REZDIFFRA 80 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - REZDIFFRA 80 MG
Rezdiffra está indicado, en combinación con la dieta y el ejercicio, para el tratamiento de adultos con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés) no cirrótica con fibrosis hepática de moderada a avanzada (estadios de fibrosis F2 a F3).
Posología
La posología se basa en el peso corporal del paciente (ver sección 5.2):
-
Para los pacientes que pesen < 100 kg, la dosis recomendada es de 80 mg por vía oral una vez al día.
-
Para pacientes con un peso ≥ 100 kg, la dosis recomendada es de 100 mg administrados por vía oral una vez al día.
Dosis olvidadas o retrasadas
Si se olvida una dosis de resmetirom, el paciente deberá tomar la siguiente dosis a la hora programada. No debe tomarse una dosis doble para compensar la dosis perdida.
Inhibidores del CYP2C8
No se recomienda el uso concomitante de resmetirom con inhibidores potentes de CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo). Si se utiliza resmetirom de forma concomitante con un inhibidor moderado de CYP2C8 (p. ej., clopidogrel, deferasirox, teriflunomida), la dosis de resmetirom debe reducirse de
100 mg a 80 mg en pacientes que pesen ≥100 kg y de 80 mg a 60 mg en pacientes que pesen <100 kg (ver sección 4.5).
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
-
Insuficiencia hepática leve
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). No se ha demostrado la seguridad y la eficacia en la cirrosis A de Child-Pugh (ver sección 5.2).
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Insuficiencia hepática moderada o grave
Se ha observado un aumento de la exposición (Cmáx y AUC) de resmetirom en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. El resmetirom no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh) (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
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Insuficiencia renal leve (TFGe 60 a 89 ml/min), insuficiencia renal moderada (TFGe 30 a 59 ml/min) e insuficiencia renal grave (TFGe 15 a 29 ml/min)
No se recomienda ajustar la dosis de resmetirom en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. En la insuficiencia renal moderada o grave, el aumento de la exposición se encuentra dentro de la variabilidad esperada de la exposición (ver sección 5.2).
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de ≥ 65 años de edad (ver sección 5.2).
Población pediátrica
Aún no se ha establecido la seguridad y la eficacia del resmetirom en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Vía oral.
El resmetirom puede tomarse con o sin alimentos (véase sección 5.2).
-
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Episodios de vesícula biliar
En los estudios clínicos, la colecistitis se observó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con resmetirom que en los pacientes tratados con placebo. Si se sospecha colelitiasis, están indicados los estudios diagnósticos de la vesícula biliar y el seguimiento clínico adecuado.
Uso en otras enfermedades hepáticas
No se ha estudiado el uso del resmetirom en pacientes con otras enfermedades hepáticas subyacentes. El resmetirom debe utilizarse con precaución en pacientes con MASH que presenten otras enfermedades hepáticas subyacentes, como enfermedades hepáticas autoinmunitarias o hepatitis vírica activa. El resmetirom debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática relacionada con el alcohol.
Enzimas hepáticas
Realice controles periódicos de las enzimas hepáticas durante el tratamiento. Si se sospecha que hay hepatotoxicidad, interrumpir el tratamiento con resmetirom y seguir supervisando la química del hígado.
Contenido en sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente «exento de sodio».
El resmetirom se metaboliza parcialmente por CYP2C8. Efectos de otros medicamentos sobre el resmetirom
Inhibidores del CYP2C8
El clopidogrel, un inhibidor moderado del CYP2C8, aumentó la exposición al resmetirom (1,3 veces en la Cmáx y 1,7 veces en el AUC) en personas adultas sanas. Se recomienda ajustar la dosis de resmetirom cuando se utilice simultáneamente con inhibidores moderados del CYP2C8. Dado que se
esperan mayores aumentos con inhibidores fuertes (por ejemplo, gemfibrozil), no se recomienda su uso (véase sección 4.2).
Efectos del resmetirom sobre otros medicamentos
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)
El efecto del resmetirom sobre la farmacocinética de las estatinas (es decir, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina y atorvastatina) se evaluó en estudios realizados en personas sanas:
-
Simvastatina: El AUC aumentó 1,7 veces y la Cmáx. 1,4 veces tras una dosis única de 20 mg de simvastatina con resmetirom (100 mg/día).
