 4 | Estreñimiento | |||
| Trastornos hepatobiliares | Anomalías en las pruebas de la función hepática3 Hepatitis3 | ||||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Prurito (generalizado)2,3 Exantema | Urticaria Angioedema | Eritema3 | ||
| Trastornos renales y urinarios | Aumento de la micción1, 2 | Disuria2 | Nefritis tubuloin-tersticial | ||
| Exploraciones complementarias | Aumento de los lípidos en suero2,b | Aumento de la creatinina en sangre/ disminución de la tasa de filtración glomerular1 Aumento del hematocrito2,c |
1 Ver las subsecciones siguientes para obtener información adicional
2 Reacciones adversas identificadas con empagliflozina en monoterapia
3 Reacciones adversas identificadas con metformina en monoterapia
4 Los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito se producen más frecuentemente al inicio del tratamiento y desaparecen de forma espontánea en la mayoría de los casos.
a Ver sección 4.4
b Los incrementos porcentuales medios respecto al valor inicial para empagliflozina en dosis de 10mg y 25mg frente a placebo, respectivamente, fueron del 5,0% y 5,2% frente al 3,7% para el colesterol total, del 4,6% y 2,7% frente al -0,5% para el colesterol HDL, del 9,1% y 8,7% frente al 7,8% para el colesterol LDL y del 5,4% y 10,8% frente al 12,1% para los triglicéridos.
c Los cambios medios en el hematocrito respecto al valor inicial fueron del 3,6% y del 4,0% para empagliflozina en dosis de 10mg y 25mg, respectivamente, en comparación con 0% para placebo. En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, los valores del hematocrito volvieron a los iniciales después de un período de seguimiento de 30días tras finalizar el tratamiento.
d Los datos agrupados de los ensayos de empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca (en los que la mitad de los pacientes tenía diabetes mellitus tipo2) mostraron una frecuencia mayor de hipovolemia (“muy frecuente”: 11,4% para empagliflozina frente al 9,7% para placebo).
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Hipoglucemia
La frecuencia de hipoglucemia dependió del tratamiento de base utilizado en los estudios correspondientes y fue similar para empagliflozina y placebo como tratamiento de adición a metformina, como tratamiento de adición a linagliptina y metformina y para la combinación de empagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo en comparación con aquellos tratados con empagliflozina y metformina como componentes individuales, como tratamiento complementario del tratamiento de referencia. Se observó un aumento de la frecuencia cuando empagliflozina se administró como tratamiento de adición a metformina y una sulfonilurea (empagliflozina en dosis de 10mg: 16,1%; empagliflozina en dosis de 25mg: 11,5%; y placebo: 8,4%), o como tratamiento de adición a metformina e insulina (empagliflozina en dosis de 10mg: 31,3%; empagliflozina en dosis de 25mg: 36,2%; y placebo: 34,7%).
Hipoglucemia grave (acontecimientosque requieran asistencia)
La frecuencia global de pacientes con acontecimientos hipoglucémicos graves fue baja (<1%) y similar en el caso de empagliflozina y de placebo como tratamiento de adición a metformina y para la combinación de empagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo en comparación con aquellos tratados con empagliflozina y metformina como componentes individuales, como tratamiento complementario del tratamiento de referencia. Se produjeron acontecimientos hipoglucémicos graves en el 0,5%, el 0% y el 0,5% de los pacientes tratados con empagliflozina en dosis de 10mg, empagliflozina en dosis de 25mg y placebo, respectivamente, cuando se utilizaron como tratamiento de adición a metformina e insulina. Ningún paciente presentó acontecimientos hipoglucémicos graves en la combinación con metformina y una sulfonilurea y como tratamiento de adición a linagliptina y metformina.
Infecciones del tracto urinario
La frecuencia global de infecciones del tracto urinario notificadas como reacciones adversas fue mayor en los pacientes tratados con metformina que recibieron empagliflozina en dosis de 10mg (8,8%) en comparación con los que recibieron empagliflozina en dosis de 25mg (6,6%) o placebo (7,8%). De manera similar a placebo, las infecciones del tracto urinario se notificaron con más frecuencia para empagliflozina en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes del tracto urinario. La intensidad (leve, moderada, grave) de las infecciones del tracto urinario fue similar a la de placebo. Las infecciones del tracto urinario se notificaron con más frecuencia para empagliflozina en dosis de 10mg en comparación con placebo en pacientes mujeres, pero esto no ocurrió para empagliflozina en dosis de 25mg. La frecuencia de las infecciones del tracto urinario fue baja en el caso de los pacientes varones y estuvo equilibrada en todos los grupos de tratamiento.
Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales
La moniliasis vaginal, la vulvovaginitis, la balanitis y otras infecciones genitales se notificaron con más frecuencia en los pacientes tratados con metformina que recibieron empagliflozina en dosis de 10mg (4,0%) y empagliflozina en dosis de 25mg (3,9%) que en los que recibieron placebo (1,3%) y se notificaron con más frecuencia en pacientes mujeres tratadas con empagliflozina en comparación con placebo. La diferencia en cuanto a frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes varones. Las infecciones del tracto genital fueron de intensidad leve o moderada y ninguna tuvo una intensidad grave.
Se han notificado casos de fimosis/fimosis adquirida junto con infecciones genitales y, en algunos casos, fue necesaria la circuncisión.
Aumento de la micción
Como cabe esperar por el mecanismo de acción, el aumento de la micción (evaluado mediante una búsqueda de términos predefinidos, incluyendo polaquiuria, poliuria y nocturia) se observó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con metformina que recibieron empagliflozina en dosis de 10mg (3,0%) y empagliflozina en dosis de 25mg (2,9%) en comparación con placebo (1,4%) como tratamiento de adición a metformina. El aumento de la micción fue principalmente de intensidad leve o moderada. La frecuencia notificada de nocturia fue similar para placebo y para empagliflozina (<1%).
Hipovolemia
La frecuencia global de hipovolemia (incluyendo los términos predefinidos disminución [ambulatoria] de la presión arterial, disminución de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) en pacientes tratados con metformina que recibieron empagliflozina fue baja: 0,6% en el caso de empagliflozina en dosis de 10mg, 0,3% en el caso de empagliflozina en dosis de 25mg y 0,1% en el caso de placebo. El efecto de empagliflozina en la eliminación de glucosa por la orina se asocia a la diuresis osmótica, que podría afectar al estado de hidratación de los pacientes de75años de edad o mayores. En pacientes ≥75años de edad, se han notificado episodios de hipovolemia en un único paciente tratado con empagliflozina como tratamiento de adición a metformina.
Aumento de la creatinina en sangre/Disminución de la tasa de filtración glomerular
La frecuencia general de pacientes con aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo como tratamiento de adición a metformina (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina en dosis de 10mg 0,5%, empagliflozina en dosis de 25mg 0,1%, placebo 0,4%; disminución de la tasa filtración glomerular: empagliflozina en dosis de 10mg 0,1%, empagliflozina en dosis de 25mg 0%, placebo 0,2%).
Por lo general, los aumentos iniciales en la creatinina y las disminuciones iniciales en la tasa de filtración glomerular estimada en los pacientes tratados con empagliflozina fueron transitorios durante el tratamiento continuo o reversibles tras la suspensión del tratamiento con el medicamento.
