KISPLYX 10 MG CAPSULAS DURAS

Kisplyx está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado:

• en combinación con pembrolizumab, como tratamiento de primera línea (ver sección5.1)
• en combinación con everolimus tras un tratamiento previo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular (ver sección5.1).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un profesional sanitario con experiencia en la administración de tratamientos antineoplásicos.

Posología

Kisplyx en combinación con pembrolizumab como tratamiento de primera línea

La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 20mg (dos cápsulas de 10mg) por vía oral una vez al día en combinación con pembrolizumab (200mg cada 3semanas o 400mg cada 6semanas) administrado como perfusión intravenosa durante 30minutos. La dosis diaria de lenvatinib se modificará si es necesario según el plan de gestión de la dosis/toxicidad. Se continuará el tratamiento con lenvatinib hasta que se observe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se continuará el tratamiento con pembrolizumab hasta que se observe progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta que se alcance la duración máxima del tratamiento especificada para este anticuerpo monoclonal.

Consultar la ficha técnica de pembrolizumab para obtener información completa sobre la administración de pembrolizumab.

Kisplyx en combinación con everólimus como tratamiento de segunda línea

La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 18mg (una cápsula de 10mg y dos cápsulas de 4mg) por vía oral una vez al día en combinación con 5mg de everólimus una vez al día. La dosis diaria de lenvatinib y, en caso necesario, de everólimus se debe modificar según corresponda de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis.

Consultar la ficha técnica para obtener información completa sobre la administración de everólimus.

Si el paciente olvida una dosis de lenvatinib, y no puede tomarla en las 12horas siguientes, se debe omitir dicha dosis y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.

El tratamiento se debe mantener mientras haya beneficios clínicos o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

Ajuste de la dosis y suspensión del tratamiento con lenvatinib

El tratamiento de las reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con lenvatinib (ver sección4.4). Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no precisan normalmente la interrupción del tratamiento con lenvatinib, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo. Las reacciones adversas graves (p. ej., grado3) o intolerables precisan la interrupción del tratamiento con lenvatinib hasta que se observe una mejoría de la reacción al grado0 a 1 o al valor inicial.

Se debe iniciar un manejo médico óptimo (es decir, tratamiento o terapia) para las náuseas, los vómitos y la diarrea antes de interrumpir el tratamiento con lenvatinib o de reducir la dosis; se tratará activamente la toxicidad gastrointestinal para reducir el riesgo de desarrollo de insuficiencia o disfunción renal (ver sección4.4).

Para las toxicidades que se piense que están asociadas a lenvatinib (ver Tabla2), una vez que la reacción adversa remita o mejore al grado0 a 1 o al valor inicial, se debe reanudar el tratamiento a una dosis reducida de lenvatinib tal como se indica en la Tabla1.

Tabla1 Modificaciones de la dosis a partir de la dosis diaria recomendada de lenvatiniba

Cuando se utilice en combinación con pembrolizumab, se interrumpirá el tratamiento con uno o ambos medicamentos si se considera oportuno. El tratamiento con lenvatinib se retirará, se reducirá su dosis o se suspenderá si se considera oportuno. La retirada o suspensión del tratamiento con pembrolizumab se realizará según las indicaciones de la ficha técnica de pembrolizumab. No se recomiendan reducciones de la dosis de pembrolizumab.

Para las toxicidades que se piense que están asociadas a everólimus, se debe interrumpir, reducir a una pauta cada dos días o suspender el tratamiento (ver la ficha técnica de everólimus para más información sobre las recomendaciones de ajuste de la dosis con respecto a las reacciones adversas específicas).

Para las toxicidades que se piense que están asociadas tanto a lenvatinib como a everólimus, se debe reducir la dosis de lenvatinib (ver Tabla1) antes de reducir la de everólimus.

Se deben suspender todos los tratamientos en caso de reacciones adversas potencialmente mortales (p. ej., grado4) a excepción de las anomalías de laboratorio que no se consideren potencialmente mortales, en cuyo caso se deben tratar como reacciones graves (p. ej., grado3).

Los grados se basan en los Criterios Comunes de Terminología para Acontecimientos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés).

Tabla 2 Reacciones adversas que requieren la modificación de la dosis de lenvatinib

Poblaciones especiales

Para más información sobre la experiencia clínica con el tratamiento combinado de lenvatinib y pembrolizumab ver la sección4.8.

Los pacientes ≥65años de edad, con hipertensión arterial inicial o aquellos con insuficiencia renal parecen presentar una reducción de la tolerabilidad a lenvatinib (ver sección4.8).

No se dispone de datos relativos al tratamiento combinado de lenvatinib y everólimus en la mayoría de las poblaciones especiales. La siguiente información procede de la experiencia clínica con lenvatinib en monoterapia en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT; ver la ficha técnica de Lenvima).

Todos los pacientes, salvo aquellos que presenten insuficiencia renal o hepática grave (ver a continuación), deben iniciar el tratamiento con la dosis recomendada de 20mg de lenvatinib una vez al día con pembrolizumab o 18mg de lenvatinib con 5mg de everólimus una vez al día según esté indicado, para que luego se pueda ajustar la dosis en función de la tolerabilidad individual de cada paciente.

Pacientes con hipertensión arterial

La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib, y se debe vigilar periódicamente durante el tratamiento (ver las secciones4.4 y 4.8).

Pacientes con insuficiencia hepática

Se dispone de datos limitados para la combinación de lenvatinib con pembrolizumab en pacientes con insuficiencia hepática. No son necesarios ajustes de la dosis inicial de la combinación basándose en la función hepática en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-PughA) o moderada (Child-PughB). En los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-PughC), la dosis inicial recomendada es de 10mg una vez al día. Consulte en la ficha técnica de pembrolizumab las dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Pueden ser necesarios ajustes de dosis adicionales en función de la tolerabilidad de cada paciente. La combinación se utilizará en pacientes con insuficiencia hepática grave solo si los beneficios anticipados superan a los riesgos (ver sección4.8).