-
Rosuvastatina: El AUC aumentó 1,4 veces y la Cmáx 1,8 veces tras una dosis única de 20 mg de rosuvastatina con resmetirom (100 mg/día).
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Pravastatina: El AUC aumentó 1,4 veces y la Cmáx 1,3 veces tras una dosis única de 40 mg de pravastatina con resmetirom (100 mg/día).
-
Atorvastatina: El AUC aumentó 1,4 veces sin cambios en la Cmáx tras una dosis única de 20 mg de atorvastatina con resmetirom (100 mg/día).
La dosis de rosuvastatina y simvastatina debe limitarse a una dosis diaria de 20 mg y la dosis de pravastatina y atorvastatina debe limitarse a una dosis diaria de 40 mg.
Sustratos del CYP2C8
El resmetirom es un sustrato e inhibidor leve del CYP2C8. En un estudio clínico en personas sanas, la administración conjunta de una dosis oral única de pioglitazona (15 mg), un sustrato de CYP2C8 moderadamente sensible, con resmetirom (100 mg/día) dio lugar a un aumento de 1,5 veces el AUC de la pioglitazona, sin cambios en la Cmáx.
Aunque no es necesario ajustar la dosis, se recomienda realizar un seguimiento clínico cuando se utiliza resmetirom con determinados sustratos de CYP2C8 para los que un pequeño aumento de la exposición puede dar lugar a reacciones adversas graves o relacionadas con la dosis.
Inhibidores de OATP1B1, OATP1B3 e inhibidores de la BCRP
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética del resmetirom cuando se utilizó de forma concomitante con ciclosporina (un inhibidor de OATP1B1/1B3 y de la BCRP).
Warfarina
En personas sanas con INR estable, la administración de resmetirom (100 mg/día) durante varios días tuvo un efecto mínimo sobre el AUC y la Cmáx de warfarina R y S. No es necesario ajustar la dosis.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de resmetirom en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de resmetirom durante el embarazo. Lactancia
Se desconoce si el resmetirom o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con resmetirom tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se dispone de datos de fertilidad en seres humanos. Los estudios con animales no indican ningún efecto directo o indirecto sobre la fertilidad (ver sección 5.3).
La influencia del resmetirom sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son la diarrea, las náuseas y el prurito.
La diarrea se produjo normalmente al inicio del tratamiento, fue de leve a moderada y de resolución espontánea, y se resolvió por término medio en 2 a 3 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución completa de la diarrea fue de 3 a 4 semanas. Las náuseas se produjeron al inicio del tratamiento y fueron de leves a moderadas, con mayor frecuencia en pacientes femeninos.
Otros acontecimientos raros fueron la colecistitis y la urticaria.
El motivo más frecuente para la interrupción del tratamiento en todos los grupos de edad fue la retirada por la persona.
Tabla de reacciones adversas
A menos que se indique lo contrario, las frecuencias de reacciones adversas en la Tabla 1 se basan en las frecuencias de acontecimientos adversos de todas las causas identificadas en pacientes aleatorizados a los grupos de tratamiento doble ciego de los estudios clínicos de fase 3 (MAESTRO-NASH y MAESTRO-NAFLD-1).
Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con el sistema de clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la convención de frecuencias siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden descendente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencias.
Tabla 1: Lista de reacciones adversas en MAESTRO-NASH y MAESTRO-NAFLD-1
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia: Reacciones adversas |
| Trastornos del sistema nervioso | Poco frecuentes: Mareo |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes: Diarrea, náuseasPoco frecuentes: Dolor abdominal, estreñimiento, vómitos Raras: Pancreatitis obstructiva2 |
| Trastornos hepatobiliares | Raras: Colecistitis1,2, colelitiasis Frecuencia no conocida: Hepatotoxicidad |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Común: PruritoPoco frecuentes: Erupción cutánea Raras: Urticaria |
1 El término «colecistitis» incluye los términos preferentes de piedra de conducto biliar, cólico biliar, dilatación biliar, colecistitis, colecistitis aguda, colecistitis crónica y colangitis.
