COLUMVI 10 mg, solution à diluer pour perfusion

Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B non spécifié (LDGCB NOS) réfractaire ou en rechute, non éligibles à une autogreffe de cellules souches (ASCT).

Columvi en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique.

Columvi doit être administré exclusivement sous la supervision d'un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de cancer et ayant accès à une

assistance médicale appropriée pour gérer les réactions sévères associées au syndrome de relargage des cytokines (SRC) et au syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS).

Au moins 1 dose de tocilizumab doit être disponible avant la perfusion de Columvi aux Cycles 1 et 2, cette dose pourrait être utilisée en cas de SRC. L’accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose de tocilizumab doit être garanti (voir rubrique 4.4).

Prétraitement par obinutuzumab

Tous les patients de l’étude NP30179 et de l’étude GO41944 (STARGLO) ont reçu une dose unique de 1 000 mg d’obinutuzumab en prétraitement au Jour 1 du Cycle 1 (7 jours avant le début du traitement par Columvi) afin de diminuer le nombre de cellules B circulantes et lymphoïdes (voir Tableau 2, Doses retardées ou manquées, et rubrique 5.1).

L’obinutuzumab a été administré en perfusion intraveineuse à 50 mg/h. La vitesse de perfusion a été augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h.

Se reporter aux informations complètes de prescription concernant l’obinutuzumab pour en savoir plus sur la prémédication, la préparation, l’administration et la prise en charge des effets indésirables de l’obinutuzumab.

Prémédication et prophylaxie

Prophylaxie du syndrome de relargage des cytokines

Columvi doit être administré à des patients bien hydratés. La prémédication recommandée pour le SRC (voir rubrique 4.4) est décrite dans le Tableau 1.

Tableau 1. Prémédication avant la perfusion de Columvi

1 En cas d’intolérance à la dexaméthasone ou si la dexaméthasone n’est pas disponible, administrer 100 mg de prednisone/prednisolone ou 80 mg de méthylprednisolone.

2 Par exemple, 1 000 mg de paracétamol.

3 Par exemple, 50 mg de diphenhydramine.

4 A administrer en complément de la prémédication requise pour tous les patients.

Prophylaxie des infections

Une prophylaxie est recommandée pour réduire le risque d’infection (voir rubrique 4.4).

Envisager une prophylaxie contre le cytomégalovirus (CMV), l’herpès, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et d’autres infections opportunistes chez les patients à risque élevé d’infections (voir rubrique 4.8).

Posologie

L’administration de Columvi commence par un schéma d’escalade de dose (destiné à réduire le risque de SRC) jusqu’à atteindre la dose recommandée de 30 mg.

Schéma d’escalade de dose de Columvi en monothérapie

Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse conformément au schéma d’escalade de dose jusqu’à atteindre la dose recommandée de 30 mg (comme indiqué dans le Tableau 2), une fois que le prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1 est terminé. Chaque cycle dure 21 jours.

Tableau 2. Schéma d’escalade de dose de Columvi en monothérapie pour les patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute

¹ Se reporter à « Prétraitement par obinutuzumab » ci-dessus.

2 Pour les patients présentant un SRC lors d’une administration précédente de Columvi, la durée de la perfusion peut être étendue jusqu’à 8 heures (voir rubrique 4.4).

3 À la discrétion du médecin, si la perfusion précédente a été bien tolérée. Si le patient a présenté un SRC lors d’une précédente administration, la durée de perfusion doit être maintenue à 4 heures.

Schéma d’escalade de dose de Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine

Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse conformément au schéma d’escalade de dose jusqu’à atteindre la dose recommandée de 30 mg (comme indiqué dans le Tableau 3), une fois que le prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1 est terminé.

Columvi est administré en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine aux Cycles 1 à 8 et en monothérapie aux Cycles 9 à 12. Chaque cycle dure 21 jours.

Tableau 3. Schéma d’escalade de dose de Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine pour les patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute

^a Se reporter à « Prétraitement par obinutuzumab » ci-dessus.

b Cycle 1 à 8 : Administrer la gemcitabine avant l’oxaliplatine.

c Pour les patients présentant un SRC lors d’une administration précédente de Columvi, la durée de la perfusion peut être étendue jusqu’à 8 heures (voir rubrique 4.4).

d Cycles 2 à 8 : Administrer Columvi avant la gemcitabine et l’oxaliplatine. La gemcitabine et l’oxaliplatine peuvent être administrées le Jour 1 ou 2.

e La durée de la perfusion peut être raccourcie à 2 heures à la discrétion du médecin, si la perfusion précédente a été bien tolérée. Si le patient a présenté un SRC lors d’une administration précédente, la durée de la perfusion doit être maintenue à 4 heures.

Surveillance des patients

• Lorsque Columvi est administré en monothérapie, les signes et symptômes d’un potentiel SRC doivent être surveillés chez les patients pendant la durée de toutes les perfusions de Columvi et pendant au moins 10 heures après la fin de la perfusion de la première dose de Columvi (2,5 mg au Jour 8 du Cycle 1) (voir rubrique 4.8).