No se dispone de datos relativos al tratamiento combinado de lenvatinib con everólimus en pacientes con insuficiencia hepática. No es necesario ajustar la dosis inicial del tratamiento combinado en función de la actividad hepática en los pacientes con insuficiencia hepática leve (claseA de Child-Pugh) o moderada (claseB de Child-Pugh). En los pacientes con insuficiencia hepática grave (claseC de Child-Pugh), la dosis inicial recomendada de lenvatinib es de 10mg una vez al día en combinación con la dosis de everólimus recomendada para los pacientes con insuficiencia hepática grave en la ficha técnica de everólimus. Puede que sea necesario reducir aún más la dosis en función de la tolerabilidad individual de cada paciente. El tratamiento combinado se debe utilizar en los pacientes con insuficiencia hepática grave únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo (ver sección4.8).

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis inicial en función de la actividad renal en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada es de 10mg de lenvatinib una vez al día. Consulte la ficha técnica de pembrolizumab o everólimus para la administración en pacientes con insuficiencia renal. Puede que sea necesario reducir aún más la dosis en función de la tolerabilidad individual de cada paciente. No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia renal terminal; por tanto, no se recomienda el uso de lenvatinib en estos pacientes (ver sección4.8).

Población de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis inicial por motivos de edad. Se dispone de datos limitados sobre el uso de este medicamento en pacientes ≥75años de edad (ver sección4.8).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de lenvatinib en niños de 2a<18años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Lenvatinib no se debe utilizar en niños menores de 2años de edad por los problemas de seguridad identificados en estudios con animales (ver sección5.3).

Origen étnico

No es necesario ajustar la dosis inicial por motivos de raza (ver sección5.2). Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección4.8.

Peso corporal inferior a 60kg

No es necesario ajustar la dosis inicial por motivos de peso corporal. Se dispone de datos limitados sobre el tratamiento con lenvatinib combinado con everólimus en pacientes con CCR con un peso corporal inferior a 60kg (ver sección4.8).

Estado funcional

Los pacientes con un estado funcional de 2 o mayor según ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] fueron excluidos del estudio205 de CCR (ver sección5.1). Los pacientes con un estado funcional de Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance Status) <70 fueron excluidos del estudio307 (CLEAR). No se ha evaluado el perfil riesgo/beneficio en estos pacientes.

Forma de administración

Lenvatinib se administra por vía oral. Las cápsulas se deben tomar todos los días a la misma hora aproximadamente, con o sin alimentos (ver sección5.2). Los cuidadores no deben abrir la cápsula para evitar la exposición repetida al contenido de la cápsula.

Las cápsulas de lenvatinib se pueden tragar enteras con agua o administrar en una suspensión preparada mediante la disolución de las cápsulas enteras en agua, zumo de manzana o leche. La suspensión se puede administrar por vía oral o a través de una sonda de alimentación. Si se administra mediante una sonda de alimentación, la suspensión debe prepararse con agua (ver sección6.6 para obtener información sobre la preparación y la administración de la suspensión).

Si la suspensión de lenvatinib no se utiliza en el momento de la preparación, se debe conservar en un recipiente tapado y refrigerado a una temperatura de entre 2ºC y 8ºC durante un máximo de 24horas. Una vez extraída del frigorífico, la suspensión debe agitarse durante 30segundos aproximadamente antes de su uso. Si no se administra en un período de 24horas, la suspensión debe desecharse.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.

Lactancia (ver sección4.6).

Hipertensión arterial

Se han notificado casos de hipertensión arterial en pacientes tratados con lenvatinib, normalmente al principio del tratamiento (ver sección4.8). La tensión arterial (TA) debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib y, si se sabe que los pacientes son hipertensos, deben estar tomando una dosis estable de un tratamiento antihipertensor durante al menos 1semana antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib. Se han notificado complicaciones graves de hipertensión arterial no controlada, incluida la disección aórtica. La detección temprana y el control eficaz de la hipertensión arterial son importantes para minimizar la necesidad de interrumpir o reducir la dosis. La administración de los medicamentos antihipertensivos se debe comenzar tan pronto como se confirme TA elevada. La TA se debe vigilar tras una semana de tratamiento con lenvatinib, luego cada 2semanas durante los primeros 2meses y, posteriormente, una vez al mes. La elección del tratamiento antihipertensivo se debe personalizar conforme a las circunstancias clínicas de cada paciente y a la práctica clínica habitual. En el caso de los pacientes previamente normotensos, se debe comenzar la monoterapia con una de las clases de antihipertensivos cuando se observe TA elevada. En el caso de los pacientes que ya tomen antihipertensivos, se puede aumentar la dosis del medicamento antihipertensivo que tome, si procede, o se debe añadir uno o más antihipertensivos de una clase diferente del antihipertensivo que esté tomando. Cuando sea necesario, el control de la hipertensión arterial se debe realizar conforme a las recomendaciones de la Tabla3.

Tabla 3 Control recomendado de la hipertensión arterial

Aneurismas y disecciones arteriales

El uso de inhibidores de las vías VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o de disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib, este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras estén tomando lenvatinib y hasta un mes tras finalizar el tratamiento (ver sección4.6). Actualmente se desconoce si lenvatinib aumenta el riesgo de acontecimientos tromboembólicos cuando se combina con anticonceptivos orales.

Proteinuria

Se han notificado casos de proteinuria en pacientes tratados con lenvatinib, normalmente al principio del tratamiento (ver sección4.8). La proteinuria se debe vigilar periódicamente. Si se detecta proteinuria ≥2+ en tira reactiva de orina, puede que sea necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección4.2). Se han notificado casos de síndrome nefrótico en pacientes que usan lenvatinib. Se debe interrumpir lenvatinib en caso de síndrome nefrótico.

