EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones. CódigoATC: J05AR08.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxilo se transforma invivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad específica frente al VIH‑1, el VIH‑2 y el VHB.

Rilpivirina es un ITINN del VIH‑1 del grupo de las diarilpirimidinas. La actividad de rilpivirina está mediada por una inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del VIH‑1.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios invitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la TI del VIH‑1, produciendo la terminación de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial invitro o invivo. Rilpivirina no inhibe las polimerasas del ADN celulares humanasα, β ni la polimerasa del ADN mitocondrialγ.

Actividad antiviralinvitro

La triple combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir demostró actividad antiviral sinérgica en cultivos celulares.

La actividad antiviral de emtricitabina frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH‑1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI‑CCR5y en células mononucleares de sangre periférica. Los valores de la concentración efectiva al 50% (CE50) para emtricitabina oscilaron entre 0,0013y 0,64µM.

Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los subtipos del VIH‑1 A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE50de 0,007a 0,075µM) y presentó actividad específica de cepa frente al VIH‑2 (con valores de CE50de 0,007a 1,5µM).

En estudios de combinación de emtricitabina con ITIAN (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina), ITINN (delavirdina, efavirenz, nevirapina y rilpivirina) e IP (amprenavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), se han observado efectos aditivos a sinérgicos.

Rilpivirina mostró actividad frente a cepas de laboratorio del VIH‑1 de tipo salvaje en líneas de linfocitos T infectadas de forma aguda con un valor mediano de la CE50para el VIH‑1/IIIB de 0,73nM (0,27ng/ml). Aunque rilpivirina demostró una actividad invitro limitada frente al VIH‑2 con valores de CE50de 2,510a 10.830nM (920a 3.970ng/ml), no se recomienda el tratamiento de la infección por el VIH‑2 con rilpivirina hidrocloruro en ausencia de datos clínicos.

Rilpivirina también demostró actividad antiviral frente a un amplio panel de aislados primarios del grupoM del VIH‑1 (subtipoA, B, C, D, F, G, H) con valores de CE50de 0,07a 1,01nM (0,03a 0,37ng/ml) y de aislados primarios del grupoO con valores de CE50de 2,88a 8,45nM (1,06a 3,10ng/ml).

La actividad antiviral de tenofovir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH‑1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, células monocíticas/macrofágicas primarias y linfocitos de sangre periférica. Los valores de la CE50de tenofovir oscilaron entre 0,04y 8,5µM.

Tenofovir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente al VIH‑1 subtipoA, B, C, D, E, F, G yO (con valores de CE50de 0,5a 2,2µM) y actividad específica de cepa frente al VIH‑2 (con valores de CE50de 1,6 a 5,5µM).

En estudios de combinación de tenofovir con ITIAN (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina y zidovudina), ITINN (delavirdina, efavirenz, nevirapina y rilpivirina) e IP (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), se han observado efectos aditivos a sinérgicos.

Resistencia

Teniendo en cuenta todos los datos invitro disponibles y los datos generados en pacientes sin tratamiento previo, las siguientes mutaciones asociadas a resistencia en la TI del VIH‑1, cuando se encuentran presentes en la situación basal, pueden afectar a la actividad de Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L y la combinación de L100I y K103N.

No se puede excluir un impacto negativo por mutaciones de los ITINN diferentes de las enumeradas anteriormente (p.ej. las mutaciones K103N o L100I como mutaciones aisladas), ya que esto no se ha estudiado invivo en un número suficiente de pacientes.

Al igual que con otros medicamentos antirretrovirales, las pruebas de resistencia y/o los antecedentes de resistencia deben guiar el uso de Eviplera (ver sección4.4).

En cultivos celulares

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir invitro y en algunos pacientes infectados por el VIH‑1, debida al desarrollo de la sustitución M184V o M184I en la TI con emtricitabina o la sustitución K65R en la TI con tenofovir. Además, una sustitución K70E en la TI del VIH‑1 ha sido seleccionada por tenofovir y genera una susceptibilidad reducida de bajo nivel a abacavir, emtricitabina, tenofovir y lamivudina. No se han identificado otros patrones de resistencia a emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y genera una sensibilidad reducida a estos agentes y a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxilo debe evitarse en pacientes con VIH‑1 portador de la mutación K65R. Los mutantes K65R, M184V y K65R+M184V del VIH‑1 siguen siendo totalmente susceptibles a rilpivirina.

