OBGEMSA 75 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

Grupo farmacoterapéutico: Urológicos, fármacos para la polaquiuria y la incontinencia urinaria, código ATC: G04BD15.

Mecanismo de acción

Vibegrón es un agonista selectivo y potente del receptor adrenérgico beta-3 humano sobre β1-AR y β2-AR. La activación del receptor adrenérgico beta-3 localizado en el músculo detrusor de la vejiga aumenta la capacidad vesical al relajar el músculo liso detrusor durante el llenado de la vejiga.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de vibegrón 75 mg se evaluó en un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con un ensayo activo (EMPOWUR), de 12 semanas de duración, en pacientes con VH con síntomas de urgencia y frecuencia urinaria con o sin incontinencia urinaria de urgencia (IUU). Se aleatorizó a los pacientes 5:5:4 para que recibieran vibegrón 75 mg, placebo o tolterodina ER 4 mg por vía oral, una vez al día durante 12 semanas. Para participar en el estudio, los pacientes debían presentar síntomas de VH durante al menos 3 meses, con una media de 8 o más micciones al día y al menos 1 IUU al día, o una media de 8 o más micciones al día y una media de al menos 3 episodios de urgencia al día. La IUU se definió como la pérdida de orina de cualquier cantidad porque el paciente sentía urgencia o necesidad de orinar inmediatamente. La población del estudio incluyó a pacientes que no habían recibido tratamiento previo con medicamentos para la VH, así como a pacientes que habían recibido tratamiento previo con medicamentos para la VH. Se asignó aleatoriamente a un total de 1 518 pacientes: 547 al grupo de vibegrón, 540 al grupo de placebo y 431 al grupo de tolterodina.

De estos 1 518 pacientes, 54 pacientes (10,0%) a los que se administró placebo y 45 pacientes (8,2%) del grupo de 75 mg de vibegrón abandonaron el estudio. El principal motivo de interrupción del estudio fue la retirada del consentimiento (3,9% en el grupo placebo y 2,6% en el grupo de vibegrón).

Las variables co-primarias fueron el cambio con respecto al valor basal en el número medio diario de micciones y el número medio diario de episodios de IUU en la semana 12. Entre las variables secundarias importantes se incluyeron el cambio respecto al valor basal en el número medio diario de episodios de urgencia, el número medio diario de episodios de incontinencia total, el volumen medio de vaciado por micción, el % de pacientes con una reducción ≥ 75% y 100% en el número medio diario de episodios de IUU, y la puntuación del dominio de afrontamiento del Cuestionario de Vejiga Hiperactiva en formato extenso (OAB-q LF, por sus siglas en inglés).

Un total de 1 515 pacientes recibieron al menos una dosis diaria de placebo (n=540), vibegrón 75 mg (n=545) o control activo (n=430). La mayoría de los pacientes eran caucásicos (78%) y de sexo femenino (85%), con una edad media de 60 años (intervalo de 18 a 93), y el 77% presentaba IUU (VH Húmeda, OAB Wet por sus siglas en inglés). Al inicio del estudio, el porcentaje de pacientes mayores de 65 años de edad era del 42,6% y el de mayores de 75 años de edad del 12,1%.

Vibegrón 75 mg fue eficaz en el tratamiento de los síntomas de la VH en 2 semanas y la eficacia se mantuvo a lo largo del periodo de tratamiento de 12 semanas (los resultados se presentan a continuación en la Tabla 2).

Tabla 2: Promedio basal y cambio basal en la semana 12 para frecuencia miccional, episodios de incontinencia urinaria de urgencia, episodios de urgencia, episodios totales de incontinencia y volumen de vaciado por micción

Las variables secundarias claves adicionales incluyeron la proporción de pacientes con una reducción a la semana 12 en comparación con el valor basal en el número medio diario de episodios de IUU de ≥75% o 100%. Los resultados se presentan a continuación (Tabla 3).

Tabla 3: Análisis de eficacia secundaria: Análisis de respuestas de Incontinencia de Urgencia 75% y 100% en la semana 12 - FAS-I (incluyó a pacientes de la población de FAS con VH húmeda al inicio del estudio que presentaban al menos 1 cambio evaluable con respecto a la medición basal del IUU)

Notas: Se utilizó el IM para imputar los valores que faltaban por cualquier motivo en las semanas analizadas

Las frecuencias presentadas y el denominador utilizado para el porcentaje se basaron en los sujetos de la FAS-I y del tratamiento aleatorio.

*La proporción estimada utiliza el procedimiento MIANALYZE de SAS con una estimación estándar del efecto de imputación múltiple.

a La diferencia de proporción y el correspondiente IC y valor p se calcularon utilizando la estimación de la diferencia de riesgo de Cochran- Mantel-Haenszel estratificada por sexo (mujer frente a hombre), con las ponderaciones propuestas por Greenland y Robins.

b Estadísticamente significativo.

c Comparaciones incluidas en el procedimiento de pruebas múltiples. Las comparaciones entre tolterodina ER y placebo se consideran descriptivas.

La seguridad y eficacia a largo plazo de vibegrón 75 mg se evaluó durante 52 semanas en un estudio de extensión de fase 3 en 505 pacientes que habían completado el estudio de fase 3 de 12 semanas (EMPOWUR).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Obgemsa en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en el tratamiento de la hiperactividad neurógena del detrusor (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).