Disfunción e insuficiencia renal

Se han notificado casos de disfunción renal e insuficiencia renal en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección4.8). El factor de riesgo principal identificado fue la deshidratación y/o la hipovolemia debida a la toxicidad gastrointestinal. La toxicidad gastrointestinal se debe tratar activamente para reducir el riesgo de presentar disfunción renal o insuficiencia renal. Se debe tener cuidado en los pacientes que reciben medicamentos que actúan en el sistema de renina-angiotensina-aldosterona debido a un posible mayor riesgo de insuficiencia renal aguda con el tratamiento combinado. Puede que sea necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección4.2).

Si los pacientes presentan insuficiencia renal grave, la dosis inicial de lenvatinib se debe ajustar (ver las secciones4.2 y 5.2).

Disfunción cardíaca

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca (<1%) y disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar cualquier síntoma o signo clínico de descompensación cardíaca, puesto que en ese caso puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección4.2).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han notificado casos de SEPR, también conocido como SLPR, en pacientes tratados con lenvatinib (<1%; ver sección4.8). El SEPR es un trastorno neurológico que puede presentarse con cefaleas, crisis epilépticas, letargo, confusión, actividad mental alterada, ceguera y otros trastornos neurológicos o visuales. Puede acompañarse de hipertensión arterial de leve a grave. Es necesario realizar una resonancia magnética para confirmar el diagnóstico de SEPR. Se deben tomar las medidas adecuadas para controlar la tensión arterial (ver sección4.4, Hipertensión arterial). En los pacientes con signos o síntomas de SEPR, puede que sea necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección4.2).

Hepatotoxicidad

Las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia en los pacientes tratados con lenvatinib son: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa y aumento de la bilirrubina sérica. Se han notificado casos de insuficiencia hepática y hepatitis aguda (<1%; ver sección4.8) en pacientes tratados con lenvatinib. Los casos de insuficiencia hepática fueron generalmente notificados en pacientes con metástasis hepáticas progresivas. Las mediciones de las pruebas funcionales hepáticas se deben controlar antes de iniciar el tratamiento, luego cada 2semanas durante los primeros 2meses y, posteriormente, una vez al mes mientras dure el tratamiento. En caso de hepatotoxicidad, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección4.2).

Si los pacientes presentan insuficiencia hepática grave, se debe ajustar la dosis inicial de lenvatinib (ver las secciones4.2 y 5.2).

Tromboembolismo arterial

Se han notificado casos de tromboembolismos arteriales (accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e infarto de miocardio) en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección4.8). Lenvatinib no se ha estudiado en pacientes que han sufrido un tromboembolismo arterial en los 6meses previos y, por consiguiente, se debe utilizar con precaución en dichos pacientes. Se debe tomar una decisión terapéutica en función de la evaluación del riesgo/beneficio de cada paciente. Se debe interrumpir lenvatinib tras un acontecimiento trombótico arterial.

Hemorragia

En ensayos clínicos se han producido casos de hemorragia grave asociada a tumores, incluidas reacciones hemorrágicas mortales, y se han notificado en la experiencia poscomercialización (ver sección4.8). En la experiencia poscomercialización, se observaron con más frecuencia hemorragias graves y mortales de arteria carótida en pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides (CAT) que con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) u otros tipos de tumores. Se debe tener en cuenta el grado de invasión/infiltración tumoral en los vasos sanguíneos principales (p.ej., la arteria carótida) debido al posible riesgo de hemorragia grave asociado a la reducción del tamaño del tumor o a la necrosis tumoral tras el tratamiento con lenvatinib. Se han producido algunos casos de hemorragia secundarios a la reducción del tamaño del tumor y a la formación de fístulas, p.ej., fístulas traqueoesofágicas. Se han notificado casos de hemorragia intracraneal mortal en algunos pacientes con o sin metástasis cerebrales. También se han notificado hemorragias en sitios distintos al cerebro (p.ej., traqueales, intraabdominales, pulmonares).

En caso de hemorragia, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección4.2, Tabla2).

Perforación gastrointestinal y formación de fístulas

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal o fístulas en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección4.8). En la mayoría de los casos, la perforación gastrointestinal o las fístulas se produjeron en pacientes con factores de riesgo como, por ejemplo, radioterapia o cirugía previas. En caso de una perforación gastrointestinal o fístula, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis (ver sección4.2).

Fístula no gastrointestinal

Los pacientes pueden correr un mayor riesgo de desarrollar fístulas al recibir tratamiento con lenvatinib. En ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización, se observaron casos de formación o crecimiento de fístulas en otras zonas del organismo distintas al estómago o los intestinos (p.ej., fístulas traqueales, traqueoesofágicas, esofágicas, cutáneas y en el aparato genital femenino). Además, se han notificado casos de neumotórax con o sin indicios claros de fístula broncopleural. Algunas notificaciones de fístula y neumotórax se produjeron en asociación con regresión del tumor o necrosis. La radioterapia y la cirugía previas pueden contribuir como factores de riesgo. Las metástasis de pulmón también pueden aumentar el riesgo de neumotórax. No se debe iniciar el tratamiento con lenvatinib en pacientes con fístulas a fin de evitar que empeoren, y se debe suspender el tratamiento con lenvatinib de manera definitiva en pacientes con afectación esofágica o traqueobronquial y con cualquier fístula de grado4 (ver sección4.2). Se dispone de información limitada relativa al uso de la interrupción o la reducción de la dosis en la gestión de otros acontecimientos, aunque en algunos casos se observó un empeoramiento y se debe tener precaución. Al igual que otros agentes de la misma clase, lenvatinib puede afectar negativamente al proceso de cicatrización de las heridas.