Se seleccionaron cepas resistentes a rilpivirina en cultivos celulares comenzando con VIH‑1 de tipo salvaje de diferentes orígenes y subtipos, así como VIH‑1 resistente a ITINN. Las mutaciones asociaciadas a resistencia que surgieron y se observaron con mayor frecuencia fueron L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C y M230I.

En pacientes naïve infectados por el VIH-1

Para los análisis de resistencia se utilizó una definición más amplia de fracaso virológico que en el análisis principal de eficacia. En el análisis acumulativo y combinado de resistencia en la semana96, correspondiente a los pacientes que recibieron rilpivirina en combinación con emtricitabina/tenofovir disoproxilo, se observó mayor riesgo de fracaso virológico en los pacientes del grupo tratado con rilpivirina en las primeras 48semanas de estos estudios (11,5% en el grupo tratado con rilpivirina y 4,2% en el tratado con efavirenz), mientras que, desde el análisis de la semana48 al de la semana96, se observaron tasas bajas de fracaso virológico (15pacientes o el 2,7% en el grupo tratado con rilpivirina, y 14pacientes o el 2,6% en el grupo tratado con efavirenz), similares entre los grupos de tratamiento. De estos fracasos virológicos, 5/15 (rilpivirina) y 5/14 (efavirenz) fueron en pacientes con una carga viral basal de ≤100.000copias/ml.

En la semana 96, el análisis combinado de resistencia de los pacientes tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxilo + rilpivirina hidrocloruro en los estudios clínicos de faseIII C209 y C215, hubo 78pacientes con fracaso virológico, para 71 de los cuales se disponía de información sobre resistencias genotípicas. En este análisis, las mutaciones asociadas con resistencia a ITINN que aparecieron con mayor frecuencia en estos pacientes fueron: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y y F227C. Las mutaciones más frecuentes fueron las mismas en los análisis de la semana48 y de la semana96. En los estudios, la presencia de las mutaciones V90I y V189I en la situación basal no afectó a la respuesta. La sustitución E138K apareció con mayor frecuencia durante el tratamiento con rilpivirina, habitualmente en combinación con la sustitución M184I. El 52% de los pacientes con fracaso virológico en el grupo de tratamiento con rilpivirina presentó mutaciones concomitantes para ITINN e ITIAN. Las mutaciones asociadas con resistencia a ITIAN que aparecieron en 3 o más pacientes fueron K65R, K70E, M184V/I y K219E durante el periodo de tratamiento.

Hasta la semana96, en una menor cantidad de pacientes del grupo tratado con rilpivirina con una carga viral basal ≤100.000copias/ml aparecieron sustituciones asociadas a la resistencia y/o resistencia fenotípica a rilpivirina (7/288) que en los pacientes con una carga viral basal >100.000copias/ml (30/262). En los pacientes que presentaron resistencia a rilpivirina, 4/7pacientes con una carga viral basal ≤100.000copias/ml y 28/30pacientes con una carga viral basal >100.000copias/ml presentaron una resistencia cruzada a otros ITINN.

En pacientes con supresión virológica infectados por el VIH‑1

Estudio GS‑US‑264‑0106:

De los 469pacientes tratados con Eviplera (317pacientes que cambiaron a Eviplera en la situación basal [grupo de Eviplera] y 152pacientes que cambiaron en la semana24 [grupo de cambio retardado]), se analizó a un total de 7pacientes en cuanto a desarrollo de resistencia y todos ellos disponían de datos genotípicos y fenotípicos. Hasta la semana24, dos pacientes que cambiaron a Eviplera en la situación basal (2 de 317pacientes, 0,6%) y un paciente que mantuvo su pauta basada en un IP potenciado con ritonavir (grupo que mantuvo la pauta basal [MPB]; 1 de 159pacientes, 0,6%) desarrollaron resistencia genotípica y/o fenotípica a los fármacos del estudio. Después de la semana24, el VIH‑1 de 2pacientes adicionales del grupo de Eviplera desarrolló resistencia en la semana48 (un total de 4 de 469pacientes, 0,9%). Los 3pacientes restantes tratados con Eviplera no mostraron resistencia emergente.

Las mutaciones más frecuentes de resistencia emergente en los pacientes tratados con Eviplera fueron la M184V/I y la E138K en la TI. Todos los pacientes siguieron siendo sensibles a tenofovir. De los 24pacientes tratados con Eviplera que presentaron la sustitución K103N asociada a ITINN preexistente en la situación basal en su VIH‑1, 17 de 18pacientes del grupo de Eviplera y 5 de 6pacientes del grupo MPB mantuvieron la supresión virológica después de cambiar a Eviplera durante 48semanas y 24semanas respectivamente. Un paciente con K103N preexistente en la situación basal sufrió fracaso virológico con una resistencia emergente adicional en la semana48.