Absorción

La Cmáx y el AUC medios de vibegrón aumentaron de forma más que proporcional a la dosis hasta 600 y 400 mg tras una dosis única y repetida, respectivamente. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan a los 7 días de la administración de una dosis diaria. El cociente medio de acumulación (Rac) fue de 1,7 para la Cmáx y de 2,4 para el AUC0-24 h. La mediana de la Tmáx del vibegrón es de aproximadamente 1 a 3 horas.

La administración oral de vibegrón 75 mg comprimido recubierto con película triturado y mezclado con 15 ml de puré de manzana no produjo cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de vibegrón en comparación con la administración de vibegrón 75 mg comprimido recubierto con película intacto. Por lo tanto, vibegrón puede triturarse para su administración en alimentos blandos.

Efectos de los alimentos

La administración conjunta de un comprimido de 75 mg con una comida rica en grasas redujo la Cmax y el AUC de vibegrón en un 63% y un 37%, respectivamente. El efecto de la alimentación pareció ser menor en estado estacionario (AUC sin cambios y Cmáx un 30% inferior). En los estudios de fase 3 que demostraron su eficacia y seguridad, vibegrón se administró con o sin alimentos. Por lo tanto, vibegrón puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución

El volumen aparente medio de distribución tras la administración oral es de 9 120 litros. La unión a proteínas plasmáticas humanas del vibegrón es aproximadamente del 50%. La relación media de concentración en sangre/plasma es de 0,9.

Biotransformación

Vibegrón se metaboliza vía oxidación y glucuronidación directa, pero el metabolismo no es una vía de eliminación importante. Vibegrón es el principal componente circulante tras una dosis única de 14C - vibegrón. En el plasma humano se observó un metabolito principal, un glucurónido de fase II que representaba entre el 12 y el 14% de la exposición total. Todas las enzimas UGT recombinantes evaluadas in vitro demostraron cierto metabolismo de vibegrón (principalmente UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15). Aunque los estudios in vitro sugieren un papel del CYP3A4 en el metabolismo oxidativo del vibegrón, los resultados in vivo indican que estas isozimas desempeñan un papel limitado en la eliminación global del vibegrón.

Eliminación

Los valores medios de la semivida terminal (t½) tras la administración de dosis múltiples oscilan entre 59 y 94 horas en sujetos jóvenes y de edad avanzada, y la semivida efectiva es de aproximadamente 31 horas en todas las poblaciones.

Tras la administración oral de 100 mg de 14C-vibegrón a voluntarios sanos, aproximadamente el 59% de la dosis radiomarcada se recuperó en las heces y el 20% en la orina. Vibegrón inalterado representó la mayor parte de la radiactividad excretada (54 y 19% del radiomarcado en heces y orina, respectivamente). La mayor parte de la dosis recuperada en las heces es probablemente sustancia no absorbida. La excreción urinaria de la sustancia inalterada es una de las principales vías de eliminación (alrededor del 50% del vibegrón absorbido). La excreción biliar de la sustancia inalterada también puede contribuir a la eliminación, mientras que el metabolismo hepático parece desempeñar un papel menor.

Insuficiencia renal

En relación con voluntarios con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min), la administración de 100 mg de dosis única de vibegrón aumentó la Cmáx media y el AUC en:

• 1,6 y 2,1 veces, respectivamente, en voluntarios con insuficiencia renal leve (60 ≤ TFR < 90 ml/min),
• 2,0 y 1,6 veces, respectivamente, en voluntarios con insuficiencia renal moderada (30 ≤ TFR < 60 ml/min)
• 1,8 y 1,2 veces, respectivamente, en voluntarios con insuficiencia renal grave (TFR < 30 ml/min)

No se recomienda ajustar la dosis de vibegrón en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (15 ml/min < TFG < 90 ml/min y que no requieran diálisis). Vibegrón no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (TFG < 15 ml/min con o sin hemodiálisis), por lo que no se recomienda en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

En relación con voluntarios con función hepática normal, la administración de una dosis única de 100 mg de vibegrón aumentó la Cmáx media y el AUC en 1,3 y 1,3 veces, respectivamente, en voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B)

No se recomienda ajustar la dosis de vibegrón en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A y B). Vibegrón no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), por lo que no se recomienda en este grupo de pacientes.

Población pediátrica

No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 18 años de edad.

Otras poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de vibegrón en función de la edad (rango estudiado: 18 a 93 años), sexo o raza/etnia.

El peso (rango estudiado: 39 a 161 kg) tuvo un efecto modesto sobre el aclaramiento y el volumen central de distribución en el análisis farmacocinético poblacional. El aumento de las exposiciones al vibegrón resultantes de las diferencias de peso no se consideran clínicamente significativas.

Núcleo del comprimido

Manitol

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Hidroxipropilcelulosa

Estearato de magnesio

Recubrimiento

Laca de aluminio índigo carmín (E132)

Hipromelosa (E464)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Lactosa monohidrato

Dióxido de titanio (E171)

Triacetina

No procede.

5 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Frasco de polietileno de alta densidad blanco, cuadrado o redondo, cerrado respectivamente con un tapón de polipropileno a prueba de niños y un cierre interior que contiene una capa de polietileno en contacto con los comprimidos. Cada frasco contiene 7, 30 o 90 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.