2 Se observó una mayor incidencia de colecistitis y pancreatitis obstructiva (cálculos biliares) en los grupos de tratamiento en comparación con el placebo. Sin embargo, las tasas de incidencia ajustadas por exposición (EAIR) de estos acontecimientos fueron inferiores a 1 por cada 100 pacientes-año (PY) en todos los grupos de tratamiento.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Elevaciones de las enzimas hepáticas
En las primeras 4 semanas después del inicio del tratamiento con resmetirom se observaron aumentos leves de los niveles medios de alanina aminotransferasa (ALT) y de aspartato aminotransferasa (AST). Estas elevaciones fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron tratamiento concomitante con estatinas. En ambos grupos de dosis de resmetirom, la elevación media de los valores de ALT y AST fue inferior a 1,5 veces el valor basal a las 4 semanas del inicio del tratamiento. Estos valores volvieron a la base de referencia alrededor de 8 semanas después del inicio del tratamiento.
Pruebas de la función tiroidea
Se observó una disminución media de los niveles de T4 (FT4) sin prohormona del 2 %, 13 % y 17 % a los 12 meses en los pacientes tratados con placebo, con resmetirom 80 mg una vez al día y con resmetirom 100 mg una vez al día, respectivamente, con cambios mínimos en la hormona activa T3 o en la TSH. No se observaron hallazgos clínicos asociados a disminuciones de FT4.
Otras poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
De los 1 794 pacientes con MASH en estudios clínicos de resmetirom que recibieron la dosis recomendada (80 mg o 100 mg), 440 (25 %) tenían 65 años o más y 54 (3 %) tenían 75 años o más. Las tasas de abandono en pacientes de más de 65 años de edad en el estudio MAESTRO-NASH fueron mayores con 100 mg que con 80 mg.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
En los estudios clínicos en personas sanas, la dosis máxima de resmetirom analizada fue de 200 mg una vez al día durante un máximo de 14 días, sin que se notificara ninguna reacción adversa adicional.
Si se produce una sobredosis, se debe vigilar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas (ver sección 4.8) y se deben proporcionar cuidados de apoyo según sea necesario.
Es poco probable que el medicamento se elimine mediante hemodiálisis debido a la alta unión a proteínas (ver sección 5.2).
Propiedades farmacológicas - REZDIFFRA 80 MG
Grupo farmacoterapéutico: Terapia biliar y hepática, terapia hepática, código ATC: A05BA11. Mecanismo de acción
El resmetirom es un agonista parcial dirigido al hígado para el receptor beta de la hormona tiroidea (THR-β). El resmetirom produjo el 83,8 % de la respuesta máxima en comparación con la triiodotironina (T3), con un EC50 de 0,21 μM en un ensayo funcional in vitro para la activación del THR-β. El mismo ensayo funcional para el agonismo del receptor alfa de la hormona tiroidea (THR-α) mostró una eficacia del 48,6 % para el resmetirom en comparación con la T3, con un EC50 de 3,74 μM. El THR-β es la forma predominante del THR en el hígado. La estimulación del THR-β en el hígado mejora la función mitocondrial y el metabolismo lipídico y aumenta la β-oxidación de los ácidos grasos, reduciendo así la grasa hepática lipotóxica, la inflamación y la fibrosis hepática. El agonismo de resmetirom del THR-β dirigido al hígado es especialmente relevante en el tratamiento de la MASH y produce una mínima actividad no intencionada sobre el THR-α en tejidos como el corazón y los huesos.
Efectos farmacodinámicos
Contenido de grasa hepática
El resmetirom disminuye el contenido de grasa hepática medido mediante la fracción de grasa por resonancia magnética con densidad de protones (MRI-PDFF) o el parámetro de atenuación controlada por fibroscan (CAP). Se observaron reducciones en el contenido de grasa hepática por MRI-PDFF a las 16 (la primera evaluación) y a las 52 semanas de tratamiento. Se observaron reducciones en el contenido de grasa hepática por CAP a las 52 semanas de tratamiento.
Reducción de lípidos
El resmetirom reduce los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL), apolipoproteína B, lipoproteína (a) y triglicéridos. Las reducciones en todos las variables de lípidos se observaron inicialmente al cabo de 4 semanas (la primera evaluación) y se mantuvieron a las 24 y a lo largo de 52 semanas de tratamiento.
Prohormona FT4
En la primera evaluación se observó una disminución de las concentraciones de prohormona FT4 a las 4 semanas de tratamiento. Se observaron disminuciones similares en la FT4 durante el tratamiento.