EstudioGS‑US‑264‑0111:

Hasta la semana48, no se desarrolló ninguna resistencia emergente en los 2pacientes que fracasaron virológicamente entre los pacientes que habían cambiado a Eviplera desde efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (0 de 49pacientes).

Resistencia cruzada

No se ha demostrado ninguna resistencia cruzada significativa entre las variantes del VIH‑1 resistentes a rilpivirina y emtricitabina o tenofovir, ni tampoco entre las variantes resistentes a emtricitabina o tenofovir y rilpivirina.

En cultivos celulares

Emtricitabina

Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I presentaron resistencia cruzada a lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina.

Los virus portadores de sustituciones que confieren una susceptibilidad reducida a estavudina y zidovudina - mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) - o a la didanosina (L74V) siguieron siendo sensibles a emtricitabina. El VIH‑1 con la sustitución K103N u otras sustituciones asociadas con resistencia a rilpivirina y otros ITINN fue susceptible a emtricitabina.

Rilpivirina hidrocloruro

En un panel de 67cepas de laboratorio recombinantes del VIH‑1 con una mutación asociada a resistencia en posiciones de la TI asociadas con resistencia a los ITINN, incluidas las más frecuentemente encontradas K103N y Y181C, rilpivirina mostró actividad antiviral frente a 64 (96%) de estas cepas. Las mutaciones asociadas a resistencia únicas asociadas con una pérdida de la susceptibilidad a rilpivirina fueron: K101P y Y181V/I. La sustitución K103N por sí sola no ocasionó una disminución de la susceptibilidad a rilpivirina, pero la combinación de K103N y L100I ocasionó una susceptibilidad 7veces menor a rilpivirina. En otro estudio, la sustitución Y188L dio lugar a una susceptibilidad 9veces menor a rilpivirina para aislados clínicos y 6veces menor para los mutantes de sitio dirigido.

Tenofovir disoproxilo

La sustitución K65R y también la K70E generan una susceptibilidad reducida a abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero conservan la sensibilidad a zidovudina.

Los pacientes cuyo VIH‑1 expresa tres o más TAM que incluyen la sustitución M41L o la sustitución L210W de la TI mostraron una respuesta reducida a tenofovir disoproxilo.

La respuesta virológica a tenofovir disoproxilo no se redujo en los pacientes cuyo VIH‑1 expresaba la sustitución M184V asociada a resistencia a abacavir/emtricitabina/lamivudina.

Los VIH‑1 con las sustituciones K103N, Y181C o asociadas a rilpivirina con resistencia a los ITINN fueron susceptibles a tenofovir.

En pacientes naïve

En la Tabla3 a continuación se muestran los resultados de resistencia, incluso la resistencia cruzada a otros ITINN, en pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en los estudios de faseIII (datos combinados de C209 y C215) y experimentaron fracaso virológico.

Tabla3: Resultados de resistencia fenotípica y resistencia cruzada de los estudios C209 y C215 (datos combinados) para pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en la semana96 (basados en el análisis de resistencia)

1 Resistencia fenotípica a rilpivirina (cambio de >3,7veces en comparación con el control).

2 Resistencia fenotípica (Antivirogram).

En pacientes con supresión virológica infectados por el VIH‑1

En el estudio GS‑US‑264‑0106, 4 de 469pacientes que cambiaron desde una pauta basada en un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir a Eviplera presentaron un VIH‑1 con susceptibilidad reducida a al menos uno de los componentes de Eviplera hasta la semana48. Se observó en 4casos una resistencia de novo a emtricitabina/lamivudina, y en 2casos también a rilpivirina, con una resistencia cruzada consiguiente a efavirenz (2/2), nevirapina (2/2) y etravirina (1/2).

Efectos en el electrocardiograma

El efecto de rilpivirina hidrocloruro en su dosis recomendada de 25mg una vez al día sobre el intervalo QTcF se evaluó en un estudio cruzado, aleatorizado y controlado con placebo y fármaco activo (moxifloxacino 400mg una vez al día) en 60adultos sanos, con 13mediciones a lo largo de 24horas en el estado estacionario. Rilpivirina hidrocloruro en su dosis recomendada de 25mg una vez al día no se asocia con un efecto clínicamente importante sobre el QTc.