• Lorsque Columvi est administré en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, les signes et symptômes d’un potentiel SRC doivent être surveillés chez les patients pendant la durée de toutes les perfusions de Columvi et pendant 4 heures après la fin de la perfusion de la première dose de Columvi (2,5 mg au Jour 8 du Cycle 1) (voir rubrique 4.8).

  Les patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 lors de leur précédente perfusion doivent faire l’objet d’une surveillance après la fin de la perfusion (voir le Tableau 4 dans la rubrique 4.2).

  Tous les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes du SRC et du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) après administration de Columvi.

  Tous les patients doivent être informés du risque, des signes et des symptômes du SRC et de l’ICANS. Il doit leur être conseillé de contacter un professionnel de santé immédiatement en cas d'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d’ICANS à tout moment (voir rubrique 4.4).

  Durée du traitement

  La durée recommandée de traitement par Columvi en monothérapie est de 12 cycles au maximum, ou jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Chaque cycle dure 21 jours.

  La durée recommandée de traitement par Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine est de 8 cycles, suivis de 4 cycles de Columvi en monothérapie pour 12 cycles au maximum de Columvi, ou jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Chaque cycle dure 21 jours.

  Doses retardées ou manquées

  Pendant le schéma d’escalade de dose (administration hebdomadaire) :

• Après le prétraitement par obinutuzumab, si la dose de 2,5 mg de Columvi est retardée de plus d’1 semaine, le prétraitement par obinutuzumab doit être répété.

• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d’intervalle entre 2 doses de Columvi compris entre 2 et 6 semaines, répéter la dernière dose de Columvi bien tolérée et reprendre le schéma d’escalade de dose prévu.

• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d’intervalle entre 2 doses de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d’escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2 et le Tableau 3).

  Après le Cycle 2 (dose de 30 mg) :

• En cas d’intervalle entre 2 cycles de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d’escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2 et le Tableau 3), puis reprendre le cycle de traitement prévu (dose de 30 mg).

Modifications de la dose

Aucune réduction de dose de Columvi n’est recommandée.

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines

Le syndrome de relargage des cytokines doit être identifié en se basant sur le tableau clinique (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension artérielle, comme une infection ou un sepsis, doivent être recherchées. Si un SRC est suspecté, il doit être pris en charge conformément aux recommandations de prise en charge du SRC d’après la classification de l’ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy : Société américaine de transplantation et de thérapie cellulaire) indiquées dans le Tableau 4.

Tableau 4. Classification et recommandations de prise en charge du SRC selon l’ASTCT

• Interrompre la perfusion et traiter les symptômes

• Après résolution des symptômes, redémarrer la perfusion à une vitesse plus lente

• Si les symptômes réapparaissent, arrêter la perfusion en cours

• Traiter les symptômes

• Envisager l’administration de corticoïdes³

• Envisager l’administration de tocilizumab⁴

• S’assurer de la résolution des symptômes pendant au moins 72 heures avant la perfusion suivante

• Envisager de ralentir la vitesse de perfusion²

• Arrêter la perfusion en cours et traiter les symptômes

• Administrer des corticoïdes³

• Envisager l’administration de tocilizumab⁴

• Traiter les symptômes

• Administrer des corticoïdes³

• Envisager l’administration de tocilizumab⁴

• S’assurer de la résolution des symptômes pendant au moins 72 heures avant la perfusion suivante

• Envisager de ralentir la vitesse de perfusion²

• Surveiller les patients après la perfusion⁵

• Administrer la première dose de tocilizumab⁴

• En l’absence d’amélioration dans les 8 heures, administrer une seconde dose de tocilizumab⁴

• Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur

• Administrer une seule dose de tocilizumab⁴

• En l’absence d’amélioration dans les 8 heures, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur

• Arrêter la perfusion en cours et traiter les symptômes

• Administrer des corticoïdes³

• Administrer du tocilizumab⁴

• Traiter les symptômes

• Administrer des corticoïdes³

• Administrer du tocilizumab⁴

• S’assurer de la résolution des symptômes pendant au moins 72 heures avant la perfusion suivante

• Envisager de ralentir la vitesse de perfusion²

• Surveiller les patients après la perfusion⁵

• Si un SRC de Grade ≥ 3 réapparaît lors de la perfusion suivante, stopper la perfusion immédiatement et arrêter définitivement

• Arrêter définitivement Columvi et traiter les symptômes

• Administrer des corticoïdes³

• Administrer du tocilizumab⁴

• Administrer la première dose de tocilizumab⁴

• En l’absence d’amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, administrer une seconde dose de tocilizumab⁴

• Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokiniquee et/ou un autre traitement immunosuppresseur

• Administrer une seule dose de tocilizumab⁴

• En l’absence d’amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur

1 Classification de l’ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) (Lee 2019).

2 La durée de perfusion peut être étendue jusqu’à 8 heures si nécessaire pour ce cycle (voir Tableau 2).

3 Corticoïdes (par exemple, 10 mg de dexaméthasone intraveineuse, 100 mg de prednisolone intraveineuse, 1-2 mg/kg de méthylprednisolone intraveineuse par jour, ou l’équivalent).