Globulina de unión de hormonas sexuales (SHBG)
El resmetirom aumentó las concentraciones de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en la primera evaluación a las 4 semanas de tratamiento y durante periodos más largos de tratamiento; en la semana 52, la SHBG aumentó desde el valor basal al 145 % (IC del 95 %: 128, 160 %) para 80 mg, 205 % (IC del 95 %: 182, 229 %) para 100 mg y -0,4 % (IC del 95 %: -4,2 %) para el placebo. No se han asociado reacciones adversas conocidas a las elevaciones de la SHBG.
Electrofisiología cardíaca
A una dosis de 200 mg administrada durante 7 días, el resmetirom no prolongó el intervalo QT, el intervalo PR, el intervalo QRS ni alteró la frecuencia cardíaca en un estudio realizado en personas sanas.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia del resmetirom se estudió en un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con MASH con fibrosis hepática (MAESTRO-NASH). El segmento de resultados a 54 meses de MAESTRO-NASH sigue en curso. Las dos variables primarias del análisis de 52 semanas fueron los efectos del resmetirom frente al placebo en: 1) el porcentaje de pacientes con resolución de NASH (dilatación con balón 0, inflamación 0,1) asociada a una reducción de al menos 2 puntos en la puntuación de actividad del NAFLD (NAS) y sin empeoramiento de la fibrosis por biopsia hepática, y 2) la mejora histológica con respecto a la base de referencia demostrada por al menos una mejora de 1 punto en la fibrosis (sistema de la red de investigación clínica NASH) por biopsia hepática sin empeoramiento de la NAS (total de tres componentes NAS: dilatación con balón, inflamación y esteatosis).
Los pacientes con factores de riesgo metabólicos se incluyeron en MAESTRO-NASH con una biopsia hepática de referencia o histórica reciente que mostraba NASH con una NAS de al menos 4 y una fase de fibrosis 2 o 3.
La evaluación de 52 semanas incluyó a 917 pacientes con fibrosis F2 o F3 que recibieron resmetirom 80 mg (n = 306), resmetirom 100 mg (n = 308) o placebo (n = 303) una vez al día, además de asesoramiento sobre el estilo de vida en relación con la dieta y el ejercicio. Los pacientes recibieron dosis estables de medicamentos para la diabetes, la dislipidemia y la hipertensión. Los pacientes se estratificaron en función del estado basal de diabetes de tipo 2 (presente/ausente) y de la fase de fibrosis.
La demografía y las características de la enfermedad de referencia se equilibraron entre los distintos grupos de tratamiento. La edad media (SD) en la base de referencia era de 57 (11) años. El 25 % de los pacientes eran mayores de 65 años y el 2 % tenían 75 años o más. En total, el 56 % eran mujeres, la etnia era el 21 % hispana y las razas incluían el 89 % blanco, el 3 % otros, el 3 % asiático y el 2 % negro. El IMC medio era de 36 (7) y el peso corporal medio fue de 101 (23) kg. En la tabla 2 se muestran las características basales de la enfermedad y de la comorbilidad.
Tabla 2: Características basales de la enfermedad y de la comorbilidad en pacientes F2 y F3 inscritos en el estudio MAESTRO-NASH
| Total (N = 917) | |
| Diabetes de tipo 2, n (%) | 614 (67) |
| Hipertensión, n (%) | 715 (78) |
| Dislipidemia, n (%) | 652 (71) |
| Uso de estatinas, n (%) | 441 (48) |
| Uso de tiroxina, n (%) | 124 (14) |
| VCTE de fibroscan (kPa), mediana (Q1, Q3) | 12 (10, 15) |
| CAP de fibroscan (dB/m), mediana (Q1, Q3) | 350 (321, 378) |
| MRI-PDFF (%), mediana (T1, T3) | 17 (13, 22) |
| Fase de fibrosis | |
| F2, n (%) | 319 (35) |
| F3, n (%) | 583 (64) |
| NAS en screening ≥ 5, n (%) | 770 (84) |
| Puntuación ELF (n = 905), mediana (Q1, Q3) | 9,7 (9,2, 10,4) |
| Índice Fib-4 (n = 915), mediana (Q1, Q3) | 1,3 (1,0, 1,8) |
Nota: Los pacientes que volvieron a ser clasificados rescatados F4 en la base de referencia se consideraron F3 a efectos de estratificación y análisis y están incluidos en los números F3.