Cuando se estudiaron dosis supraterapéuticas de 75mg una vez al día y 300mg una vez al día de rilpivirina hidrocloruro en adultos sanos, las diferencias medias máximas sincronizadas con el tiempo (límite superior de confianza del 95%) en el intervalo QTcFcon respecto al placebo tras la corrección para la situación basal fueron 10,7(15,3) y 23,3(28,4)ms, respectivamente. La administración en el estado estacionario de 75 mg de rilpivirina hidrocloruro una vez al día y 300mg una vez al día dio lugar a una Cmáx media aproximadamente 2,6 y 6,7 veces más alta, respectivamente, que la Cmáx media en estado estacionario observada con la dosis de rilpivirina hidrocloruro recomendada de 25mg una vez al día.

Experiencia clínica

Pacientes naïve infectados por el VIH-1

La eficacia de Eviplera se basa en los análisis de los datos correspondientes a 96semanas de los dos estudios controlados, aleatorizados y a doble ciego C209 y C215. Se reclutaron pacientes naïve infectados por el VIH‑1 (n=1.368) con un ARN del VIH‑1plasmático ≥5.000copias/ml y se les realizaron pruebas sistemáticas en busca de susceptibilidad a los ITIANt y de ausencia de mutaciones asociadas a resistencia específicas frente a ITINN. El diseño de los estudios es idéntico, con la excepción de la pauta de base (PB). Se aleatorizó a los pacientes en proporción 1:1a recibir rilpivirina hidrocloruro 25mg (n=686) una vez al día o efavirenz 600mg (n=682) una vez al día, además de una PB. En el estudioC209 (n=690), la PB era emtricitabina/tenofovir disoproxilo. En el estudioC215 (n=678), la PB estaba constituida por 2ITIANt seleccionados por el investigador: emtricitabina/tenofovir disoproxilo (60%, n=406) o lamivudina/zidovudina (30%, n=204) o abacavir más lamivudina (10%, n=68).

En el análisis combinado de C209 y C215 de los pacientes tratados con una pauta de base de emtricitabina/tenofovir disoproxilo, las características demográficas y basales estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz. En la Tabla4 se muestran las características demográficas y características basales de la enfermedad, seleccionadas. La mediana del ARN del VIH‑1 plasmático era de 5,0 y de 5,0log10 copias/ml y la mediana del recuento de CD4+ de 247x106células/l y 261x106células/l para los pacientes aleatorizados a los grupos tratados con rilpivirina y efavirenz, respectivamente.

Tabla4: Características demográficas y basales de los pacientes adultos naïve infectados por el VIH‑1 en los estudios C209 y C215 (datos combinados para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina/tenofovir disoproxilo) en la semana96

En la Tabla5 se muestra un análisis por subgrupos de la respuesta virológica (ARN del VIH‑1 <50copias/ml), tanto a las 48semanas como a las 96semanas, y del fracaso virológico según la carga viral basal (datos combinados de los dos estudios clínicos de faseIII, C209 y C215, para pacientes tratados con la pauta de base de emtricitabina/tenofovir disoproxilo). La tasa de respuesta (carga viral no detectada, confirmada de ARN del VIH‑1 <50copias/ml) en la semana96 fue comparable entre los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz. La incidencia de fracaso virológico fue mayor en el grupo tratado con rilpivirina que en el tratado con efavirenz en la semana96; no obstante, la mayor parte de los fracasos virológicos ocurrieron en las primeras 48semanas de tratamiento. Las interrupciones por acontecimientos adversos fueron mayores en el grupo de tratamiento con efavirenz en la semana96 que en el grupo de tratamiento con rilpivirina.

Tabla5: Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado de los estudios C209 y C215 (datos combinados para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina/tenofovir disoproxilo) en la semana48 (primario) y en la semana96

n= número total de pacientes por grupo de tratamiento.

a IDT TPRV = intención de tratar, tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica.

b La diferencia en la tasa de respuesta es del 1% (intervalo de confianza del 95% ‑3% a 6%) usando una aproximación normal.

c Hubo 17nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario de la semana48 y la semana96 (6pacientes con carga viral basal ≤100.000copias/ml y 11pacientes con carga viral basal >100.000copias/ml). Hubo también reclasificaciones en el análisis primario de la semana48, siendo la más frecuente la reclasificación de fracaso virológico a abandono por motivo distinto de AA.

d Hubo 10nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario de la semana48 y la semana96 (3pacientes con carga viral basal ≤100.000copias/ml y 7pacientes con carga viral basal >100.000copias/ml). Hubo también reclasificaciones en el análisis primario de la semana48, siendo la más frecuente la reclasificación de fracaso virológico a suspensión por motivo distinto de AA.

e p. ej., pérdida para el seguimiento, falta de cumplimiento, retirada del consentimiento.