Prolongación del intervalo QT

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT/QTc con una incidencia mayor en pacientes tratados con lenvatinib que en pacientes tratados con placebo (ver sección4.8). Se deben vigilar los electrocardiogramas de todos los pacientes, prestando especial atención a aquellos con síndrome del QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, así como en aquellos pacientes que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III. En caso de desarrollar prolongación del intervalo QT mayor de 500ms, se debe interrumpir el tratamiento con lenvatinib. Una vez la prolongación del intervalo QTc remita a <480ms o al valor inicial, se debe reanudar lenvatinib a una dosis reducida.

Las alteraciones electrolíticas (p. ej., hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia) aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT; por tanto, las anomalías electrolíticas se deben controlar y corregir en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Se debe considerar el control periódico de los ECG y de los electrolitos (magnesio, potasio y calcio) durante el tratamiento. Se deben vigilar los niveles de calcio en sangre al menos una vez al mes y se debe aportar calcio según sea necesario durante el tratamiento con lenvatinib. Se debe interrumpir la administración o ajustar la dosis de lenvatinib según sea necesario en función de la gravedad, la presencia de cambios en el ECG y la persistencia de la hipocalcemia.

Alteración del tratamiento supresor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH)/Insuficiencia tiroidea

Se han notificado casos de hipotiroidismo en pacientes tratados con lenvatinib (ver sección4.8). Se debe controlar la función tiroidea antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib y periódicamente durante el mismo. El hipotiroidismo se debe tratar de acuerdo con la práctica médica estándar para mantener el estado eutiroideo.

Lenvatinib afecta al tratamiento supresor exógeno de la TSH (ver sección4.8). Se deben controlar regularmente los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y, cuando sea necesario, se debe ajustar la administración de la hormona tiroidea para alcanzar los niveles de TSH adecuados, de acuerdo con la necesidad terapéutica de los pacientes.

Diarrea

Se han notificado con frecuencia casos de diarrea en pacientes tratados con lenvatinib, que normalmente ocurren al comienzo del tratamiento (ver sección4.8). Se debe iniciar rápidamente un tratamiento médico de la diarrea para evitar la deshidratación. En caso de persistencia de la diarrea de grado4, a pesar del tratamiento médico, se debe suspender el tratamiento con lenvatinib.

Complicaciones de la cicatrización de las heridas

No se han efectuado estudios formales sobre el efecto de lenvatinib sobre la alteración de las heridas. Se ha informado de alteración de la cicatrización de las heridas en pacientes que recibían lenvatinib. Se debe considerar su suspensión temporal en pacientes que se sometan a una cirugía mayor. La experiencia clínica respecto del tiempo para reiniciar el tratamiento con lenvatinib después de una cirugía mayor es limitada. Por tanto, la decisión de reanudar el tratamiento con lenvatinib después de una cirugía mayor se debe basar en el criterio clínico para una cicatrización de las heridas adecuada.

Osteonecrosis mandibular (ONM)

Se han notificado casos de ONM en pacientes tratados con lenvatinib. Se notificaron algunos casos en pacientes que habían recibido previamente, o que estaban recibiendo de forma concomitante tratamiento con terapia ósea antirreabsortiva u otros inhibidores de la angiogénesis, como el bevacizumab, los inhibidores de las tirosina-cinasas (ITC) o los inhibidores de la diana de la rapamicina en células de mamífero (mTOR). Por tanto, se debe prestar una atención especial cuando se utilice lenvatinib de manera simultánea o secuencial con la terapia antirreabsortiva u otros inhibidores de la angiogénesis.

Los procedimientos dentales invasivos constituyen un factor de riesgo identificado. Antes de comenzar el tratamiento con lenvatinib, se debe considerar la realización de un examen dental y de un reconocimiento odontológico adecuado y preventivo. En los pacientes que hayan recibido previamente o que estén recibiendo bisfosfonatos por vía intravenosa se deben evitar, si es posible, los procedimientos dentales invasivos (ver sección4.8).

Poblaciones especiales

Se dispone de datos limitados para los pacientes que no sean de raza blanca o asiática y para pacientes≥75años de edad. Lenvatinib se debe administrar con precaución en dichos pacientes debido a la reducida tolerabilidad de lenvatinib en los pacientes asiáticos y de edad avanzada (ver sección4.8).

No hay datos relativos al uso de lenvatinib inmediatamente después de administrar sorafenib u otros tratamientos anticancerosos y puede existir un posible riesgo de toxicidades aditivas a menos que haya un periodo de reposo farmacológico adecuado entre los tratamientos. El periodo de reposo farmacológico mínimo en los ensayos clínicos fue de 4semanas.

Efecto de otros medicamentos sobre lenvatinib

Quimioterapia

La administración simultánea de lenvatinib, carboplatino y paclitaxel no tiene un impacto significativo en la farmacocinética de ninguno de estos tres fármacos. Además, en pacientes con CCR, la farmacocinética de lenvatinib no se vio afectada de forma significativa por everólimus concomitante.

Efecto de lenvatinib sobre otros medicamentos

Sustratos de CYP3A4

Un estudio clínico de interacción farmacológica (IF) en pacientes con cáncer reveló que las concentraciones plasmáticas de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A4 y P-gp) no se alteraron en presencia de lenvatinib. Además, en pacientes con CCR, la farmacocinética de everólimus no se vio afectada de forma significativa por lenvatinib concomitante. Por tanto, no se espera ninguna interacción farmacológica significativa entre lenvatinib y otros sustratos de CYP3A4/P-gp.

Anticonceptivos orales

Actualmente se desconoce si lenvatinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, por tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales orales deben usar también un método de barrera (ver sección4.6).