De manera uniforme, en el ensayo EMPA-REG OUTCOME, los pacientes tratados con empagliflozina experimentaron un descenso inicial de la TFGe (media: 3 ml/min/1,73 m2). Posteriormente, la TFGe se mantuvo durante la continuación del tratamiento. La TFGe media recuperó el nivel inicial tras la suspensión del tratamiento, lo cual indica que en estos cambios de la función renal podrían estar implicados cambios hemodinámicos agudos.
Población pediátrica
En el ensayo DINAMO se trató a 157niños de 10años de edad o mayores con diabetes tipo2, de los cuales 52pacientes recibieron empagliflozina, 52recibieron linagliptina y 53recibieron placebo (ver sección5.1). Durante la fase controlada con placebo, la reacción adversa más frecuente fue la hipoglucemia (empagliflozina en dosis de 10mg y 25mg, datos agrupados: 23,1%; placebo: 9,4%). Ninguna de estas reacciones fue grave ni precisó asistencia.
En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al perfil de seguridad en adultos con diabetes mellitus tipo2.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Síntomas
Empagliflozina
En ensayos clínicos controlados, dosis únicas de hasta 800mg de empagliflozina (equivalente a 32veces la dosis diaria máxima recomendada) en voluntarios sanos y dosis múltiples diarias de hasta 100mg de empagliflozina (equivalente a 4veces la dosis diaria máxima recomendada) en pacientes con diabetes tipo2no mostraron toxicidad. Empagliflozina aumentó la excreción de glucosa por la orina, lo que provocó un aumento en el volumen de orina. El aumento observado en el volumen de orina no fue dependiente de la dosis y no es clínicamente significativo. No hay experiencia con dosis superiores a 800mg en humanos.
Metformina
No se ha observado hipoglucemia con dosis de metformina de hasta 85g, aunque en estas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una sobredosis elevada de metformina o los riesgos concomitantes pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en un hospital (ver las secciones4.4 y 4.5).
Tratamiento
En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento adecuado al estado clínico del paciente. El método más eficaz para eliminar el lactato y metformina es la hemodiálisis. No se ha estudiado la eliminación de empagliflozina mediante hemodiálisis.
Propiedades farmacológicas - SYNJARDY 5 MG/850 MG
Grupo farmacoterapéutico: fármacos usados en la diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD20
Mecanismo de acción
Synjardy combina dos medicamentos hipoglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo2: empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio‑glucosa tipo2 (SGLT2), y metformina hidrocloruro, un miembro de la clase de las biguanidas.
Empagliflozina
Empagliflozina es un inhibidor competitivo reversible y selectivo altamente potente (IC50 de1,3nmol) del SGLT2. Empagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa a los tejidos periféricos y es 5000veces más selectiva para el SGLT2 que para el SGLT1, el transportador más importante responsable de la absorción de glucosa en el intestino. El SGLT2 se encuentra altamente expresado en el riñón, mientras que la expresión en otros tejidos es inexistente o muy baja. Es responsable, como transportador predominante, de la reabsorción de glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación. En los pacientes con diabetes tipo2 e hiperglucemia, se filtra y reabsorbe una mayor cantidad de glucosa.
Empagliflozina mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo2 al reducir la reabsorción renal de glucosa. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón mediante este mecanismo glucurético depende de la concentración de glucosa en sangre y de la TFG. La inhibición del SGLT2 en pacientes con diabetes tipo2 e hiperglucemia conduce a un exceso de excreción de glucosa por la orina. Además, el inicio de la administración de empagliflozina aumenta la excreción de sodio, que da lugar a diuresis osmótica y a un volumen intravascular reducido.
En pacientes con diabetes tipo2, la excreción de glucosa por la orina aumentó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y se mantuvo continua durante el intervalo de administración de24horas. El aumento en la eliminación de glucosa por la orina se mantuvo al final del periodo de tratamiento de4semanas, con un promedio de aproximadamente 78g/día en el tratamiento con empagliflozina en dosis de 25mg. El aumento en la eliminación de glucosa por la orina dio lugar a una reducción inmediata de los niveles de glucosa plasmática en pacientes con diabetes tipo2.
Empagliflozina mejora los niveles de glucosa en plasma, tanto en ayunas como posprandiales. El mecanismo de acción de empagliflozina es independiente de la función de las células beta y de la vía de la insulina, y esto contribuye a un bajo riesgo de hipoglucemia. Se observó una mejora de los marcadores indirectos de la función de las células beta, incluido el modelo homeostático β para la evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA‑β). Además, la excreción de glucosa por la orina desencadena una pérdida de calorías, que se asocia a una pérdida de grasa corporal y a una reducción de peso corporal. La glucosuria observada con empagliflozina se ve acompañada por una leve diuresis, que puede contribuir a la reducción sostenida y moderada de la presión arterial. La glucosuria, natriuresis y diuresis osmótica observadas con empagliflozina pueden contribuir a la mejora en los resultados cardiovasculares.
Metformina
Metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que disminuye tanto la glucosa plasmática basal como la postprandial. No estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no provoca hipoglucemia.
Metformina puede actuar por 3mecanismos:
- por disminución de la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis,
- en el músculo, aumentando la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y la utilización periféricas de glucosa,
- y retrasando la absorción intestinal de glucosa.
Metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno-sintasa. Metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa de membrana (GLUT) conocidos hasta ahora.
En los humanos, con independencia de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio y largo plazo: metformina reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.
Eficacia clínica y seguridad
Tanto la mejora del control glucémico como la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular son una parte integral del tratamiento de la diabetes tipo2.
En 9ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo o con tratamiento activo de al menos 24semanas de duración, se han evaluado la eficacia glucémica y los resultados cardiovasculares en un total de10366pacientes con diabetes tipo2, de los cuales 2950recibieron empagliflozina en dosis de 10mg y 3701recibieron empagliflozina en dosis de 25mg como tratamiento de adición a metformina. De estos, 266o 264pacientes recibieron empagliflozina en dosis de 10mg o 25mg como tratamiento de adición a metformina más insulina, respectivamente.
El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina, con o sin otros medicamentos antidiabéticos (pioglitazona, una sulfonilurea, inhibidores de la DPP‑4 e insulina) proporcionó mejoras clínicamente significativas en la HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas (GPA), el peso corporal y la presión arterial sistólica y diastólica. Con la administración de empagliflozina en dosis de 25mg, una mayor proporción de pacientes logró el objetivo de alcanzar una HbA1c inferior al 7% y hubo menos pacientes que necesitaron un rescate glucémico en comparación con empagliflozina en dosis de 10mg y placebo. En pacientes de75años de edad o mayores, se observaron reducciones numéricamente más bajas en la HbA1c con el tratamiento con empagliflozina. Se asoció un nivel inicial más alto de HbA1c con una mayor reducción de la HbA1c. Además, empagliflozina asociada al tratamiento de referencia redujo la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo2 y enfermedad cardiovascular establecida.
Empagliflozina como tratamiento de adición a metformina, sulfonilurea, pioglitazona
Empagliflozina como tratamiento de adición a metformina, metformina y una sulfonilurea o pioglitazona y metformina dio lugar a reducciones estadísticamente significativas (p<0,0001) en la HbA1c y en el peso corporal en comparación con placebo (Tabla3). Además, también dio lugar a una reducción clínicamente significativa en la GPA y la presión arterial sistólica y diastólica en comparación con placebo.