Emtricitabina/tenofovir disoproxilo + rilpivirina hidrocloruro ha demostrado ser no inferior a emtricitabina/tenofovir disoproxilo + efavirenz a la hora de lograr un ARN del VIH‑1 <50copias/ml.

En la semana96, la media del cambio en el recuento de células CD4+ desde la basal fue de +226x106células/l y de +222x106células/l para los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz, respectivamente, de los pacientes tratados con la pauta de base de emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

No hubo nuevos patrones de resistencia cruzada en la semana96 en comparación con la semana48. En la Tabla6 se muestran los resultados de resistencia para los pacientes con fracaso virológico y resistencia fenotípica, según las definiciones del protocolo, en la semana96:

Tabla6: Resultados de resistencia fenotípica de los estudiosC209 y C215 (datos combinados para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina/tenofovir disoproxilo) en la semana96 (basados en análisis de resistencia)

En los pacientes con fracaso para la terapia con Eviplera y que desarrollaron resistencia a Eviplera se observó generalmente resistencia cruzada a otros ITINN autorizados (etravirina, efavirenz, nevirapina).

Pacientes con supresión virológica infectados por el VIH‑1

Estudio GS‑US‑264‑0106

Se evaluaron la eficacia y seguridad del cambio desde un IP potenciado con ritonavir combinado con dos ITIAN, a Eviplera STR en un estudio aleatorizado abierto realizado en adultos infectados por el VIH‑1 con supresión virológica. Los pacientes debían estar recibiendo su primera o su segunda pauta antirretroviral sin antecedentes de fracaso virológico, no debían presentar ni tener antecedentes de resistencia a ninguno de los tres componentes de Eviplera, y debían tener supresión virológica estable (ARN del VIH‑1<50copias/ml) durante al menos 6meses antes del cribado. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporción 2:1 para cambiar a Eviplera en la situación basal (grupo de Eviplera, n=317), o bien para continuar con su pauta de antirretrovirales durante 24semanas (grupo MPB, n=159) antes de cambiar a Eviplera durante 24semanas adicionales (grupo de cambio retardado, n=152). Los pacientes tenían una edad media de 42años (rango19‑73), el 88% eran hombres, el 77% eran blancos, el 17% negros y el 17% hispanos/latinos. El recuento medio de células CD4 en la situación basal fue de 584x106células/l (rango 42‑1.484). La aleatorización fue estratificada utilizando tenofovir disoproxilo y/o lopinavir/ritonavir en la pauta basal.

Los resultados del tratamiento durante 24semanas se presentan en la Tabla7.

Tabla7: Resultados del tratamiento aleatorizado en el estudio GS‑US‑264‑0106 en la semana24a

a La ventana de la semana24 es entre los días127 y 210 (inclusive).

b Análisis de “foto fija”.

c Incluye a los pacientes que tenían ARN del VIH‑1≥50copias/ml en la ventana de la semana24, pacientes que abandonaron precozmente debido a ausencia o pérdida de eficacia, pacientes que abandonaron por motivos distintos de un acontecimiento adverso (AA) o muerte, y que en el momento del abandono tenían un valor viral de ≥50copias/ml.

d Incluye a los pacientes que abandonaron debido a un AA o muerte en cualquier momento desde el día1 hasta la ventana de la semana24, lo que redundó en una ausencia de datos virológicos sobre el tratamiento durante la ventana especificada.

e Incluye a los pacientes que abandonaron por motivos distintos de un AA, muerte o ausencia o pérdida de eficacia, p. ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

Cambiar a Eviplera fue no inferior en mantener un ARN del VIH‑1<50copias/ml comparado con los pacientes que se mantuvieron en un IP potenciado con ritonavir en combinación con dos ITIAN (diferencia de tratamientos [IC95%]: +3,8% [‑1,6% a 9,1%]).

Entre los pacientes del grupo MPB que mantuvieron su pauta basal durante 24semanas y después cambiaron a Eviplera, el 92% (140/152) de los pacientes tuvo un ARN del VIH‑1<50copias/ml después de haber recibido Eviplera durante 24semanas, lo que es coherente con los resultados de la semana24 para los pacientes que cambiaron a Eviplera en la situación basal.