Mujeres en edad fértil/Anticonceptivos para las mujeres

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento con lenvatinib y como mínimo hasta un mes tras finalizar el tratamiento. Actualmente se desconoce si lenvatinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, por tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales orales deben usar también un método de barrera.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de lenvatinib en mujeres embarazadas. Lenvatinib fue embriotóxico y teratogénico cuando se administró a ratas y conejos (ver sección5.3).

No se debe utilizar lenvatinib durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario y tras considerar detenidamente las necesidades de la madre y el riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si lenvatinib se excreta en la leche materna. En las ratas, lenvatinib y sus metabolitos se excretan en la leche (ver sección5.3).

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos o niños lactantes y, por tanto, lenvatinib está contraindicado durante la lactancia (ver sección4.3).

Fertilidad

Se desconocen los efectos en los humanos. No obstante, se ha observado toxicidad testicular y ovárica en ratas, perros y monos (ver sección5.3).

La influencia de lenvatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña y se debe a ciertos efectos adversos como fatiga o mareos. Los pacientes que experimenten estos síntomas deben tener cuidado al conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de lenvatinib se basa en los datos agrupados de 497pacientes con CCR tratados con lenvatinib en combinación con pembrolizumab incluidos en el estudio307 (CLEAR); datos agrupados de 623pacientes con CCR tratados con lenvatinib en combinación con everólimus: 458pacientes con CDT y 496pacientes con CHC tratados con lenvatinib como monoterapia.

Lenvatinib en combinación con pembrolizumab en CCR

El perfil de seguridad de lenvatinib en combinación con pembrolizumab se basa en los datos de 497pacientes con CCR. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (observadas en ≥30% de los pacientes) fueron diarrea (61,8%), hipertensión arterial (51,5%), fatiga (47,1%), hipotiroidismo (45,1%), disminución del apetito (42,1%), náuseas (39,6%), estomatitis (36,6%), proteinuria (33,0%), disfonía (32,8%) y artralgia (32,4%).

Las reacciones adversas graves (grado ≥3) más frecuentes (≥5%) fueron hipertensión arterial (26,2%), lipasa elevada (12,9%), diarrea (9,5%), proteinuria (8,0%), amilasa elevada (7,6%), pérdida de peso (7,2%) y fatiga (5,2%).

La suspensión del tratamiento con lenvatinib, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa se produjo en el 33,4% de los pacientes; el 23,7% con lenvatinib y el 12,9% con ambos fármacos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1%) que llevaron a la suspensión del tratamiento con lenvatinib, pembrolizumab o ambos fueron infarto de miocardio (2,4%), diarrea (2,0%), proteinuria (1,8%) y exantema (1,4%). Las reacciones adversas que llevaron con mayor frecuencia a la suspensión del tratamiento con lenvatinib (≥1%) fueron infarto de miocardio (2,2%), proteinuria (1,8%) y diarrea (1,0%).

Las interrupciones de la dosis de lenvatinib, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa se produjo en el 80,1% de los pacientes: lenvatinib se interrumpió en el 75,3% y ambos fármacos en el 38,6% de los pacientes. La dosis de lenvatinib se redujo en el 68,4% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5%) que dieron lugar a la reducción de la dosis o a la interrupción del tratamiento con lenvatinib fueron diarrea (25,6%), hipertensión arterial (16,1%), proteinuria (13,7%), fatiga (13,1%), disminución del apetito (10,9%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP) (10,7%), náuseas (9,7%), astenia (6,6%), estomatitis (6,2%), lipasa elevada (5,6%) y vómitos (5,6%).

Lenvatinib en combinación con everólimus en CCR

El perfil de seguridad de lenvatinib en combinación con everólimus se basa en los datos de 623pacientes.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (presentes en ≥30% de los pacientes) fueron diarrea (69,0%), fatiga (41,9%) hipertensión arterial (41,7%), disminución del apetito (41,6%), estomatitis (40,6%), náuseas (38,8%), proteinuria (34,2%), vómitos (32,7%) y pérdida de peso (31,3%).

Las reacciones adversas graves (grado≥3) más frecuentes (≥5%) fueron hipertensión arterial (19,3%), diarrea (13,8%), proteinuria (8,8%), fatiga (7,1%), disminución del apetito (6,3%) y pérdida de peso (5,8%).

La interrupción de lenvatinib, everólimus o ambos debido a una reacción adversa se produjo en el 27,0% de los pacientes; 21,7% lenvatinib y 18,7% ambos fármacos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1%) que provocaron la interrupción de lenvatinib, everólimus o ambos fueron proteinuria (2,7%), diarrea (1,0%) y disminución del apetito (1,0%). La reacción adversa que con más frecuencia provocó la interrupción de lenvatinib (≥1%) fue la proteinuria (2,1%).

Las interrupciones de la dosis de lenvatinib, everólimus o ambos debido a una reacción adversa se produjeron en el 82,2% de los pacientes; con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, lenvatinib se interrumpió en el 74,3%, y ambos fármacos en el 71,9% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5%) que provocaron la reducción o la interrupción de la dosis de lenvatinib fueron diarrea (30,4%), fatiga (15,3%), proteinuria (14,7%), disminución del apetito (13,4%), estomatitis (13,2%), náuseas (10,9%), vómitos (10,2%), hipertensión arterial (9,2%), astenia (7,9%), disminución del recuento de plaquetas (5,7%) y pérdida de peso (5,1%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y notificadas durante el uso poscomercialización de lenvatinib se enumeran en la Tabla4. Las reacciones adversas que se producen con lenvatinib o con los componentes del tratamiento combinado administrados por separado pueden producirse durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso si dichas reacciones no se notificaron en estudios clínicos con el tratamiento combinado.