4 Tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse (sans dépasser 800 mg), comme administré dans l’étude NP30179.

5.Voir rubrique 4.8 pour la fréquence et le délai d’apparition d’un SRC de Grade ≥ 2 après l’administration de Columvi aux doses de 10 mg et 30 mg.

Prise en charge du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) Dès le premier signe d’ICANS et en fonction du type et de la gravité, envisager un traitement symptomatique, une évaluation neurologique et l’interruption du traitement par Columvi (voir Tableau 5). Écarter d’autres causes de symptômes neurologiques. En cas de suspicion d’ICANS, la prise en charge doit être conforme aux recommandations du Tableau 5.

Tableau 5. Classification et recommandations de prise en charge de l’ICANS

• Mettre en œuvre la prise en charge du SRC selon le Tableau 4.

• Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation et une évaluation en neurologie, à la discrétion du médecin.

• Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation et une évaluation en neurologie, à la discrétion du médecin.

• Administrer du tocilizumab conformément au Tableau 4 relatif à la prise en charge du SRC.

• En l’absence d’amélioration après le début du traitement par tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasone⁵ par voie intraveineuse toutes les 6 heures si le patient n’est pas déjà sous corticoïdes. Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu’à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.

• Administrer 10 mg de dexaméthasone⁵ par voie intraveineuse toutes les 6 heures.

• Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu’à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.

• toute crise clinique, focale ou généralisée qui se résout rapidement, ou

• crises non convulsives à l’électroencéphalogramme (EEG) qui disparaissent à la suite d’une

• Administrer du tocilizumab conformément au Tableau 4 relatif à la prise en charge du SRC.

• Administrer aussi 10 mg de dexaméthasone⁵ par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et répéter la dose toutes les 6 heures si le patient n’est pas déjà sous corticoïdes. Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu’à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.

• Administrer 10 mg de dexaméthasone⁵ par voie intraveineuse toutes les 6 heures.

• Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu’à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.

• le patient n’est pas éveillé ou nécessite des stimuli tactiles vigoureux ou répétitifs pour s’éveiller, ou

• stupeur ou coma ;

• crise prolongée engageant le pronostic vital du patient (> 5 minutes), ou

• crises cliniques ou électriques répétitives sans retour à l’état initial entre les crises ;

• faiblesse motrice focale profonde, telle qu’une hémiparésie ou une paraparésie ;

• œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou

• postures de décérébration ou de décortication, ou

• paralysie du nerf crânien VI, ou

• œdème papillaire, ou

• triade de Cushing

• Administrer du tocilizumab conformément au Tableau 4 relatif à la prise en charge du SRC.

• Comme indiqué ci-dessus, ou envisager l’administration de

• Administrer 10 mg de dexaméthasone⁵ par voie intraveineuse toutes les 6 heures.

• Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu’à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.

• Il est également possible d’envisager l’administration de 1 000 mg de méthylprednisolone par jour par voie

1 Critères de gradation consensuelle des ICANS de l’ASTCT (Lee 2019).

2 La prise en charge est déterminée par l’événement le plus grave, non imputable à toute autre cause.

³ Si le patient est éveillé et capable de faire l’objet d’une évaluation de l’encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE), évaluer les points suivants :

Orientation (le patient peut citer l’année, le mois, la ville, l’hôpital = 4 points) ;

Désignation (le patient doit donner le nom de 3 objets, le médecin désigne p. ex. une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ;

Réalisation de consignes (p. ex., «montrez-moi deux doigts» ou «fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point) ;

Écriture (aptitude à écrire une phrase standard = 1 point) ;

Attention (compter à rebours et par 10 à partir de 100 = 1 point).

Si le patient n’est pas éveillé et ne peut faire l’objet d’aucune évaluation ICE (ICANS de grade 4)

= 0 point.

4 Non imputable à toute autre cause.

5 Toutes les mentions d’administration de dexaméthasone font référence à de la dexaméthasone ou à des équivalents.

Populations particulières

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à la limite supérieure de la normale [LSN] et ≤ 1,5 x LSN ou aspartate transaminase [ASAT] > LSN). Columvi n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLCr ≥ 30 et < 90 mL/min). Columvi n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Columvi chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Columvi est administré uniquement par voie intraveineuse.

Columvi doit être dilué par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique, avant administration intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion dédiée.

Columvi ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Pour les instructions concernant la dilution de Columvi avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active, à l’obinutuzumab, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Pour les contre-indications spécifiques de l’obinutuzumab, se reporter aux informations de prescription de l’obinutuzumab.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

LDGCB n’exprimant pas le CD20

Les données disponibles concernant les patients atteints de LDGCB CD20-négatif traités par Columvi sont limitées et il est possible que les patients atteints de LDGCB CD20-négatif puissent présenter un

bénéfice moindre par rapport aux patients atteints de LDGCB CD20-positif. Les risques et les bénéfices potentiels associés au traitement par Columvi des patients atteints d’un LDGCB CD20- négatif doivent être pris en compte.