En la extensión doble ciego controlada con placebo de estos estudios, la reducción en la HbA1c, el peso corporal y la presión arterial se mantuvo hasta la semana76.
Tabla3. Resultados de eficacia de los ensayos controlados con placebo de24semanas
| Tratamiento de adición a metforminaa | |||
| Placebo | Empagliflozina | ||
| 10mg | 25mg | ||
| N | 207 | 217 | 213 |
| HbA1c (%) | |||
| Valor inicial (media) | 7,90 | 7,94 | 7,86 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,13 | -0,70 | -0,77 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -0,57* (-0,72; -0,42) | -0,64* (-0,79; -0,48) | |
| N | 184 | 199 | 191 |
| Pacientes (%) que alcanzan un valor de HbA1c <7% con un valor inicial de la HbA1c ≥7%2 | 12,5 | 37,7 | 38,7 |
| N | 207 | 217 | 213 |
| Peso corporal (kg) | |||
| Valor inicial (media) | 79,73 | 81,59 | 82,21 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,45 | -2,08 | -2,46 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -1,63* (-2,17; -1,08) | -2,01* (-2,56; -1,46) | |
| N | 207 | 217 | 213 |
| PAS (mmHg)2 | |||
| Valor inicial (media) | 128,6 | 129,6 | 130,0 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,4 | -4,5 | -5,2 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 95%) | -4,1* (-6,2; -2,1) | -4,8* (-6,9; -2,7) | |
| Tratamiento de adición a metformina y una sulfonilureaa | |||
| Placebo | Empagliflozina | ||
| 10mg | 25mg | ||
| N | 225 | 225 | 216 |
| HbA1c (%) | |||
| Valor inicial (media) | 8,15 | 8,07 | 8,10 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,17 | -0,82 | -0,77 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -0,64* (-0,79; -0,49) | -0,59* (-0,74; -0,44) | |
| N | 216 | 209 | 202 |
| Pacientes (%) que alcanzan un valor de HbA1c <7% con un valor inicial de la HbA1c ≥7%2 | 9,3 | 26,3 | 32,2 |
| N | 225 | 225 | 216 |
| Peso corporal (kg) | |||
| Valor inicial (media) | 76,23 | 77,08 | 77,50 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,39 | -2,16 | -2,39 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -1,76* (-2,25; -1,28) | -1,99* (-2,48; -1,50) | |
| N | 225 | 225 | 216 |
| PAS (mmHg)2 | |||
| Valor inicial (media) | 128,8 | 128,7 | 129,3 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -1,4 | -4,1 | -3,5 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 95%) | -2,7 (-4,6; -0,8) | -2,1 (-4,0; -0,2) | |
| Tratamiento de adición a pioglitazona + metforminab | |||
| Placebo | Empagliflozina | ||
| 10mg | 25mg | ||
| N | 124 | 125 | 127 |
| HbA1c (%) | |||
| Valor inicial (media) | 8,15 | 8,07 | 8,10 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,11 | -0,55 | -0,70 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -0,45* (-0,69; -0,21) | -0,60* (-0,83; -0,36) | |
| N | 118 | 116 | 123 |
| Pacientes (%) que alcanzan un valor de HbA1c <7% con un valor inicial de la HbA1c ≥7%2 | 8,5 | 22,4 | 28,5 |
| N | 124 | 125 | 127 |
| Peso corporal (kg) | |||
| Valor inicial (media) | 79,45 | 79,44 | 80,98 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | 0,40 | -1,74 | -1,59 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -2,14* (-2,93; -1,35) | -2,00* (-2,78; -1,21) | |
| N | 124 | 125 | 127 |
| PAS (mmHg)2, 3 | |||
| Valor inicial (media) | 125,5 | 126,3 | 126,3 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | 0,8 | -3,5 | -3,3 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 95%) | -4,2** (-6,94; -1,53) | -4,1** (-6,76; -1,37) | |
a Grupo completo de análisis (FAS) utilizando la última observación considerada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico.
b Análisis de subgrupos para pacientes con un tratamiento de base adicional con metformina (FAS, LOCF).
1 Media ajustada respecto al valor inicial.
2 No evaluado en cuanto a significación estadística como parte del procedimiento de análisis secuencial de confirmación.
3 LOCF, valores censurados estadísticamente después del rescate antihipertensivo.
* Valor de p<0,0001.
** Valor de p<0,01.
Empagliflozina en combinación con metformina en pacientes sin tratamiento previo
Se realizó un estudio de diseño factorial de 24semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes sin tratamiento previo. El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina (5mg y 500mg, 5mg y 1000mg, 12,5mg y 500mg, y 12,5mg y 1000mg administrados dos veces al día) proporcionó mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c (Tabla4) y dio lugar a unas reducciones mayores en la GPA (en comparación con los componentes individuales) y en el peso corporal (en comparación con metformina).
Tabla4. Resultados de eficacia en la semana24 en los que se compara empagliflozina en combinación con metformina frente a los componentes individualesa
| Empagliflozina 10mgb | Empagliflozina 25mgb | Metforminac | ||||||
| +Met 1000mgc | +Met 2000mgc | Sin Met | +Met 1000 mgc | +Met 2000mgc | Sin Met | 1000mg | 2000mg | |
| N | 161 | 167 | 169 | 165 | 169 | 163 | 167 | 162 |
| HbA1c (%) | ||||||||
| Valor inicial (media) | 8,68 | 8,65 | 8,62 | 8,84 | 8,66 | 8,86 | 8,69 | 8,55 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | ‑1,98 | ‑2,07 | ‑1,35 | ‑1,93 | ‑2,08 | ‑1,36 | ‑1,18 | ‑1,75 |
| Comparación frente a empa (IC del 95%)1 | ‑0,63* (‑0,86; ‑0,40) | ‑0,72* (‑0,96; ‑0,49) | ‑0,57* (‑0,81; ‑0,34) | ‑0,72* (‑0,95; ‑0,48) | ||||
| Comparación frente a met (IC del 95%)1 | ‑0,79* (‑1,03; ‑0,56) | -0,33* (‑0,56; ‑0,09) | ‑0,75* (‑0,98; ‑0,51) | ‑0,33* (‑0,56; ‑0,10) | ||||
Met = metformina; empa = empagliflozina
1 Media ajustada respecto al valor inicial.
a Los análisis se realizaron en el grupo completo de análisis (FAS) utilizando un método de casos observados (CO).
b Administrada en dos dosis iguales divididas al día cuando se administra con metformina.
c Administrada en dos dosis iguales divididas al día.
*p≤0,0062 para HbA1c.
Empagliflozina en pacientes no controlados de forma adecuada con metformina y linagliptina
En pacientes no controlados de forma adecuada con metformina y linagliptina en dosis de 5mg, el tratamiento con 10mg y 25mg de empagliflozina dio lugar a reducciones estadísticamente significativas (p<0,0001) en la HbA1c y en el peso corporal en comparación con placebo (Tabla5). Además, dio lugar a reducciones clínicamente significativas en la GPA y en la presión arterial sistólica y diastólica en comparación con placebo.