Las dosis de 80 y 100mg de resmetirom alcanzaron los dos criterios de valoración principales, con una mejora estadísticamente significativa en relación con el placebo en la resolución de NASH y una mejora de la fibrosis (en 1 fase) (Tabla 3). Los intervalos de confianza para otros parámetros del estudio no se controlaron para determinaciones múltiples. La resolución de la NASH y la mejora de la fibrosis fueron constantes, independientemente de la edad, el sexo, el estado de diabetes y la fase inicial de la fibrosis. La resolución de la NASH y la mejora de la fibrosis (combinada) y la reducción en dos fases de la fibrosis también mejoraron con ambas dosis de resmetirom en comparación con el placebo (Tabla 3).
Tabla 3: Efecto del resmetirom en pacientes con F2/F3 en la semana 52 sobre los criterios de valoración principales de la biopsia hepática de MAESTRO-NASH
| Semana 52 Variable | Resmetirom 80 mg(N = 300) | Resmetirom 100 mg(N = 306) | Placebo (N = 300) |
| Resolución NASH (%) | 26 | 30 | 10 |
| % de diferencia con respecto al placebo (ICdel 95 %) | 16 (11, 22) | 21 (15, 26) | |
| Valor de p | < 0.0001 | < 0.0001 | |
| Mejora de la fibrosis (%) | 27 | 29 | 17 |
| % de diferencia con respecto al placebo (ICdel 95 %) | 9 (4, 15) | 12 (6, 18) | |
| Valor de p | 0.0017 | < 0.0001 |
Nota: Se consideró que los datos que faltaban no respondían al tratamiento. Además, se excluyó a 11 pacientes cuyas biopsias se retrasaron fuera del plazo para el análisis debido a problemas relacionados con la COVID-19.
En la semana 12 se observaron descensos de las enzimas hepáticas con respecto al momento basal en los pacientes tratados con resmetirom en comparación con los tratados con placebo, que siguieron disminuyendo a lo largo de un año (Tabla 4).
Tabla 4: Variación porcentual media entre el momento basal y la semana 48 de las enzimas hepáticas en los pacientes F2-F3 – ANCOVA con imputación múltiple basada en placebo (-CR) (semana 52, población modificada por intención de tratar – F2/F3)
| Parámetro | Resmetirom 80 mgN = 305 | Resmetirom 100 mgN = 308 | Placebo N = 303 |
| ALT (% CFB) | -17,2 | -22,5 | 1,0 |
| En relación con elplacebo | -18,2 (-27,0, -9,5) | -23,6 (-32,5, -14,7) | |
| AST (% CFB) | -13,8 | -18,7 | 3,6 |
| En relación con elplacebo | -17,4(-25,7, -9,1) | -22,2(-30,7, -13,8) | |
| GGT (% CFB) | -21,8 | -27,4 | 5,7 |
| En relación con el placebo | -27,5(-36,8, -18,1) | --32,0(-42,7, -23,4) |
ANCOVA = análisis de la covarianza;% CFB = cambio porcentual con respecto a la base de referencia; IC = intervalo de
confianza; CR = referencia de copia
Nota: n = número de pacientes utilizados para calcular el LSM después de la imputación (la imputación no se realizó en el caso de los pacientes sin datos basales).
Nota: Se incluye en este análisis a los pacientes que eran F3 en el momento de la elegibilidad y que fueron reevaluados como F4 en el momento basal por cualquiera de los patólogos.
% CFB = variación porcentual con respecto a la base de referencia
En el caso de una serie de biomarcadores de la NASH, en pacientes con un aumento del valor basal se observaron mejoras mayores entre el valor basal y la semana 52 en los pacientes tratados con resmetirom que en los tratados con placebo, como CK-18, puntuación ELF, PIIINP, TIMP-1 y ácido hialurónico (HA).
Los resultados de los criterios de valoración de las imágenes en general mostraron apoyo a la evaluación principal, como se muestra en la siguiente tabla (Tabla 5).