Syndrome de relargage des cytokines

Des cas de SRC, incluant des réactions mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients recevant Columvi (voir rubrique 4.8).

Les manifestations les plus fréquentes du SRC étaient une pyrexie, une tachycardie, une hypotension artérielle, des frissons et une hypoxie. Les réactions liées à la perfusion peuvent être confondues avec les signes et symptômes cliniques du SRC.

La plupart des événements de SRC sont survenus après la première dose de Columvi. Des tests fonctionnels hépatiques élevés (ASAT et alanine aminotransférase [ALAT] > 3 x LSN et/ou bilirubine totale > 2 x LSN) ont été rapportés simultanément avec le SRC après l’utilisation de Columvi (voir rubrique 4.8).

Les patients des études NP30179 et GO41944 (STARGLO) ont été prétraités par obinutuzumab afin de diminuer le nombre de cellules B circulantes et lymphoïdes, 7 jours avant le début du traitement par Columvi. Tous les patients devraient recevoir une prémédication par un antipyrétique, un antihistaminique et un glucocorticoïde (voir Tableau 1).

Au moins 1 dose de tocilizumab doit être disponible avant la perfusion de Columvi aux Cycles 1 et 2, cette dose pourrait être utilisée en cas de SRC. L’accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose de tocilizumab doit être garanti.

Lorsque Columvi est administré en monothérapie, les patients doivent être surveillés pendant toutes les perfusions de Columvi et pendant au moins 10 heures après la fin de la première perfusion.

Lorsque Columvi est administré en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, les patients doivent être surveillés pendant toutes les perfusions de Columvi et pendant 4 heures après la fin de la première perfusion.

Pour des informations complètes sur la surveillance, voir rubrique 4.2. Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition, à n’importe quel moment, de signes ou symptômes de SRC (voir Carte patient ci-dessous).

Les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension artérielle, comme une infection ou un sepsis, doivent être recherchées. Le SRC doit être pris en charge en fonction de l’état clinique du patient et conformément aux recommandations de prise en charge du SRC présentées dans le Tableau 4 (rubrique 4.2).

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires

Des cas graves de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) pouvant engager le pronostic vital ou entraîner la mort sont survenus à la suite de l’administration de Columvi (voir rubrique 4.8).

Des ICANS peuvent survenir concomitamment à un SRC, après résolution d’un SRC ou en l’absence de SRC. Les signes et symptômes cliniques de l’ICANS peuvent comprendre, sans toutefois s’y limiter, une confusion, une diminution du niveau de conscience, une désorientation, des crises convulsives, une aphasie et une dysgraphie.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’ICANS après administration de Columvi et traités rapidement le cas échéant. Il est impératif de conseiller aux

patients de consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes apparaissent à tout moment (voir Carte patient ci-dessous).

Lors des premiers signes ou symptômes d’ICANS, il est nécessaire de mettre en œuvre une prise en charge conforme aux recommandations figurant au Tableau 5. Le traitement par Columvi doit être interrompu ou arrêté définitivement selon les recommandations.

Carte patient

Le médecin prescripteur doit informer le patient du risque de SRC et d’ICANS et des signes et symptômes de SRC et d’ICANS. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin immédiatement s’ils développent des signes et symptômes de SRC et d’ICANS. Une carte patient doit être remise aux patients et il doit leur être demandé de la porter sur eux en permanence. Cette carte décrit les symptômes du SRC et de l’ICANS qui, s’ils se manifestent, doivent inciter le patient à consulter immédiatement un médecin.

Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP450

Lors du relargage de cytokines associé à l’instauration du traitement par Columvi, il est possible d’observer une diminution de l’activité enzymatique des CYP450, entraînant des fluctuations des concentrations des médicaments administrés de façon concomitante. A l’instauration du traitement par Columvi, les patients en cours de traitement par un médicament métabolisé par le CYP450 à marge thérapeutique étroite doivent être surveillés, car les fluctuations de la concentration de ces médicaments associés peuvent entraîner une toxicité, une perte d’efficacité ou des événements indésirables (voir rubrique 4.5).

Infections graves

Des infections graves, incluant des infections opportunistes, sont survenues chez des patients traités par Columvi (voir rubrique 4.8).

Columvi ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active. L'utilisation de Columvi doit être envisagée avec prudence chez les patients présentant des antécédents d’infection chronique ou récurrente, chez ceux ayant des pathologies sous-jacentes susceptibles de les prédisposer aux infections, ou chez ceux ayant reçu un traitement immunosuppresseur antérieur significatif.

Administrer une prophylaxie antimicrobienne, le cas échéant. Les patients doivent être surveillés avant et pendant le traitement par Columvi afin de détecter l’éventuelle apparition d’infections bactériennes, fongiques et virales (infection nouvelle ou réactivation) et ils doivent être traités de manière appropriée.

Columvi doit être suspendu temporairement en présence d’une infection active, jusqu’à la résolution de l’infection. Il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin s’ils présentent des signes et symptômes évocateurs d’une infection.

Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés au cours du traitement par Columvi. Une infection doit être recherchée chez les patients présentant une neutropénie fébrile, et ils doivent être traités rapidement.

Poussée tumorale

Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients recevant Columvi (voir rubrique 4.8). Les manifestations incluaient une douleur localisée et un gonflement.

Compte tenu du mécanisme d'action de Columvi, la poussée tumorale est probablement due à l'influx de cellules T vers les sites tumoraux après l’administration de Columvi et elle peut simuler une progression de la maladie. La poussée tumorale ne signifie pas l’échec du traitement et elle ne représente pas une progression de la tumeur.

Il n’a pas été identifié de facteurs de risque spécifiques de la poussée tumorale. Mais il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d’un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d’un organe vital. Les patients traités par Columvi doivent être surveillés et évalués pour des poussées tumorales au niveau des organes vitaux et pris en charge selon les recommandations cliniques.

L’administration de corticoïdes et d'antalgiques doit être envisagée pour traiter les poussées tumorales. Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés chez des patients recevant Columvi (voir rubrique 4.8). Les patients présentant une masse tumorale importante, des tumeurs proliférant rapidement, une altération de la fonction rénale ou une déshydratation sont exposés à un risque plus élevé de syndrome de lyse tumorale.

Les patients à risque doivent être surveillés étroitement par des tests cliniques et biologiques appropriés portant sur l’équilibre électrolytique, l’hydratation et la fonction rénale. Des mesures prophylactiques appropriées par anti-hyperuricémiques (par exemple, allopurinol ou rasburicase) et une hydratation adéquate doivent être envisagées avant le prétraitement par obinutuzumab et avant la perfusion de Columvi.

La prise en charge du SLT peut inclure une hydratation intensive, la correction des anomalies électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et des soins de support.

Vaccination

La sécurité de l’administration de vaccins vivants pendant ou après le traitement par Columvi n’a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins à virus vivants n’est pas recommandée pendant le traitement par Columvi.

Polysorbates

Ce médicament contient 1,25 mg de polysorbate 20 par flacon de 2,5 mL et 5 mg de polysorbate 20 par flacon de 10 mL, équivalant à 0,5 mg/mL.

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Aucune interaction avec Columvi n’est attendue via les enzymes du cytochrome P450, d'autres enzymes métabolisantes ou des transporteurs.

En cas de relargage de cytokines associé à l’instauration du traitement par Columvi, il est possible d’observer une diminution de l’activité enzymatique des CYP450. Le risque d’interactions médicamenteuses est le plus élevé pendant la période d’une semaine suivant chacune des 2 premières doses de Columvi (c’est-à-dire, Jours 8 et 15 du Cycle 1) chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments métabolisés par le CYP450 à marge thérapeutique étroite (par exemple, warfarine, ciclosporine). A l’instauration du traitement par Columvi, les patients en cours de traitement par un médicament métabolisé par le CYP450 à marge thérapeutique étroite doivent être surveillés.

La pharmacocinétique du glofitamab n’est pas impactée par l’administration concomitante de gemcitabine ou d’oxaliplatine.

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Columvi et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de Columvi.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Columvi chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été conduite chez l’animal (voir rubrique 5.3).

Le glofitamab est une immunoglobuline G (IgG). Les IgG sont connues pour traverser le placenta. Compte tenu de son mécanisme d'action, il est probable que le glofitamab provoquera une déplétion des cellules B fœtales en cas d'administration à une femme enceinte.

Columvi n’est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les femmes recevant Columvi doivent être informées de sa nocivité potentielle pour le fœtus. Les femmes prenant ce médicament doivent contacter leur médecin traitant en cas de grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le glofitamab est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été conduite pour évaluer l’impact du glofitamab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être présentes dans le lait maternel. Le potentiel d'absorption du glofitamab et le potentiel d’effets indésirables chez les nourrissons allaités ne sont pas connus. Il doit être conseillé aux femmes d’interrompre l’allaitement pendant le traitement par Columvi et pendant 2 mois après la dernière dose de Columvi.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité dans l’espèce humaine n’est disponible. Il n’a pas été mené d’études chez l’animal pour évaluer l’effet du glofitamab sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Columvi a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison du risque potentiel d’ICANS, les patients sous Columvi présentent un risque de diminution du niveau de conscience (voir rubrique 4.4). Il convient d’informer les patients d’éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines dans les 48 heures suivant chacune des deux premières doses du schéma d’escalade de dose et en cas d’apparition de nouveaux symptômes d’ICANS (confusion, désorientation, diminution du niveau de conscience) et/ou de SRC (pyrexie, tachycardie, hypotension artérielle, frissons, hypoxie) jusqu’à la disparition des symptômes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Résumé du profil de sécurité

Columvi en monothérapie

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été le syndrome de relargage des cytokines, la neutropénie, l’anémie, la thrombopénie et le rash.

Les effets indésirables graves les plus fréquents rapportés chez ≥ 2 % des patients ont été le syndrome de relargage des cytokines (22,1 %), le sepsis (4,1 %), la COVID-19 (3,4 %), la poussée tumorale

(3,4 %), la pneumonie COVID-19 (2,8 %), la neutropénie fébrile (2,1%), la neutropénie (2,1%) et l’épanchement pleural (2,1%).