Para obtener más información sobre la administración de lenvatinib en tratamiento combinado, consultar la ficha técnica de los respectivos componentes del tratamiento combinado.

Las frecuencias se definen como:

• Muy frecuentes(≥1/10)
• Frecuentes(≥1/100 a <1/10)
• Poco frecuentes(≥1/1.000 a <1/100)
• Raras(≥1/10.000 a <1/1.000)
• Muy raras(?1/10.000)
• Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Tabla4 Reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con lenvatinib§

§: Las frecuencias de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla4 pueden no ser completamente atribuibles a la monoterapia con lenvatinib, sino que pueden contar con contribuciones debidas a la enfermedad subyacente o a otros medicamentos utilizados en combinación.

*: Ver sección4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para una explicación más detallada.

†: Incluye casos con desenlace mortal.

‡: Frecuencia basada en datos de laboratorio.

Se han combinado los siguientes términos:

a: El infarto de miocardio incluye: infarto de miocardio e infarto de miocardio agudo.

b: Incluye todos los términos de hemorragia:

Los términos de hemorragia que se produjeron en 5 o más pacientes con CCR durante el tratamiento con lenvatinib más pembrolizumab fueron: epistaxis, hematuria, contusión, sangrado gingival, hemorragia rectal, hemoptisis, equimosis y hematoquecia.

c: La hipertensión arterial incluye: hipertensión arterial, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, hipertensión arterial ortostática y aumento de la tensión arterial.

d: El dolor abdominal y gastrointestinal incluye: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor a la palpación del abdomen, molestias epigástricas y dolor gastrointestinal.

e: La inflamación bucal incluye: estomatitis aftosa, úlcera aftosa, erosión de la encías, ulceración de la encías, ampollas en la mucosa bucal, estomatitis, glositis, úlcera bucal y mucositis.

f: El dolor bucal incluye: dolor bucal, glosodinia, dolor de las encías, molestias bucofaríngeas, dolor bucofaríngeo y molestias en la lengua.

g: La pancreatitis incluye: pancreatitis y pancreatitis aguda.

h: La insuficiencia hepática incluye: insuficiencia hepática, insuficiencia hepática aguda e insuficiencia hepática crónica.

i: La encefalopatía hepática incluye: encefalopatía hepática, coma hepático, encefalopatía metabólica y encefalopatía.

j: El daño hepatocelular y la hepatitis incluyen: lesión hepática causada por fármacos, esteatosis hepática y lesión hepática colestásica.

k: La insuficiencia renal incluye: insuficiencia prerrenal aguda, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, lesión renal aguda y necrosis tubular renal.

l: La fístula no gastrointestinal incluye casos de fístulas que se producen fuera del estómago y de los intestinos, tales como fístulas traqueales, traqueoesofágicas, esofágicas, cutáneas y en el aparato genital femenino.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipertensión arterial (ver sección4.4)

En el estudio CLEAR (ver sección5.1) se notificó hipertensión arterial en el 56,3% de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y en el 42,6% de los pacientes del grupo tratado con sunitinib. La frecuencia de hipertensión arterial ajustada a la exposición fue de 0,65episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,73episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. La mediana del tiempo hasta la aparición de la reacción en los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab fue de 0,7meses. Las reacciones de grado3 o superior se produjeron en el 28,7% de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab en comparación con el 19,4% del grupo tratado con sunitinib. En el 16,8% de los pacientes con hipertensión arterial se realizaron modificaciones de la dosis (interrupción de la dosis en el 9,1% y reducción de la dosis en el 11,9% de los pacientes). La hipertensión arterial condujo a una suspensión definitiva del tratamiento con lenvatinib en el 0,9% de los pacientes.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó hipertensión arterial en el 42,5% de los pacientes (la incidencia de hipertensión arterial de grado3 o 4 fue del 19,7%). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 9,8% con hipertensión arterial sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (5,3% reducción de la dosis y 6,2% interrupción de la dosis); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,9% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipertensión en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 0,5meses.

Proteinuria (ver sección4.4)

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó proteinuria en el 34,8% de los pacientes (el 9,0% fue de grado≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 15,1% con proteinuria sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (9,6% reducción y 9,8% interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 2,1% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la proteinuria en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 1,4meses.

Disfunción e insuficiencia renal (ver sección4.4)

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, el 1,3% desarrolló insuficiencia renal (el 0,6% fue de grado≥3) y el 5,3% desarrolló lesión renal aguda (el 2,7% fue de grado≥3). Se notificaron acontecimientos renales en el 17,2% de los pacientes (el 4,3% fue de grado≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 5,5% con acontecimientos renales sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (2,3% reducción y 4,0% interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 1,9% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de acontecimientos renales en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,5meses.

Disfunción cardiaca (ver sección4.4)

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron acontecimientos de disfunción cardiaca en el 3,5% de los pacientes (el 1,8% fue de grado≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 0,9% con disfunción cardiaca sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (0,4% reducción y 0,8% interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,6% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la disfunción cardiaca en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,6meses.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)(ver sección4.4)

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó 1acontecimiento de SEPR (grado2), que ocurrió después de 1,3meses de tratamiento y para el que no fue necesario modificar la dosis ni interrumpir el tratamiento.