Tabla5. Resultados de eficacia de un ensayo controlado con placebo de 24semanas en pacientes no controlados de forma adecuada con metformina y linagliptina en dosis de 5mg
| Adición a metformina y linagliptina en dosis de 5mg | |||
| Placebo5 | Empagliflozina6 | ||
| 10mg | 25mg | ||
| N | 106 | 109 | 110 |
| HbA1c (%)3 | |||
| Valor inicial (media) | 7,96 | 7,97 | 7,97 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | 0,14 | -0,65 | -0,56 |
| Diferencia respecto a placebo (IC del 95%) | -0,79* (-1,02; -0,55) | -0,70* (-0,93; -0,46) | |
| N | 100 | 100 | 107 |
| Pacientes (%) que alcanzan un valor de HbA1c <7% con un valor inicial de HbA1c ≥7%2 | 17,0 | 37,0 | 32,7 |
| N | 106 | 109 | 110 |
| Peso corporal (kg)3 | |||
| Valor inicial (media) | 82,3 | 88,4 | 84,4 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,3 | -3,1 | -2,5 |
| Diferencia respecto a placebo (IC del 95%) | -2,8* (-3,5; -2,1) | -2,2* (-2,9; -1,5) | |
| N | 106 | 109 | 110 |
| PAS (mmHg)4 | |||
| Valor inicial (media) | 130,1 | 130,4 | 131,0 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -1,7 | -3,0 | -4,3 |
| Diferencia respecto a placebo (IC del 95%) | -1,3 (-4,2; 1,7) | -2,6 (-5,5; 0,4) | |
1 Media ajustada respecto al valor inicial.
2 No evaluado en cuanto a significación estadística; no forma parte del procedimiento de análisis secuencial para las variables secundarias.
3 El modelo mixto de medidas repetidas (MMRM) en el FAS (CO [casos observados]) incluyó la HbA1c inicial, la TFGe inicial (modificación de la dieta en el estudio de la enfermedad renal, MDRD), la región geográfica, la visita, el tratamiento y la interacción entre el tratamiento y la visita. Para el peso, se incluyó el valor inicial.
4 El modelo MMRM incluyó la PAS inicial y la HbA1c inicial como covariable(s) lineal(es), y la TFGe inicial, la región geográfica, el tratamiento, la visita y la interacción entre el tratamiento y la visita como efectos fijos.
5 Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo recibieron placebo más 5mg de linagliptina con metformina de base.
6 Los pacientes aleatorizados a los grupos de empagliflozina en dosis de 10mg o 25mg recibieron 10mg o 25mg de empagliflozina y 5mg de linagliptina con metformina de base.
* Valor de p<0,0001.
En un subgrupo previamente especificado de pacientes con HbA1c inicial mayor o igual al 8,5% la reducción con respecto al valor inicial en la HbA1c fue del -1,3% con empagliflozina en dosis de 10mg o 25mg a las 24semanas (p<0,0001) en comparación con placebo.
Datos de empagliflozina de24meses, como tratamiento de adición a metformina en comparación con glimepirida
En un ensayo que comparó la eficacia y seguridad de empagliflozina en dosis de 25mg frente a glimepirida (hasta 4mg al día) en pacientes con un control glucémico inadecuado con metformina sola, el tratamiento diario con empagliflozina dio lugar a una mayor reducción de la HbA1c (Tabla6) y a una reducción clínicamente significativa de la GPA en comparación con glimepirida. La administración diaria de empagliflozina provocó una reducción estadísticamente significativa del peso corporal y de la presión arterial sistólica y diastólica, y una proporción inferior de pacientes estadísticamente significativa con episodios hipoglucémicos en comparación con glimepirida (2,5% para empagliflozina, 24,2% para glimepirida, p<0,0001).
Tabla6. Resultados de eficacia en la semana104de un ensayo controlado con tratamiento activo que comparó empagliflozina con glimepirida como tratamiento en adición a metforminaa
| Empagliflozina 25mg | Glimepiridab | |
| N | 765 | 780 |
| HbA1c (%) | ||
| Valor inicial (media) | 7,92 | 7,92 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,66 | -0,55 |
| Diferencia respecto a glimepirida1 (IC del 97,5%) | -0,11* (-0,20; -0,01) | |
| N | 690 | 715 |
| Pacientes (%) que alcanzan un valor de HbA1c <7% con un valor inicial de la HbA1c ≥7%2 | 33,6 | 30,9 |
| N | 765 | 780 |
| Peso corporal (kg) | ||
| Valor inicial (media) | 82,52 | 83,03 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -3,12 | 1,34 |
| Diferencia respecto a glimepirida1 (IC del 97,5%) | -4,46** (-4,87; -4,05) | |
| N | 765 | 780 |
| PAS (mmHg)3 | ||
| Valor inicial (media) | 133,4 | 133,5 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -3,1 | 2,5 |
| Diferencia respecto a glimepirida1 (IC del 97,5%) | -5,6** (-7,0; -4,2) | |
a Grupo completo de análisis (FAS) utilizando la última observación considerada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico.
b Hasta 4mg de glimepirida.
1 Media ajustada respecto al valor inicial.
2 No evaluado en cuanto a significación estadística como parte del procedimiento de análisis secuencial de confirmación.
3 LOCF, valores censurados estadísticamente después del rescate antihipertensivo.
* Valor de p<0,0001 para no inferioridad, y valor de p =0,0153 para superioridad.
** Valor de p<0,0001.
Tratamiento de adición a insulina
Empagliflozina añadida a dosis diarias múltiples de insulina
Se evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina como tratamiento de adición a dosis diarias múltiples de insulina con metformina concomitante en un ensayo doble ciego controlado con placebo de52semanas de duración. Durante las 18primeras semanas y las 12últimas semanas, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó entre las semanas19 y 40 para alcanzar niveles de glucosa preprandial <100mg/dl (5,5mmol/l) y niveles de glucosa posprandial <140mg/dl (7,8mmol/l).
En la semana18, empagliflozina presentó una mejora estadísticamente significativa de la HbA1c en comparación con placebo (Tabla7).
En la semana52, el tratamiento con empagliflozina provocó una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c y un ahorro de insulina en comparación con placebo, así como una reducción en el peso corporal.
Tabla7. Resultados de eficacia en las semanas18y52de un ensayo controlado con placebo de empagliflozina como tratamiento de adición a dosis múltiples diarias de insulina con tratamiento concomitante con metformina
| Placebo | Empagliflozina | ||
| 10mg | 25mg | ||
| N | 135 | 128 | 137 |
| HbA1c (%) en la semana18a | |||
| Valor inicial (media) | 8,29 | 8,42 | 8,29 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,58 | -0,99 | -1,03 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -0,41* (-0,61; -0,21) | -0,45* (-0,65; -0,25) | |
| N | 86 | 84 | 87 |
| HbA1c (%) en la semana52b | |||
| Valor inicial (media) | 8,26 | 8,43 | 8,38 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,86 | -1,23 | -1,31 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -0,37** (-0,67; -0,08) | -0,45* (-0,74; -0,16) | |
| N | 84 | 84 | 87 |
| Pacientes (%) que alcanzan un valor de la HbA1c <7% con un valor inicial de la HbA1c≥7% en la semana52b, 2 | 27,4 | 41,7 | 48,3 |
| N | 86 | 83 | 86 |
| Dosis de insulina (UI/día) en la semana52b, 3 | |||
| Valor inicial (media) | 91,01 | 91,77 | 90,22 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | 12,84 | 0,22 | -2,25 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -12,61** (-21,43; -3,80) | -15,09** (-23,79; -6,40) | |
| N | 86 | 84 | 87 |
| Peso corporal (kg) en la semana52b | |||
| Valor inicial (media) | 97,78 | 98,86 | 94,93 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | 0,42 | -2,47 | -1,94 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -2,89* (-4,29; -1,49) | -2,37* (-3,75; -0,98) | |
a Análisis de subgrupos para pacientes con un tratamiento de base adicional con metformina (FAS, LOCF).
b Análisis de subgrupos para pacientes con un tratamiento de base adicional con metformina (pacientes que completaron el estudio de la población por protocolo [PPS], LOCF).