Columvi a été arrêté définitivement en raison d’un effet indésirable chez 5,5 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt définitif de Columvi ont été la COVID-19

(1,4 %) et la neutropénie (1,4 %).

Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été la thrombopénie, le syndrome de relargage des cytokines, la neutropénie, l’anémie, les nausées, la neuropathie périphérique, la diarrhée, l’aspartate aminotransférase augmentée, l’alanine aminotransférase augmentée, le rash, la lymphopénie, la fièvre et les vomissements.

Les effets indésirables graves les plus fréquents rapportés chez ≥ 2 % des patients ont été le syndrome de relargage des cytokines (20,3 %), la fièvre (6,4 %), la pneumonie (5,8 %), la COVID-19 (5,8 %), la thrombopénie (4,7 %), l’infection des voies respiratoires (3,5 %), le sepsis (2,3 %), la neutropénie fébrile (2,3 %) et la diarrhée (2,3 %).

Columvi a été arrêté définitivement en raison d’un effet indésirable chez 20,9 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’arrêt définitif de Columvi ont été la COVID-19 (11,6 %), le sepsis (1,2 %) et la pneumopathie inflammatoire (1,2 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables survenus chez des patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en monothérapie (n = 145) dans l'étude NP30179 sont présentés dans le Tableau 6. Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement par Columvi (intervalle : 1 à 13 cycles).

Les effets indésirables survenus chez des patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine (n = 172) dans

l’étude GO41944 (STARGLO) sont présentés dans le Tableau 7. Les patients ont reçu une médiane de 11 cycles de traitement par Columvi (intervalle : 1 à 13 cycles).

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence suivantes sont utilisées : très fréquent (≥ 1/10), fréquent

(≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 6. Effets indésirables rapportés chez des patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en monothérapie

* Des réactions de Grade 5 ont été rapportées. Voir Description d’effets indésirables sélectionnés.

** Aucun événement de Grade 3-4 n’a été rapporté.

1 Inclut : COVID-19, pneumonie liée à la COVID-19, zona, grippe et zona ophtalmique.

² Inclut : infection de dispositif vasculaire, infection bactérienne, infection à Campylobacter, infection bactérienne des voies biliaires, infection bactérienne des voies urinaires, infection à Clostridium difficile, infection à Escherichia et péritonite.

3 Inclut : infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinopharyngite, sinusite chronique et rhinite.

4 Inclut : sepsis et choc septique.

5 Inclut : infection des voies respiratoires inférieures et bronchite.

6 Inclut : infection des voies urinaires et infection des voies urinaires à Escherichia.

7 Inclut : candidose œsophagienne et candidose buccale.

8 Inclut : neutropénie fébrile et infection neutropénique.

9 Basé sur la classification de consensus de l’ASTCT (Lee 2019).

10 ICANS basé sur Lee 2019 et se traduisant notamment par les symptômes suivants: somnolence, troubles cognitifs, état confusionnel, délire et désorientation.

11 Une myélite est survenue simultanément avec le SRC.

12 Inclut : hémorragie gastro-intestinale, hémorragie du gros intestin et hémorragie gastrique.

13 Inclut : rash, rash prurigineux, rash maculo-papuleux, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite exfoliative, érythème, érythème palmaire, prurit et rash érythémateux.

Tableau 7. Effets indésirables rapportés chez des patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine

* Des réactions de Grade 5 ont été rapportées. Voir Description d’effets indésirables sélectionnés.

** Aucun événement de Grade 3-4 n’a été rapporté.

1 Inclut : COVID-19, pneumonie liée à la COVID-19 et test SARS-CoV-2 positif.

2 Inclut : infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures, infection des voies respiratoires et infection bactérienne des voies respiratoires.

3 Inclut : pneumonie, pneumonie bactérienne et pneumonie à pneumocoque.

4 Infection nouvelle ou réactivation. Inclut : infection à cytomégalovirus, test cytomégalovirus positif, réactivation d’une infection à cytomégalovirus et virémie à cytomégalovirus.

5 Infection nouvelle ou réactivation. Inclut : zona et infection herpétique.

6 Inclut : infection des voies urinaires et sepsis urinaire.

7 Inclut : sepsis, sepsis streptococcique, choc septique et sepsis à entérocoque.

8 Inclut : candidose buccale et infection à Candida.

9 Inclut : poussée tumorale et douleur liée à la masse tumorale.

10 Basé sur la classification de consensus de l’ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) (Lee 2019).

11 Inclut : neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensitive, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, neuropathie motrice périphérique et polyneuropathie.

12 Inclut : état confusionnel, délire et ICANS.

13 Inclut : douleur abdominale, gêne abdominale, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse et douleur gastro-intestinale.

14 Inclut : colite, colite ischémique et entérocolite.

15 Inclut : pancréatite et pancréatite aiguë.

16 Inclut : rash, rash prurigineux, rash maculo-papuleux, érythème, prurit, rash érythémateux, urticaire et érythème polymorphe.