Hepatotoxicidad (ver sección4.4)

En el estudio CLEAR (ver sección5.1), las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab fueron aumentos de los niveles de las enzimas hepáticas, incluidas las elevaciones de la alanina aminotransferasa (11,9%), la aspartato aminotransferasa (11,1%) y la bilirrubina sérica (4,0%). Se produjeron acontecimientos similares en el grupo tratado con sunitinib a tasas del 10,3%, 10,9% y 4,4%, respectivamente. La mediana de tiempo hasta el inicio de las reacciones hepáticas fue de 3,0meses (cualquier grado) en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,7meses en el grupo tratado con sunitinib. La frecuencia de acontecimientos de hepatotoxicidad ajustada a la exposición fue de 0,39episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,46episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. Las reacciones hepáticas de grado3 se produjeron en el 9,9% de los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab y en el 5,3% de los pacientes tratados con sunitinib. Las reacciones hepáticas dieron lugar a la interrupción y a la reducción de la dosis en el 8,5% y el 4,3% de los pacientes, respectivamente, y a la suspensión definitiva en el 1,1% de los pacientes.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia fueron el aumento de los niveles de las enzimas hepáticas, incluidas las elevaciones de la alanina aminotransferasa (11,9%), la aspartato aminotransferasa (11,4%) y la gamma-glutamiltransferasa (2,7%). Se produjeron reacciones hepáticas de grado3 en el 6,1% de los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus. Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 6,0% con acontecimientos de hepatotoxicidad sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (2,8% reducción y 4,2% interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,9% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones hepáticas en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 1,8meses.

Tromboembolismo arterial(ver sección4.4)

En el estudio CLEAR (ver sección5.1), el 5,4% de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab notificó reacciones de tromboembolismo arterial (de los cuales el 3,7% fueron de grado≥3) en comparación con el 2,1% de los pacientes del grupo tratado con sunitinib (de los cuales el 0,6% fueron de grado≥3). No se produjeron acontecimientos con desenlace mortal. La frecuencia de acontecimientos de tromboembolismo arterial ajustada a la exposición fue de 0,04episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,02episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. El acontecimiento de tromboembolismo arterial notificado con más frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab fue infarto de miocardio (3,4%). Se produjo un acontecimiento de infarto de miocardio (0,3%) en el grupo tratado con sunitinib. La mediana de tiempo hasta el inicio de los acontecimientos de tromboembolismo arterial fue de 10,4meses en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron acontecimientos de tromboembolismo arterial en el 2,7% de los pacientes (el 2,2% fue de grado≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 0,6% con acontecimientos de tromboembolismo arterial sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (0,6% interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 1,5% de los pacientes. El acontecimiento de tromboembolismo arterial notificado con más frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más everólimus fue infarto de miocardio (1,3%). La mediana de tiempo hasta la aparición de acontecimientos de tromboembolismo arterial en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 6,8meses.

Hemorragia (ver sección4.4)

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó hemorragia en el 28,6% de los pacientes (el 3,2% fue de grado≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 4,9% con reacciones hemorrágicas sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (4,2% interrupción y 0,8% reducción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,6% de los pacientes. Las reacciones hemorrágicas notificadas con mayor frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más everólimus fueron epistaxis (19,4%) y hematuria (4,2%). La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones hemorrágicas en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 1,9meses.

Hipocalcemia (ver sección4.4, Prolongación del intervalo QT)

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó hipocalcemia en el 4,8% de los pacientes (el 1,1% fue de grado≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 0,8% con hipocalcemia sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (0,6% interrupción de la dosis y 0,4% reducción de la dosis); sin embargo, esto no provocó la interrupción permanente del tratamiento en ningún paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones de hipocalcemia en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 2,9meses.

Perforación gastrointestinal y formación de fístulas(ver sección4.4)

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron reacciones de perforación gastrointestinal en el 3,7% de los pacientes (el 2,9% fue de grado≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 2,1% con perforaciones gastrointestinales sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (1,5% interrupción y 0,6% reducción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 1,1% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones de perforación gastrointestinal en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,6meses.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron acontecimientos de formación de fístulas en el 1,0% de los pacientes (el 0,5% fue de grado≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 0,8% con perforaciones gastrointestinales sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (0,8% interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,4% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de los acontecimientos de formación de fístulas en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,7meses.

Fístulas no gastrointestinales(ver sección4.4)

El uso de lenvatinib se ha asociado a casos de fístulas, incluidas reacciones con un desenlace mortal. Se notificaron casos de fístulas en zonas del organismo distintas al estómago o los intestinos en diversas indicaciones. Se notificaron reacciones en diferentes momentos del tratamiento, desde dos semanas hasta más de 1año después de iniciar el tratamiento con lenvatinib, con una mediana de latencia de unos 3meses.

Prolongación del intervalo QT(ver sección4.4)

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron aumentos del intervaloQTc superiores a 60ms en el 9,8% de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everólimus. La incidencia del intervaloQTc mayor de 500ms fue del 3,3% en el grupo tratado con lenvatinib más everólimus. La mediana de tiempo hasta la aparición de acontecimientos de prolongación del intervaloQTc en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,0meses.

Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre/hipotiroidismo (ver sección4.4)

En el estudio CLEAR (ver sección5.1), se observó hipotiroidismo en el 47,2% de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y en el 26,5% de los pacientes del grupo tratado con sunitinib. La frecuencia de hipotiroidismo ajustada a la exposición fue de 0,39episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,33episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. En general, la mayoría de los acontecimientos de hipotiroidismo en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab fueron de grado1 o 2. Se notificó hipotiroidismo de grado3 en el 1,4% de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab frente a ninguno en el grupo tratado con sunitinib. Al inicio del estudio, el 90,0% de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y el 93,1% de los pacientes del grupo tratado con sunitinib presentaban concentraciones basales de TSH inferiores o iguales al límite superior de la normalidad. Se observaron aumentos posbasales de TSH por encima del límite superior de la normalidad en el 85,0% de los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab frente al 65,6% de los pacientes tratados con sunitinib. En los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab, los acontecimientos de hipotiroidismo dieron lugar a modificación de la dosis de lenvatinib (reducción o interrupción) en el 2,6% de los pacientes y a la suspensión del tratamiento con lenvatinib en 1paciente.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se observó hipotiroidismo en el 24,1% de los pacientes. En general, la mayoría de las reacciones de hipotiroidismo fueron de grado1 o 2. Se notificó hipotiroidismo de grado3 en el 0,3% de los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus. La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones de hipotiroidismo en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 2,7meses. Al inicio del ensayo, el 83,0% de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everólimus presentó niveles de TSH≤límite superior de la normalidad. Se observaron elevaciones de TSH>límite superior de la normalidad después del inicio en el 71,3% de los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus. Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, las reacciones de hipotiroidismo provocaron una modificación de la dosis de lenvatinib en el 1,3% de los pacientes (0,4% reducción de la dosis o 0,9% interrupción de la dosis). No se notificaron interrupciones.