1 Media ajustada respecto al valor inicial.
2 No evaluado en cuanto a significación estadística como parte del procedimiento de análisis secuencial de confirmación.
3 Semana 19‑40: pauta de tratamiento hasta alcanzar el objetivo con ajuste de la dosis de insulina para conseguir niveles objetivo de glucosa predefinidos (preprandial <100mg/dl [5,5mmol/l], posprandial <140mg/dl [7,8mmol/l]).
* Valor de p≤0,0005.
** Valor de p<0,005.
Empagliflozina como tratamiento de adición a insulina basal
Se evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina como tratamiento de adición a insulina basal con tratamiento concomitante con metformina en un ensayo doble ciego controlado con placebo de78semanas de duración. Durante las 18primeras semanas, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó para lograr una GPA <110mg/dl en las 60semanas siguientes.
En la semana18, empagliflozina presentó una mejora estadísticamente significativa en la HbA1c. Una proporción mayor de pacientes tratados con empagliflozina y con un valor inicial de la HbA1c ≥7,0% lograron el valor objetivo de la HbA1c de <7% en comparación con placebo (Tabla8).
En la semana78, se mantuvieron la disminución de la HbA1c y el ahorro de insulina debido a empagliflozina. Además, empagliflozina dio lugar a una reducción de la GPA, el peso corporal y la presión arterial.
Tabla8. Resultados de eficacia en las semanas18y78de un ensayo controlado con placebo de empagliflozina como tratamiento de adición a insulina basal con metforminaa
| Placebo | Empagliflozina 10mg | Empagliflozina 25mg | |
| N | 96 | 107 | 99 |
| HbA1c (%) en la semana18 | |||
| Valor inicial (media) | 8,02 | 8,21 | 8,35 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,09 | -0,62 | -0,72 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -0,54* (-0,77; -0,30) | -0,63* (-0,88; -0,39) | |
| N | 89 | 105 | 94 |
| HbA1c (%) en la semana78 | |||
| Valor inicial (media) | 8,03 | 8,24 | 8,29 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | -0,08 | -0,42 | -0,71 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -0,34** (-0,64; -0,05) | -0,63* (-0,93; -0,33) | |
| N | 89 | 105 | 94 |
| Dosis de insulina basal (UI/día) en la semana78 | |||
| Valor inicial (media) | 49,61 | 47,25 | 49,37 |
| Cambio respecto al valor inicial1 | 4,14 | -2,07 | -0,28 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 97,5%) | -6,21** (-11,81; -0,61) | -4,42 (-10,18; 1,34) |
a Análisis de subgrupos del grupo completo de análisis (FAS) para pacientes con un tratamiento de base adicional con metformina: pacientes que completaron el estudio utilizando la última observación considerada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico.
1 Media ajustada respecto al valor inicial.
* Valor de p<0,0001.
** Valor de p≤0,025.
Empagliflozina y linagliptina como tratamiento de adición a metformina
En un ensayo doble ciego realizado en pacientes con un control glucémico inadecuado, el tratamiento de24semanas con las dos dosis de empagliflozina más linagliptina como tratamiento de adición a metformina provocó reducciones estadísticamente significativas (p<0,0001) en la HbA1c (cambio respecto al valor inicial de -1,08% en el caso de empagliflozina en dosis de 10mg más linagliptina en dosis de 5mg, -1,19% en el caso de empagliflozina en dosis de 25mg más linagliptina en dosis de 5mg, -0,70% en el caso de linagliptina en dosis de 5mg). En comparación con linagliptina en dosis de 5mg, las dos dosis de empagliflozina más linagliptina en dosis de 5mg provocaron reducciones estadísticamente significativas de la GPA y la presión arterial. Las dos dosis provocaron reducciones estadísticamente significativas similares del peso corporal, expresado enkg y como porcentaje de cambio. Una proporción mayor de pacientes con un valor inicial de la HbA1c≥7,0% y tratados con empagliflozina más linagliptina lograron el valor objetivo de la HbA1c de <7% en comparación con linagliptina en dosis de 5mg. Las reducciones clínicamente significativas de la HbA1c se mantuvieron durante 52semanas.
Empagliflozina dos veces al día frente a una vez al día como tratamiento de adición a metformina
Se evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina dos veces al día frente a una vez al día (dosis diaria de10mg y 25mg) como tratamiento de adición en pacientes con un control glucémico suficiente que estaban recibiendo metformina en monoterapia en un ensayo doble ciego controlado con placebo de16semanas de duración. Todos los tratamientos con empagliflozina provocaron reducciones significativas de la HbA1c con respecto al valor inicial (media total del 7,8%) después de16semanas de tratamiento en comparación con placebo. Las pautas posológicas de empagliflozina dos veces al día con un tratamiento de base con metformina provocaron reducciones similares en la HbA1c a las observadas con pautas posológicas de una vez al día, con una diferencia entre tratamientos en las reducciones de la HbA1c respecto al valor inicial hasta la semana16del ‑0,02% (IC del 95%, ‑0,16; 0,13) en el caso de empagliflozina en dosis de 5mg dos veces al día frente a 10mg una vez al día, y del ‑0,11% (IC del 95%, ‑0,26; 0,03) en el caso de empagliflozina en dosis de 12,5mg dos veces al día frente a 25mg una vez al día.
Resultados cardiovasculares
El ensayo doble ciego controlado con placebo EMPA-REG OUTCOME comparó dosis agrupadas de empagliflozina de 10mg y 25mg con placebo como complemento del tratamiento de referencia en pacientes con diabetes tipo2 y enfermedad cardiovascular establecida. Se trató a un total de 7020pacientes (empagliflozina en dosis de 10mg: 2345; empagliflozina en dosis de 25mg: 2342; placebo: 2333) y se les realizó seguimiento durante una mediana de 3,1años. La edad media fue de 63años, la media de la HbA1c fue del 8,1%, y el 71,5% eran varones. Al inicio, se estaba tratando al 74% de los pacientes con metformina, al 48% con insulina y al 43% con una sulfonilurea. Alrededor de la mitad de los pacientes (52,2%) tenían una TFGe de 60‑90ml/min/1,73m2, el 17,8%, de 45‑60ml/min/1,73m2 y el 7,7%, de 30‑45ml/min/1,73m2.