En la semana48, el 89% (283/317) de los pacientes asignados aleatoriamente a cambiar a Eviplera en la situación basal (Eviplera) presentaban un ARN del VIH‑1<50copias/ml, el 3% (8/317) fueron considerados fracasos virológicos (ARN del VIH‑1≥50copias/ml), y del 8% (26/317) no se disponía de datos en la ventana de la semana48. De los 26pacientes para los que no había datos disponibles en la ventana de la semana48, 7pacientes abandonaron el tratamiento por un acontecimiento adverso (AA) o muerte, 16pacientes abandonaron el tratamiento por otros motivos, y a 3pacientes les faltaban datos pero siguieron tomando la medicación del estudio. La mediana del cambio en el recuento de células CD4 en la semana48 fue de +17x106células/l, en el análisis de la población en tratamiento.

Hubo 7/317pacientes (2%) del grupo de Eviplera y 6/152pacientes (4%) del grupo del cambio retardado que abandonaron la medicación del estudio de forma permanente debido a un acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento (AAAT). Ningún paciente abandonó el estudio debido a un AAAT en el grupo MPB.

EstudioGS‑US‑264‑0111

Se evaluaron la eficacia, seguridad y farmacocinética del cambio de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo como STR a Eviplera STR en un estudio abierto realizado en adultos con supresión virológica infectados por el VIH‑1. Los pacientes debían haber recibido anteriormente solo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo como su primera pauta antirretroviral durante al menos tres meses, y deseaban cambiar de pauta debido a una intolerancia a efavirenz. Los pacientes debían tener supresión virológica estable durante al menos 8semanas antes de incorporarse al estudio, no debían presentar ni tener antecedentes de resistencia a ninguno de los tres componentes de Eviplera, y tener un ARN del VIH‑1<50copias/ml en el cribado. A los pacientes con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se les cambió a Eviplera sin periodo de lavado. De los 49pacientes que recibieron al menos una dosis de Eviplera, el 100% de los pacientes mantuvieron supresión virológica (ARN del VIH‑1<50copias/ml) en la semana12 y en la semana24. En la semana48 el 94% (46/49) de los pacientes mantuvieron supresión virológica y el 4% (2/49) se consideraron fracasos virológicos (ARN del VIH‑1≥50copias/ml). Un paciente (2%) no tenía datos disponibles en la ventana de la semana48, abandonó la medicación del estudio debido a una violación del protocolo (es decir, por un motivo distinto a un AA o muerte) y el último dato obtenido de ARN del VIH‑1 fue <50copias/ml.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Eviplera en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del VIH‑1 (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Embarazo

En el estudio TMC114HIV3015 se evaluó rilpivirina (administrado como Eviplera en 16 de 19pacientes y otra pauta de tratamiento de base en 3 de 19pacientes) en mujeres embarazadas durante el 2º y el 3er trimestre y en el posparto. Los datos farmacocinéticos demuestran que la exposición total (AUC) a rilpivirina como parte de una pauta de tratamiento antirretroviral fue aproximadamente un 30% inferior durante el embarazo en comparación con el posparto (6-12semanas). Por lo general, la respuesta virológica se mantuvo durante todo el estudio: de las 12 pacientes que finalizaron el estudio, 10pacientes presentaron supresión al final del estudio; en las otras 2 pacientes se observó un aumento de la carga viral solo en el posparto, debido, al menos en 1paciente, a una adherencia supuestamente deficiente. No se produjo ninguna transmisión maternofilial en los 10lactantes nacidos de las madres que finalizaron el estudio y cuyo estado de VIH estaba disponible. Rilpivirina se toleró bien durante el embarazo y el posparto. No se produjeron nuevos hallazgos de seguridad en comparación con el perfil de seguridad conocido de rilpivirina en los adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones4.2, 4.4 y5.2).