Diarrea(ver sección4.4)

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó diarrea en el 69,0% de los pacientes (el 13,8% fue de grado≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 30,4% sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (17,7% interrupciones y 19,6% reducciones); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,6% de los pacientes.

Población pediátrica

En los estudios pediátricos 216 y 231 (ver sección5.1), el perfil de seguridad global de lenvatinib como monoterapia o en combinación con everólimus coincidía con el observado en adultos tratados con lenvatinib.

En el estudio216, se notificó neumotórax en 3pacientes (4,7%) con sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma (RMS) y tumor de Wilms; los 3pacientes presentaban metástasis pulmonar al inicio. En el estudio231, se notificó neumotórax en 7pacientes (5,5%) con sarcoma de células fusiformes, sarcoma no diferenciado, RMS, tumor maligno de la vaina de nervio periférico, sarcoma sinovial, carcinoma de células fusiformes y tumor fibromixoide osificante maligno; los 7pacientes presentaban metástasis pulmonar o enfermedad primaria en la pared torácica o en la cavidad pleural al inicio. En los estudios216 y231, ningún paciente suspendió el tratamiento del estudio debido al neumotórax (para más información sobre el uso pediátrico, ver también la sección4.8 de la ficha técnica de Lenvima).

En la fase1 (cohorte de búsqueda de dosis del tratamiento combinado) del estudio216, las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia (≥40%) fueron hipertensión, hipotiroidismo, hipertrigliceridemia, dolor abdominal y diarrea. En la fase2 (cohorte de expansión del tratamiento combinado), las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia (≥35%) fueron hipertrigliceridemia, proteinuria, diarrea, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de leucocitos, aumento del colesterol en sangre, fatiga y disminución del recuento de plaquetas.

En el estudio231, las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia (≥15%) fueron hipotiroidismo, hipertensión, proteinuria, disminución del apetito, diarrea y disminución del recuento de plaquetas.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En el estudio CLEAR, los pacientes de edad avanzada (≥75años de edad) presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10%) de proteinuria que los pacientes más jóvenes (<65años de edad).

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, los pacientes de edad avanzada (≥75años de edad) presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10%) de disminución del recuento de plaquetas, pérdida de peso, proteinuria e hipertensión arterial que los pacientes más jóvenes (<65años de edad).

Sexo

En el estudio CLEAR, los hombres presentaban una mayor incidencia (diferencia ≥10%) de diarrea que las mujeres.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, la incidencia de náuseas, vómitos, astenia e hipertensión arterial fue mayor en las mujeres (diferencia ≥10%) que en los hombres.

Origen étnico

En el estudio CLEAR, los pacientes asiáticos presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10%) que los pacientes caucásicos de síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, proteinuria e hipotiroidismo (incluido tirotropina en sangre elevada) mientras que los pacientes caucásicos presentaron una incidencia mayor de fatiga, náuseas, artralgia, vómitos y astenia.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, los pacientes asiáticos presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10%) que los pacientes caucásicos de hipotiroidismo, estomatitis, disminución del recuento de plaquetas, proteinuria, disfonía, SEPP e hipertensión arterial, mientras que los pacientes caucásicos presentaron una incidencia mayor de náuseas, astenia, fatiga e hipercolesterolemia.

Hipertensión arterial inicial

En el estudio CLEAR, los pacientes con hipertensión arterial inicial presentaron una mayor incidencia de proteinuria que los pacientes sin hipertensión arterial inicial.

Diabetes inicial

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, los pacientes con diabetes inicial presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10%) de proteinuria que los que no sufrían diabetes inicial.

Insuficiencia hepática

Los datos disponibles sobre los pacientes con insuficiencia hepática en CCR son limitados.

Insuficiencia renal

En los pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, aquellos con insuficiencia renal inicial presentaron una mayor incidencia de trombocitopenia o disminución del recuento de plaquetas frente a los pacientes con función renal normal.

Pacientes con un peso corporal <60kg

En los pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, aquellos con bajo peso corporal (<60kg) presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10%) de disminución del recuento de plaquetas e hipertensión arterial.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Las dosis más altas de lenvatinib clínicamente analizadas fueron de 32mg y 40mg al día. En los ensayos clínicos también se han producido errores de medicación accidentales que resultaron en dosis únicas de 40 a 48mg. Las reacciones adversas farmacológicas más frecuentes observadas con estas dosis fueron hipertensión arterial, náuseas, diarrea, fatiga, estomatitis, proteinuria, cefalea y empeoramiento del SEPP. Se han notificado también casos de sobredosis con lenvatinib con administraciones únicas de 6 a 10veces la dosis diaria recomendada. Estos casos se asociaron a reacciones adversas compatibles con el perfil de seguridad conocido de lenvatinib (es decir, insuficiencia cardíaca y renal), o no presentaron reacciones adversas.

No hay ningún antídoto específico para tratar la sobredosis con lenvatinib. Si se sospecha una sobredosis, se debe suspender el tratamiento con lenvatinib y administrar un tratamiento complementario adecuado cuando sea necesario.