En la semana12 se observó una mejora de la media ajustada (DE) en la HbA1c, cuando se comparó con el valor inicial, del 0,11% (0,02) en el grupo de placebo, y del 0,65% (0,02) y 0,71% (0,02) en los grupos de empagliflozina en dosis de 10y 25mg, Tras las primeras 12semanas, el control glucémico se optimizó de manera independiente del tratamiento en investigación. Por tanto, el efecto se atenuó en la semana94, con una mejora de la media ajustada (DE) en la HbA1c del 0,08% (0,02) en el grupo de placebo, y del 0,50% (0,02) y 0,55% (0,02) en los grupos de empagliflozina en dosis de 10y 25mg.
Empagliflozina fue superior en prevenir la variable primaria compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en comparación con placebo. El efecto del tratamiento se observó mediante una reducción significativa en la muerte cardiovascular sin un cambio significativo en el infarto de miocardio no mortal o en el accidente cerebrovascular no mortal. La reducción de la muerte cardiovascular fue comparable para empagliflozina en dosis de 10mg y 25mg (ver Figura1) y confirmada mediante una mejora de la supervivencia global (Tabla9). El efecto de empagliflozina sobre la variable primaria compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal fue en gran medida independiente del control glucémico o de la función renal (TFGe) y, en general, similar en las distintas categorías de TFGe hasta una TFGe de 30ml/min/1,73m2 en el estudio EMPA‑REG OUTCOME.
La eficacia en la prevención de la mortalidad cardiovascular no se ha establecido de manera concluyente en pacientes tratados con empagliflozina de forma concomitante con inhibidores de la DPP-4 o en pacientes de raza negra debido a que la representación de estos grupos en el estudio EMPA-REG OUTCOME fue limitada.
Tabla9. Efecto del tratamiento para la variable primaria compuesta, sus componentes y mortalidada
| Placebo | Empagliflozinab | |
| N | 2333 | 4687 |
| Tiempo hasta el primer acontecimiento de muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, N (%) | 282 (12,1) | 490 (10,5) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95,02%)* | 0,86 (0,74; 0,99) | |
| Valor de p para la superioridad | 0,0382 | |
| Muerte CV, N (%) | 137 (5,9) | 172 (3,7) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 0,62 (0,49; 0,77) | |
| Valor de p | <0,0001 | |
| IM no mortal, N (%) | 121 (5,2) | 213 (4,5) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 0,87 (0,70; 1,09) | |
| Valor de p | 0,2189 | |
| Accidente cerebrovascular no mortal, N(%) | 60 (2,6) | 150 (3,2) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 1,24 (0,92; 1,67) | |
| Valor de p | 0,1638 | |
| Mortalidad por cualquier causa, N (%) | 194 (8,3) | 269 (5,7) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 0,68 (0,57; 0,82) | |
| Valor de p | <0,0001 | |
| Mortalidad por causas no CV, N (%) | 57 (2,4) | 97 (2,1) |
| Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) frente a placebo (IC del 95%) | 0,84 (0,60; 1,16) |
CV = cardiovascular, IM = infarto de miocardio
a Conjunto tratado (CT), es decir, pacientes que han recibido al menos una dosis del medicamento del estudio
b Dosis agrupadas de empagliflozina de 10mg y 25mg.
* Puesto que los datos del ensayo se incluyeron en un análisis intermedio, se aplica un intervalo de confianza bilateral del 95,02% que corresponde a un valor de p menor de 0,0498 para la significación.
Figura 1. Tiempo hasta la aparición de muerte cardiovascular en el ensayo EMPA-REG OUTCOME
Insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización
En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, empagliflozina redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con placebo (empagliflozina 2,7 %; placebo 4,1 %; cociente de riesgos instantáneos [hazard ratio, HR] 0,65, IC del 95 % 0,50; 0,85).
Nefropatía
En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, en relación al tiempo hasta el primer acontecimiento de nefropatía, el HR fue de 0,61 (IC del 95 % 0,53; 0,70) para empagliflozina (12,7 %) en comparación con placebo (18,8 %).
Además, empagliflozina mostró una incidencia mayor (HR 1,82, IC del 95 % 1,40; 2,37) de normoalbuminuria o microalbuminuria sostenidas (49,7 %) en los pacientes con macroalbuminuria inicial en comparación con placebo (28,8 %).
Glucosa posprandial a las 2horas
El tratamiento con empagliflozina como tratamiento de adición a metformina o metformina más una sulfonilurea provocó una mejora clínicamente significativa de la glucosa posprandial a las 2horas (prueba de tolerancia a la glucosa) a las 24semanas (tratamiento de adición a metformina: placebo +5,9mg/dl, empagliflozina en dosis de 10mg ‑46,0mg/dl, empagliflozina en dosis de 25mg ‑44,6mg/dl; tratamiento de adición a metformina más una sulfonilurea: placebo ‑2,3mg/dl, empagliflozina en dosis de 10mg ‑35,7mg/dl, empagliflozina en dosis de 25mg ‑36,6mg/dl).
Pacientes con un valor inicial de la HbA1c ≥9%
En un análisis preespecificado de individuos con un valor inicial de la HbA1c ≥9,0%, el tratamiento con empagliflozina en dosis de 10mg o 25mg como tratamiento de adición a metformina provocó reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c en la semana24(cambio medio ajustado respecto al valor inicial de ‑1,49% en el caso de empagliflozina en dosis de 25mg, ‑1,40% en el caso de empagliflozina en dosis de 10mg y ‑0,44% en el caso de placebo).
Peso corporal
En un análisis conjunto previamente especificado de4 ensayos controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina (donde el 68% de todos los pacientes estaban recibiendo tratamiento de base con metformina) provocó una reducción del peso corporal en comparación con placebo en la semana24(‑2,04kg en el caso de empagliflozina en dosis de 10mg, ‑2,26kg en el caso de empagliflozinaen dosis de 25mg y ‑0,24kg en el caso de placebo), que se mantuvo hasta la semana52(‑1,96kg en el caso de empagliflozina en dosis de 10mg, -2,25kg en el caso de empagliflozina en dosis de 25mg y ‑0,16kg en el caso de placebo).
Presión arterial
La eficacia y seguridad de empagliflozina se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con placebo de12semanas de duración, en pacientes con diabetes tipo2 y presión arterial alta que seguían diferentes tratamientos antidiabéticos y hasta 2 tratamientos antihipertensivos. El tratamiento con empagliflozina una vez al día provocó una mejora estadísticamente significativa en la HbA1c, y en la presión arterial sistólica y diastólica media de24horas, determinada mediante controles ambulatorios de la presión arterial (Tabla10). El tratamiento con empagliflozina provocó reducciones en la PAS y la PAD en posición sentada.
Tabla10. Resultados de eficacia en la semana12de un ensayo controlado con placebo de empagliflozina en pacientes con diabetes tipo2 y presión arterial no controladaa
| Placebo | Empagliflozina | ||
| 10mg | 25mg | ||
| N | 271 | 276 | 276 |
| HbA1c (%) en la semana121 | |||
| Valor inicial (media) | 7,90 | 7,87 | 7,92 |
| Cambio respecto al valor inicial2 | 0,03 | -0,59 | -0,62 |
| Diferencia respecto a placebo1 (IC del 95%)2 | -0,62* (-0,72; -0,52) | -0,65* (-0,75; -0,55) | |
| PAS a las 24horas en la semana123 | |||
| Valor inicial (media) | 131,72 | 131,34 | 131,18 |
| Cambio respecto al valor inicial4 | 0,48 | -2,95 | -3,68 |
| Diferencia respecto a placebo4 (IC del 95%) | -3,44* (-4,78; -2,09) | -4,16* (-5,50; -2,83) | |
| PAD a las 24horas en la semana123 | |||
| Valor inicial (media) | 75,16 | 75,13 | 74,64 |
| Cambio respecto al valor inicial5 | 0,32 | -1,04 | -1,40 |
| Diferencia respecto a placebo5 (IC del 95%) | -1,36** (-2,15; -0,56) | -1,72* (-2,51; -0,93) | |
a Grupo completo de análisis (FAS).