Absorción

La bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de Eviplera con una cápsula dura de emtricitabina 200mg, un comprimido recubierto con película de rilpivirina (como hidrocloruro) 25mg y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245mg, se estableció tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en condiciones de ingesta de alimentos. Tras la administración oral de Eviplera con alimentos, emtricitabina se absorbe rápida y extensamente y alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas dentro de las 2,5horas posteriores a la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas de tenofovir se observan dentro de las 2horas posteriores y las de rilpivirina generalmente dentro de las 4‑5horas posteriores. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo a pacientes infectados por el VIH, tenofovir disoproxilo se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La biodisponibilidad absoluta de emtricitabina procedente de cápsulas duras de 200mg se estimó en un 93%. La biodisponibilidad oral de tenofovir procedente de comprimidos de tenofovir disoproxilo en pacientes en ayunas fue de aproximadamente el 25%. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de rilpivirina. La administración de Eviplera a sujetos adultos sanos con una comida ligera (390kcal) o con una comida normal (540kcal) ocasionó un aumento de los niveles de exposición a rilpivirina y tenofovir con respecto a las condiciones de ayuno. La Cmáx y el AUC de rilpivirina aumentaron en un 34% y un 9% (comida ligera) y en un 26% y un 16% (comida normal), respectivamente. La Cmáx y el AUC de tenofovir aumentaron en un 12% y un 28% (comida ligera) y en un 32% y un 38% (comida normal), respectivamente. Los niveles de exposición a emtricitabina no se vieron afectados por los alimentos. Eviplera tiene que administrarse con alimentos para asegurar su óptima absorción (ver sección4.2).

Distribución

Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de los componentes individuales emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente 1.400ml/kg y 800ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral de los componentes individuales emtricitabina y tenofovir disoproxilo, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. La unión invitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue <4% y resultó independiente de la concentración sobre el rango de 0,02a200 µg/ml. La unión invitro de rilpivirina a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 99,7%, principalmente a la albúmina. A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ml la unión invitro de tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7% y 7,2%, respectivamente.

Biotransformación

Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3’‑sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2’‑O‑glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Experimentos invitro indican que rilpivirina hidrocloruro sufre principalmente un metabolismo oxidativo mediado por el sistema del CYP3A. Estudios invitro han determinado que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron invitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin‑5’‑difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación

Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente86%) y en heces (aproximadamente14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307ml/min. Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10horas.

La semivida de eliminación terminal de rilpivirina es de aproximadamente 45horas. Tras la administración oral de una dosis única de [14C]‑rilpivirina, se pudo recuperar un promedio del 85% y del 6,1% de la radiactividad en las heces y la orina, respectivamente. En las heces, rilpivirina sin metabolizar correspondió a un promedio del 25% de la dosis administrada. En la orina sólo se detectaron trazas de rilpivirina sin metabolizar (<1% de la dosis).

Tenofovir se excreta principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo (transportador humano de aniones orgánicos [hOAT1]), excretándose aproximadamente un 70–80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en los pacientes infectados por el VIH mostraron que la farmacocinética de rilpivirina no presenta diferencias en el rango de edad evaluado (18 a 78años), con sólo 2pacientes de 65años de edad o más.

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en hombres y mujeres. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de rilpivirina entre hombres y mujeres.

Etnia

No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes en relación con la etnia.

Población pediátrica

En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4meses hasta los 18años) es similar a la observada en adultos. Se está investigando la farmacocinética de rilpivirina y tenofovir disoproxilo en niños y adolescentes. No se puede hacer una recomendación posológica para los pacientes pediátricos debido a la insuficiencia de datos (ver sección4.2).

Insuficiencia renal

Los datos limitados procedentes de estudios clínicos respaldan la pauta posológica de una dosis diaria de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50‑80ml/min). Sin embargo, no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo para los componentes emtricitabina y tenofovir disoproxilo de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve. Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal leve, sólo se debe utilizar Eviplera si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales (ver las secciones4.2 y 4.4).

No se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CrCl <50ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de los intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no es posible lograr con el comprimido combinado (ver las secciones4.2 y 4.4).

Los parámetros farmacocinéticos principalmente se determinaron después de la administración de dosis únicas de emtricitabina 200mg o tenofovir disoproxilo 245mg a pacientes no infectados por el VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al CrCl basal (función renal normal cuando el CrCl>80ml/min; insuficiencia leve con CrCl=50–79ml/min; insuficiencia moderada con CrCl=30–49ml/min, e insuficiencia grave con CrCl=10–29ml/min).

La exposición media (%CV) a emtricitabina aumentó de 12(25%)µg•h/ml en pacientes con una función renal normal, a 20(6%)µg•h/ml, 25(23%)µg•h/ml y 34(6%)µg•h/ml, en aquellos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

La exposición media (%CV) a tenofovir se incrementó desde 2.185(12%)ng•h/ml en pacientes con función renal normal, hasta 3.064(30%)ng•h/ml, 6.009(42%)ng•h/ml y 15.985(45%)ng•h/ml, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72horas a 53(19%)µg•h/ml para emtricitabina, y después de 48horas a 42.857(29%)ng•h/ml para tenofovir.

Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética de tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con CrCl basal entre 50 y 60ml/min, que recibieron una dosis diaria, tuvieron un incremento de2 a 4veces en la exposición a tenofovir y un empeoramiento en la función renal.

La farmacocinética de rilpivirina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación renal de rilpivirina es insignificante. En los pacientes con insuficiencia renal grave o ESRD, las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la alteración de la absorción, la distribución y/o el metabolismo del fármaco secundaria a la disfunción renal. Dado que rilpivirina se une en un alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver sección4.9).

Insuficiencia hepática

No se sugiere ajuste de dosis de Eviplera, pero se aconseja precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuaciónC de CPT). Por tanto, no se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones4.2 y4.4).

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática.

Rilpivirina hidrocloruro se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un estudio en el que se comparó a 8pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuaciónA de CPT) con 8controles emparejados y a 8pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuaciónB de CPT) con 8controles emparejados, la exposición tras múltiples dosis a rilpivirina fue un 47% más alta en los pacientes con insuficiencia hepática leve y un 5% más alta en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Rilpivirina no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Cde CPT) (ver sección4.2). No obstante, no se puede excluir que la exposición a rilpivirina farmacológicamente activa, sin unir, esté significativamente aumentada en la insuficiencia moderada.

Una dosis única de 245mg de tenofovir disoproxilo se administró a sujetos no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de CPT. Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media (%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC0‑∞ fue 223(34,8%)ng/ml y 2.050(50,8%)ng•h/ml, respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289(46,0%)ng/ml y 2.310(43,5%)ng•h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305(24,8%)ng/ml y 2.740(44,0%)ng•h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Infección concomitante por el virus de la hepatitisB y/o de la hepatitis C

En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que la infección concomitante por el virus de la hepatitisB y/oC no produjo un efecto clínicamente importante sobre la exposición a rilpivirina.

Cambio desde un régimen basado en efavirenz

Los datos de eficacia del estudio GS‑US‑264‑0111 (ver sección5.1) indican que el breve periodo de menor exposición a rilpivirina no tiene impacto sobre la eficacia antiviral de Eviplera. Debido al descenso de los niveles plasmáticos de efavirenz, el efecto inductivo disminuyó y las concentraciones de rilpivirina comenzaron a normalizarse. Durante el período de descenso de los niveles plasmáticos de efavirenz y aumento de los niveles plasmáticos de rilpivirina después del cambio, ninguno de los pacientes presentó niveles de efavirenz o rilpivirina inferiores a sus niveles respectivos de IC90 al mismo tiempo. No se requiere ajuste de la dosis después de un cambio desde una pauta que contenga efavirenz.

Embarazo y posparto

Tras tomar rilpivirina 25mg una vez al día como parte de una pauta de tratamiento antirretroviral, la exposición total a rilpivirina fue inferior durante el embarazo (similar para el 2º y el 3er trimestre) en comparación con el posparto. La disminución en la exposición a la fracción libre de rilpivirina (es decir, activa) durante el embarazo en comparación con el posparto fue menos pronunciada que para la exposición total de rilpivirina.

En las mujeres que recibieron rilpivirina 25mg una vez al día durante el 2º trimestre del embarazo, la media de los valores intraindividuales Cmáx, AUC24h y Cmín correspondientes a rilpivirina total fueron un 21%, 29% y 35% inferiores, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el 3er trimestre del embarazo, los valores de Cmáx, AUC24h y Cmín fueron un 20%, 31% y 42% inferiores, respectivamente, en comparación con el posparto.

Núcleo del comprimido

Croscarmelosa sódica

Lactosa monohidrato

Estearato magnésico

Celulosa microcristalina

Polisorbato20

Povidona

Almidón de maíz pregelatinizado

Recubrimiento con película

Hipromelosa

Laca de aluminio índigo carmín

Lactosa monohidrato

Polietilenglicol

Óxido de hierro rojo

Laca de aluminio amarillo anaranjadoS (E110)

Dióxido de titanio

Triacetina

No procede.

3años.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, que contiene 30comprimidos recubiertos con película y un desecante de gel de sílice.

Este medicamento está disponible en envases que contienen 1frasco de 30comprimidos recubiertos con película y en envases que contienen 90 (3frascos de 30) comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.