Tabla 5: Variación media con respecto al momento basal de los criterios de valoración de las imágenes en la semana 52 en pacientes F2/F3 – ANCOVA con imputación múltiple basada en placebo (RC) (semana 52 población modificada por intención de tratar – F2/F3)
| Parámetro | Resmetirom 80 mg | Resmetirom 100 mg | Placebo |
| NVCTE de fibroscan (kPa) (CFB) | 294-2,3 | 299-3,0 | 290-1,5 |
| En relación con el placebo (IC del 95 %) | -0,82 (-1,7, 0,01) | -1,5 (-2,4, -0,7) | |
| NCAP de fibroscan (dB/m) (CFB) | 291-36,0 | 298-37,1 | 289-15,0 |
| En relación con el placebo (IC del 95 %) | -21,0 (-30,5, -11,6) | -22,2 (-31,4, -12,9) |
ANCOVA = análisis de la covarianza; CFB = cambio con respecto a la base de referencia; IC = intervalo de confianza; CR =
referencia de copia
Nota: n = número de pacientes utilizados para calcular el LSM después de la imputación (la imputación no se realizó en el caso de los pacientes sin datos basales).
Nota: Se incluye en este análisis a los pacientes que eran F3 en el momento de la elegibilidad y que fueron reevaluados como F4 en el momento basal por cualquiera de los patólogos.
Resmetirom redujo las partículas de lípidos y lipoproteínas en mayor medida que el placebo (Tabla 6). En la semana 24, el resmetirom redujo significativamente la LDL-C, la variable secundaria clave de MAESTRO-NASH, en ambas dosis estudiadas.
Tabla 6: Variación porcentual media del LDL-C entre el momento basal y la semana 52 en pacientes con F2/F3
| Parámetro | Resmetirom 80 mg | Resmetirom 100 mg | Placebo |
| NLDL-C (% CFB) | 305-13,3 | 308-17,6 | 3030 |
| En relación con elplacebo | -13,5 (-17,9, -9,5) | -17,9 (-22,0, -13,8) |
Nota: N se basa en un total de 917 pacientes menos un paciente del grupo de Resmetirom 80mg que no tenía un valor basal LDL-C.
Nota: Datos omitidos imputados con imputación múltiple basada en placebo (CR)
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con resmetirom en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Aprobación condicional
Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
Tras la administración de dosis una vez al día, el estado estacionario se alcanza normalmente en los 3 a 6 días siguientes a la administración. La exposición al resmetirom en estado estacionario aumenta de forma proporcional a la dosis entre las dosis de 40 mg (0,5 veces la dosis recomendada aprobada más baja) y 100 mg. La exposición al resmetirom aumenta de forma más que proporcional a la dosis entre las dosis de 100 mg y 200 mg (2 veces la dosis recomendada aprobada más alta) en aproximadamente 5,6 veces. La exposición al resmetirom aumentó de 1,5 a 3 veces tras la administración una vez al día; sin embargo, el metabolito MGL-3623 no se acumula. La exposición sistémica al resmetirom estimada en estado estacionario en pacientes con MASH derivada del modelo farmacocinético de la población (PK) se resume en la Tabla 7. La exposición al resmetirom es similar entre los pacientes con MASH con fibrosis en estadio F2 y con fibrosis en estadio F3.
Tabla 7: Exposición sistémica al resmetirom en estado estacionario en pacientes con MASH con fibrosis (F2 y F3)
| Resmetirom 80 mgMedia (CV%) | Resmetirom 100 mgMedia (CV%) | |
| Cmáx,ss (ng/ml) | 773 (45,4) | 953 (46,1) |
| AUCtau,ss (ng* h/mL) | 5780 (66,1) | 7740 (71,8) |
Absorción
El tiempo medio del resmetirom hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) es de aproximadamente 4 horas tras múltiples dosis diarias de resmetirom 80 mg o 100 mg.
Efecto de los alimentos
La administración concomitante con una comida rica en grasas (aproximadamente 150, 250 y 500-600 calorías procedentes de proteínas, hidratos de carbono y grasas, respectivamente) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la biodisponibilidad oral del resmetirom. La administración concomitante de alimentos produjo una disminución del 33 % de la Cmáx, una disminución del 11 % del AUC y un retraso en la mediana del Tmáx de aproximadamente 2 horas en comparación con el estado en ayunas.
Distribución
El volumen de distribución aparente del resmetirom en el estado estacionario (Vd/F) está muy correlacionado con el peso corporal. Según el análisis farmacocinético de población, en los pacientes con MASH con fibrosis en estadio F2/F3 y una mediana de peso corporal de 99 kg, la mediana del Vd/F en estado estacionario era de 62,8 l. El resmetirom presenta una unión a proteínas en el plasma superior al 99 %.