1 LOCF, valores censurados estadísticamente después del tratamiento de rescate antidiabético.
2 Media ajustada respecto a la HbA1c inicial, la TFGe inicial, la región geográfica y el número de medicamentos antihipertensivos.
3 LOCF, valores censurados estadísticamente después del tratamiento de rescate antidiabético o de cambiar el tratamiento de rescate antihipertensivo.
4 Media ajustada respecto a la PAS inicial, la HbA1c inicial, la TFGe inicial, la región geográfica y el número de medicamentos antihipertensivos.
5 Media ajustada respecto a la PAD inicial, la HbA1c inicial, la TFGe inicial, la región geográfica y el número de medicamentos antihipertensivos.
* Valor de p<0,0001.
** Valor de p<0,001.
En un análisis conjunto previamente especificado de4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina (donde el 68% de todos los pacientes estaba recibiendo tratamiento de base con metformina) provocó una reducción de la presión arterial sistólica (empagliflozina en dosis de 10mg: ‑3,9mmHg; empagliflozina en dosis de 25mg: ‑4,3mmHg) en comparación con placebo (‑0,5mmHg) y de la presión arterial diastólica (empagliflozina en dosis de 10mg: ‑1,8mmHg; empagliflozina en dosis de 25mg: ‑2,0mmHg) en comparación con placebo (‑0,5mmHg) en la semana24y esta reducción se mantuvo hasta la semana52.
Metformina
El estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) ha establecido el efecto beneficioso a largo plazo del control intensivo de la glucemia en la diabetes tipo2. El análisis de los resultados obtenidos en pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta sola demostró:
- una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes en el grupo de metformina (29,8acontecimientos/1000paciente‑años) frente a dieta sola (43,3acontecimientos/1000paciente‑años),p=0,0023, y frente a los grupos de tratamiento combinado con una sulfonilurea e insulina en monoterapia (40,1acontecimientos/1000paciente‑años),p=0,0034;
- una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier mortalidad relacionada con la diabetes: metformina: 7,5acontecimientos/1 000paciente‑años; dieta sola: 12,7acontecimientos/1000paciente‑años;p=0,017;
- una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global con metformina (13,5acontecimientos/1000paciente‑años) frente a dieta sola (20,6acontecimientos/1000paciente‑años),p=0,011, y frente a los grupos de tratamiento combinado con una sulfonilurea e insulina en monoterapia (18,9acontecimientos/1000paciente‑años), p=0,021;
- una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina: 11acontecimientos/1000paciente‑años; dieta sola: 18acontecimientos/1000paciente‑años;p=0,01.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Synjardy en todos los grupos de la población pediátrica desde el nacimiento hasta menos de 10 años de edad en diabetes tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Se ha evaluado la eficacia clínica y la seguridad de empagliflozina (10 mg con un posible aumento de la dosis a 25 mg) y linagliptina (5 mg) una vez al día en niños y adolescentes de entre 10 y 17 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 en un estudio controlado con placebo (DINAMO) durante 26 semanas, con un periodo de extensión de seguridad de hasta 52 semanas. Entre los tratamientos de base como complemento de la dieta y el ejercicio se incluyeron metformina (51 %), una combinación de metformina e insulina (40,1 %), insulina (3,2 %) o ninguno (5,7 %).
El cambio medio ajustado de la HbA1c en la semana 26 entre empagliflozina (N = 52) y placebo (N = 53) de –0,84 % fue clínicamente importante y estadísticamente significativo (IC del 95 % –1,50, – 0,19; p = 0,0116). Además, el tratamiento con empagliflozina en comparación con placebo produjo un cambio medio ajustado clínicamente importante de la GPA de -1,95 mmol/l (IC del 95 %: -3,25 a -0,65) (‑35,2mg/dl [IC del 95%: ‑58,6, ‑11,7]). En el subgrupo de metformina (empagliflozina, N = 48; placebo, N = 47), los cambios fueron de –0,76 % (IC del 95 %: -1,45 %, -0,08 %) para la HbA1c y de -2,12mmol/l (IC del 95%: -3,36 a -0,89)] (-38,28 mg/dl [ IC del 95 %: –60,47, –16,10)] para la GPA.
Synjardy
Los resultados de los estudios de bioequivalencia realizados en sujetos sanos demostraron que los comprimidos combinados de Synjardy (empagliflozina/metformina hidrocloruro) 5mg/850mg, 5mg/1000mg, 12,5mg/850mg y 12,5mg/1000mg son bioequivalentes a la administración conjunta de las dosis correspondientes de empagliflozina y metformina en comprimidos distintos.
La administración de empagliflozina/metformina 12,5mg/1000mg en situación posprandial dio lugar a una disminución del 9% en el AUC y a una disminución del 28% en la Cmax de empagliflozina, en comparación con la administración en ayunas. En el caso de metformina, el AUC disminuyó en un 12% y la Cmax disminuyó en un 26% en comparación con la administración en ayunas. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de empagliflozina y metformina no se considera clínicamente relevante. No obstante, puesto que se recomienda administrar metformina con las comidas, también se propone administrar Synjardy con alimentos.
A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los principios activos de Synjardy.
Empagliflozina
Absorción
La farmacocinética de empagliflozina se ha caracterizado extensamente en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo2. Tras la administración oral, empagliflozina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas a una mediana de tmax de1,5horas después de la dosis. Después, las concentraciones plasmáticas disminuyeron de forma bifásica con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. El AUC plasmática media en estado estacionario y la Cmax fueron de1870nmol.h/l y 259nmol/l con empagliflozina en dosis de 10mg y de4740nmol.h/l y 687nmol/l con empagliflozina en dosis de 25mg una vez al día. La exposición sistémica de empagliflozina aumentó de forma proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única y de estado estacionario de empagliflozina fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal respecto al tiempo. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con diabetes tipo2.
Se comparó la farmacocinética de5mg de empagliflozina dos veces al día y 10mg de empagliflozina una vez al día en sujetos sanos. La exposición global (AUCss) de empagliflozina durante un período de24horas con la administración de empagliflozina en dosis de 5mg dos veces al día fue similar a la administración de empagliflozina en dosis de 10mg una vez al día. Tal como se esperaba, la administración de empagliflozina en dosis de 5mg dos veces al día dio lugar a una Cmax más baja y a unas concentraciones plasmáticas mínimas (Cmin) de empagliflozina más altas en comparación con empagliflozina en dosis de 10mg una vez al día.
La administración de empagliflozina en dosis de 25mg después de la ingesta de una comida rica en grasas y alta en calorías dio lugar a una exposición ligeramente inferior; el AUC disminuyó en aproximadamente el 16% y la Cmax disminuyó en aproximadamente un 37% en comparación con las condiciones de ayunas. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, por lo que empagliflozina se puede administrar con o sin alimentos. Se obtuvieron resultados similares cuando los comprimidos combinados de Synjardy (empagliflozina/metformina) se administraron con una comida rica en grasas y alta en calorías.
Distribución
En base al análisis farmacocinético poblacional, se calculó que el volumen de distribución aparente en estado estacionario era de73,8l. Después de la administración de una solución oral de [14C]‑empagliflozina a voluntarios sanos, la distribución en los glóbulos rojos fue de aproximadamente un 37% y la unión a proteínas plasmáticas, del 86%.
Biotransformación
No se detectaron metabolitos importantes de empagliflozina en el plasma humano, tal como se define mediante al menos el 10% del material total relacionado con el fármaco, y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (2‑, 3‑ y 6‑O glucurónido). Los estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5’‑difosfo‑glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.
Eliminación
En base al análisis farmacocinético poblacional, se calculó que la semivida de eliminación terminal aparente de empagliflozina era de12,4horas y que el aclaramiento oral aparente era de10,6l/hora. Las variabilidades interindividual y residual para el aclaramiento oral de empagliflozina fueron del 39,1% y del 35,8%, respectivamente. Con una pauta posológica de una vez al día, las concentraciones plasmáticas de empagliflozina en estado estacionario se alcanzaron en la quinta dosis. Acorde con la semivida, en el estado estacionario se observó una acumulación de hasta el 22% con respecto al AUC plasmática. Tras la administración de una solución oral de [14C]‑empagliflozina a voluntarios sanos, aproximadamente el 96% de la radioactividad relacionada con el fármaco se eliminó por las heces (41%) o la orina (54%). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco que se recuperó en las heces fue el fármaco original sin cambios y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretado por la orina fue el fármaco original sin cambios.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina<30‑<90ml/min) y pacientes con fallo renal/enfermedad renal terminal (ERT), el AUC de empagliflozina aumentó en aproximadamente el 18%, 20%, 66% y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron similares en los sujetos con insuficiencia renal moderada y fallo renal/ERT en comparación con los pacientes con una función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en los sujetos con insuficiencia renal leve y grave en comparación con los sujetos con una función renal normal. El análisis farmacocinético poblacional demostró que el aclaramiento oral aparente de empagliflozina disminuía con un descenso en el aclaramiento de creatinina, dando lugar a un aumento en la exposición al fármaco.
Insuficiencia hepática
En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave según la clasificación de Child‑Pugh, el AUC de empagliflozina aumentó en aproximadamente el 23%, 47%, y 75% y la Cmax aumentó en el 4%, 23% y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función hepática normal.
Índice de masa corporal
El índice de masa corporal (IMC) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de empagliflozina según un análisis farmacocinético poblacional. En este análisis, se estimó que el AUC era un 5,82%, 10,4% y 17,3% inferior en sujetos con un IMC de30, 35 y 45kg/m2, respectivamente, en comparación con sujetos con un índice de masa corporal de25kg/m2.
Sexo
El sexo no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de empagliflozina según un análisis farmacocinético poblacional.
Raza
En el análisis farmacocinético poblacional, se estimó que el AUC era un 13,5% más alta en asiáticos con un índice de masa corporal de25kg/m2 en comparación con los no asiáticos con un índice de masa corporal de25kg/m2.
Pacientes de edad avanzada
La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de empagliflozina según un análisis farmacocinético poblacional.
Población pediátrica
Un ensayo pediátrico de faseI examinó la farmacocinética y la farmacodinámica de empagliflozina (5mg, 10mg y 25mg) en niños y adolescentes de entre ≥10 y <18años de edad con diabetes mellitus tipo2. Las respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas observadas fueron consistentes con las obtenidas en sujetos adultos.
Un estudio pediátrico de faseIII examinó la farmacocinética y la farmacodinámica (cambio de la HbA1c desde el momento inicial) de empagliflozina en dosis de 10mg con un posible aumento de dosis a 25mg en niños y adolescentes de entre 10y17años de edad con diabetes mellitus tipo2. La relación exposición‑respuesta observada fue en conjunto comparable en adultos y en niños y adolescentes. La administración oral de empagliflozina dio lugar a una exposición dentro del intervalo observado en pacientes adultos.
La media geométrica de las concentraciones mínimas y la media geométrica de las concentraciones observadas 1,5horas después de la administración en estado estacionario fueron de 26,6nmol/l y 308nmol/l con empagliflozina en dosis de 10mg una vez al día y de 67,0nmol/l y 525nmol/l con empagliflozina en dosis de 25mg una vez al día.
Metformina
Absorción
Después de una dosis oral de metformina, el tmax se alcanza en2,5horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de500mg u 850mg de metformina hidrocloruro es de aproximadamente el 50‑60% en sujetos sanos. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20‑30%. Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de la absorción de metformina no es lineal. A las dosis y pautas posológicas recomendadas de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un plazo deentre 24y48horas y son generalmente inferiores a 1microgramo/ml. En ensayos clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de metformina no sobrepasaron los 5microgramos/ml, ni siquiera a las dosis máximas.
Los alimentos retrasan ligeramente y disminuyen el grado de absorción de metformina. Tras la administración de una dosis de850mg de metformina hidrocloruro, se observó una concentración plasmática máxima un 40% menor, una reducción del 25% en el AUC (área bajo la curva) y una prolongación de35minutos en el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia clínica de esta reducción.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. Metformina se difunde por los eritrocitos. La concentración sanguínea máxima es menor que la concentración plasmática máxima y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos probablemente representan un compartimento secundario de distribución. El volumen de distribución (Vd) medio osciló entre 63y276l.
Biotransformación
Metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.
Eliminación
El aclaramiento renal de metformina es >400ml/min, lo que indica que metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5horas.
Cuando la función renal está afectada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y, por tanto, la semivida de eliminación se prolonga, lo que da lugar a un aumento de los niveles de metformina en plasma.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
Estudio de dosis única: tras dosis únicas de500mg de metformina hidrocloruro los pacientes pediátricos han mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos.
Estudio de dosis múltiples: tras dosis repetidas de500mg dos veces al día durante 7días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) se redujeron en aproximadamente un 33% y un 40%, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de500mg dos veces al día durante 14días. Puesto que la dosis se ajusta individualmente en base al control glucémico, este hecho posee relevancia clínica limitada.
Datos farmacéuticos - SYNJARDY 5 MG/850 MG
Synjardy 5mg/850mg comprimidos recubiertos con película y Synjardy 5mg/1 000mg comprimidos recubiertos con película
Núcleo del comprimido
Almidón de maíz
Copovidona (valor K nominalmente28)
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Cubierta pelicular
Hipromelosa
Macrogol400
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172)
Synjardy 12,5mg/850mg comprimidos recubiertos con película y Synjardy 12,5mg/1 000mgcomprimidos recubiertos con película
Núcleo del comprimido
Almidón de maíz
Copovidona (valor K nominalmente28)
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Cubierta pelicular
Hipromelosa
Macrogol400
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Óxido de hierro negro (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
Blísteres precortados unidosis de PVC/PVDC/aluminio.
Tamaños de envase de10×1, 14×1, 30×1, 56×1, 60×1, 90×1 y 100×1comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 120(2envases de60×1), 180(2envases de90×1) y 200(2envases de100×1) comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.