Biotransformación
Los estudios in vitro demostraron que el resmetirom es metabolizado parcialmente por la CYP2C8 y es un sustrato de transportadores como OATP1B1, OATP1B3 y BCRP.
El resmetirom tiene dos metabolitos principales: el ácido oxálico y el MGL-3623. El MGL-3623 es aproximadamente 30 veces menos potente en la THR-β que el resmetirom. El MGL-3623 representó aproximadamente el 16 % y el ácido oxálico representó aproximadamente el 15 % del AUC plasmática total en un estudio de balance de masa oral con dosis repetidas utilizando una dosis de solución de 100 mg de resmetirom. El MGL-3623 no se acumula con la administración repetida de resmetirom.
Eliminación
Según el análisis farmacocinético poblacional, en los pacientes con MASH con fibrosis en estadio F2/F3, la mediana de la semivida plasmática terminal (t½) del resmetirom es 4,5 horas. El aclaramiento aparente medio (CL/F) en estado estacionario es de 18,6 (64,4 %) L/h.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
Se debe evitar la administración de resmetirom a pacientes con cirrosis descompensada. La insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C) aumenta el resmetirom Cmax y el AUC, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas.
Se comparó la disposición del resmetirom y su metabolito en pacientes no MASH con insuficiencia hepática (leve [N=10], moderada [N=10] y grave [N=3], como indica el método de Child-Pugh) y en personas con función hepática normal (n=8) tras la administración repetida de resmetirom en dosis de 80 mg durante 6 días.
En comparación con las personas con función hepática normal, tras la administración repetida de
80 mg durante 6 días, la relación porcentual de la media geométrica del AUC para el resmetirom fue del 115 %, el 303 % y el 2 350 % en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente. La relación porcentual de las medias geométricas para Cmax fue del 133 %, el 196 % y el 919 %, respectivamente (véase la sección 4.2).
La disposición del resmetirom y su metabolito se compararon en pacientes con MASH, con cirrosis MASH categorizada con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) y MASH sin cirrosis tras
la administración repetida de resmetirom en dosis de 100 mg durante 6 días. La disposición farmacocinética de resmetitom no se alteró en los pacientes con cirrosis MASH con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) en comparación con los pacientes con MASH no cirrótica. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (cirrosis de clase A de Child-Pugh).
No se ha establecido la seguridad y eficacia del resmetirom en pacientes con cirrosis MASH
Insuficiencia renal
La farmacocinética del resmetirom y su metabolito MGL-3623 se evaluaron en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave. La excreción renal es una vía de eliminación menor. En pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, la exposición al resmetirom fue comparable a la de las personas con función renal normal y no fue clínicamente relevante. En pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²), la administración repetida produjo un aumento de aproximadamente 1,5 veces en el AUC y un aumento de 1,3 veces en la Cmáx para el resmetirom en comparación con controles sanos emparejados. La exposición al metabolito MGL-3623 aumentó en menor medida. Estos aumentos se mantuvieron dentro de la variabilidad observada en la población general a la dosis recomendada. Es importante señalar que los cambios observados en la exposición no estaban asociados a alteraciones clínicamente significativas en los marcadores farmacodinámicos (incluidas las hormonas tiroideas, los lípidos y el SHBG) ni a las señales de seguridad. Por lo tanto, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).
Otras poblaciones especiales
La farmacocinética del resmetirom no se vio afectada por la edad (< 65 años y ≥ 65 años), el sexo ni la raza. No se evaluaron los efectos de la etnia.
Los resultados del modelo PK de la población sugieren una eliminación más rápida del resmetirom en pacientes con mayor peso corporal (ver sección 4.2). No se identificó ningún parámetro distinto del peso corporal en el modelo de exposición-respuesta del resmetirom que afectara a los parámetros de eficacia.
Datos farmacéuticos - REZDIFFRA 80 MG
Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina Manitol
Croscarmelosa sódica Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Recubrimiento del comprimido
Rezdiffra 60 mg, comprimidos recubiertos con película
Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171) Macrogol
Talco
Rezdiffra 80 mg, comprimidos recubiertos con película
Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171) Macrogol
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172)
Rezdiffra 100 mg, comprimidos recubiertos con película
Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171) Macrogol
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172)