17 Inclut : arthralgie, douleurs musculosquelettiques, dorsalgie, douleur osseuse, myalgie, cervicalgie, extrémités douloureuses, douleurs musculosquelettiques du thorax et douleur thoracique non cardiaque.

18 Inclut : bilirubine sanguine augmentée et hyperbilirubinémie.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Les descriptions ci-dessous reflètent les informations relatives aux effets indésirables significatifs observés avec Columvi en monothérapie et/ou en association. Les détails concernant les effets indésirables significatifs observés avec Columvi administré en association sont présentés séparément si des différences cliniquement pertinentes ont été constatées par rapport à Columvi en monothérapie.

Syndrome de relargage des cytokines Columvi en monothérapie

Un SRC de tout grade (selon les critères de l’ASTCT) est survenu chez 67,6% des patients ayant reçu Columvi en monothérapie, un SRC de Grade 1 ayant été rapporté chez 50,3 % des patients, un SRC de Grade 2 chez 13,1 % des patients, un SRC de Grade 3 chez 2,8 % des patients et un SRC de Grade 4 chez 1,4 % des patients. Un SRC est survenu plus d’une fois chez 32,4 % (47/145) des patients ;

36/47 patients ont présenté plusieurs événements de SRC de Grade 1 uniquement. Aucun cas de SRC d’issue fatale n’a été observé. Le SRC a été résolu chez tous les patients excepté un. Un patient a arrêté le traitement en raison d’un SRC.

Chez les patients présentant un SRC, les manifestations les plus fréquentes étaient : fièvre (99,0 %), tachycardie (25,5 %), hypotension artérielle (23,5 %), frissons (14,3 %) et hypoxie (12,2 %). Les événements de Grade 3 ou plus associés au SRC étaient : hypotension artérielle (3, 1%), hypoxie (3,1 %), fièvre (2,0 %) et tachycardie (2,0 %).

Un SRC de tout grade est survenu chez 54,5 % des patients après la première dose de 2,5 mg de Columvi au Jour 8 du Cycle 1, avec un délai médian d'apparition (à partir du début de la perfusion) de 12,6 heures (intervalle : 5,2 à 50,8 heures) et une durée médiane de 31,8 heures (intervalle : 0,5 à 316,7 heures) ; chez 33,3 % des patients après la dose de 10 mg au Jour 15 du Cycle 1, avec un délai médian d'apparition de 26,8 heures (intervalle : 6,7 à 125,0 heures) et une durée médiane de

16,5 heures (intervalle : 0,3 à 109,2 heures) ; et chez 26,8 % des patients après la dose de 30 mg au Cycle 2, avec un délai médian d'apparition de 28,2 heures (intervalle : 15,0 à 44,2 heures) et une durée médiane de 18,9 heures (intervalle : 1,0 à 180,5 heures). Un SRC a été rapporté chez 0,9 % des patients au Cycle 3 et chez 2 % des patients au-delà du Cycle 3.

Un SRC de Grade ≥ 2 est survenu chez 12,4 % des patients après la première dose de Columvi

(2,5 mg), avec un délai médian d'apparition de 9,7 heures (intervalle : 5,2 à 19,1 heures) et une durée médiane de 50,4 heures (intervalle : 6,5 à 316,7 heures). Après la dose de 10 mg de Columvi au

Jour 15 du Cycle 1, l’incidence des SRC de Grade ≥ 2 a diminué à 5,2 % des patients, avec un délai médian d'apparition de 26,2 heures (intervalle : 6,7 à 144,2 heures) et une durée médiane de

30,9 heures (intervalle : 3,7 à 227,2 heures). Un SRC de Grade ≥ 2 après l’administration de Columvi à la dose de 30 mg au Jour 1 du Cycle 2 est survenu chez un patient (0,8 %), avec un délai d'apparition de 15,0 heures et une durée de 44,8 heures. Aucun SRC de Grade ≥ 2 n’a été rapporté au-delà du Cycle 2.

Chez 145 patients, 7 patients (4,8 %) ont présenté des tests de la fonction hépatique élevés (ASAT et ALAT > 3 x LSN et/ou bilirubine totale > 2 x LSN) rapportés de manière concomitante avec un SRC (n = 6) ou avec une progression de la maladie (n = 1).

Parmi les 25 patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 après l’administration de Columvi,

22 (88,0 %) ont reçu du tocilizumab, 15 (60,0 %) ont reçu des corticoïdes et 14 (56,0 %) ont reçu à la fois du tocilizumab et des corticoïdes. Dix patients (40,0 %) ont reçu de l’oxygène. L’ensemble des

6 patients (24,0 %) avec un SRC de Grade 3 ou 4 ont reçu un seul vasopresseur.

Des hospitalisations en raison de la survenue d’un SRC après l’administration de Columvi ont eu lieu chez 22,1 % des patients et la durée médiane de l’hospitalisation rapportée était de 4 jours (intervalle : 2 à 15 jours).

Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine

Un SRC de tout grade (selon les critères de l’ASTCT) est survenu chez 44,2 % des patients ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, un SRC de Grade 1 ayant été rapporté chez 31,4 % des patients, un SRC de Grade 2 chez 10,5 % des patients et un SRC de Grade 3 chez

2,3 % des patients. Un SRC est survenu plus d’une fois chez 21,5 % (37/172) des patients ; 30/37 patients ont présenté plusieurs événements de SRC de Grade 1 uniquement. Aucun cas de SRC de Grade 4 ou d’issue fatale n’a été observé. Le SRC a été résolu chez tous les patients excepté un. Un patient a arrêté le traitement en raison d’un SRC.

Chez les patients présentant un SRC, les manifestations les plus fréquentes étaient : fièvre (98,7 %), hypotension (22,4 %), frissons (17,1 %) et hypoxie (14,5 %). Les événements de Grade 3 ou plus associés au SRC étaient : hypotension (6,6 %), hypoxie (5,3 %), fièvre (3,9 %), frissons (1,3 %) et diarrhée (1,3 %).

Un SRC de tout grade est survenu chez 34,9 % des patients après la première dose de 2,5 mg de Columvi au Jour 8 du Cycle 1, avec un délai médian d’apparition (à partir du début de la perfusion) de 12,6 heures (intervalle : 4,4 à 54,7 heures) et une durée médiane de 19,8 heures (intervalle : 2,0 à 168,0 heures) ; chez 14,4 % des patients après la dose de 10 mg au Jour 15 du Cycle 1, avec un délai médian d’apparition de 22,8 heures (intervalle : 7,4 à 81,2 heures) et une durée médiane de

10,6 heures (intervalle : 1,0 à 248,5 heures) ; et chez 9,3 % des patients après la dose de 30 mg au Cycle 2, avec un délai médian d’apparition de 23,5 heures (intervalle : 14,7 à 33,4 heures) et une durée médiane de 18,4 heures (intervalle : 8,3 à 137,0 heures). Un SRC a été rapporté chez 6,7 % des patients au Cycle 3 et chez 11,0 % des patients au-delà du Cycle 3.

Un SRC de Grade ≥ 2 est survenu chez 10,5 % des patients après la première dose de Columvi

(2,5 mg), avec un délai médian d’apparition de 12,0 heures (intervalle : 4,4 à 30,5 heures) et une durée médiane de 42,3 heures (intervalle : 3,5 à 143,7 heures). La majorité (14/18) des patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 ont présenté un SRC dans les 8 heures suivant le début de la première dose de Columvi (2,5 mg) ou ont présenté une fièvre plus de 1,5 heures avant la survenue d’autres symptômes de SRC de Grade ≥ 2. Après la dose de 10 mg de Columvi au Jour 15 du Cycle 1, l’incidence des SRC de Grade ≥ 2 a diminué à 1,8 % des patients, avec un délai médian d’apparition de 22,3 heures (intervalle : 7,4 à 22,8 heures) et une durée médiane de 37,0 heures (intervalle : 34,8 à 248,5 heures). Aucun événement de SRC de Grade ≥ 2 n’a été observé après l’administration de

Columvi à la dose de 30 mg au Jour 1 du Cycle 2. Trois patients (2,0 %) ont présenté un SRC de Grade ≥ 2 au-delà du Cycle 2 (tous les événements étaient de Grade 2).

Sur les 172 patients, 2 patients (1,2 %) ont présenté des tests de la fonction hépatique élevés (ASAT et ALAT > 3 x LSN) rapportés de manière concomitante avec un SRC.

Sur les 76 patients ayant présenté un SRC de tout grade, 28 patients (36,8 %) ont été traités par le tocilizumab, 39 patients (51,3 %) ont été traités par des corticoïdes et 18 patients (23,7 %) ont reçu à la fois du tocilizumab et des corticoïdes.

Parmi les 22 patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 après l’administration de Columvi,

16 (72,7 %) ont reçu du tocilizumab, 15 (68,2 %) ont reçu des corticoïdes et 12 (54,5 %) ont reçu à la fois du tocilizumab et des corticoïdes. Onze patients (50,0 %) ont reçu de l’oxygène. L’ensemble des 4 patients (18,2 %) avec un SRC de Grade 3 ont reçu un seul vasopresseur.

Des hospitalisations en raison de la survenue d’un SRC après l’administration de Columvi ont eu lieu chez 19,8 % des patients et la durée médiane de l’hospitalisation rapportée était de 5 jours (intervalle : 2 à 85 jours).

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires

Des cas d’ICANS, y compris de grade 3 et au-delà, ont été signalés lors d’essais cliniques et depuis la commercialisation. Les manifestations cliniques les plus fréquentes de l’ICANS étaient les suivantes : confusion, diminution du niveau de conscience, désorientation, crises convulsives, aphasie et dysgraphie. Sur la base des données disponibles, l’apparition d’une toxicité neurologique était concomitante à la survenue d’un SRC dans la plupart des cas.

Le délai d’apparition observé de la majorité des ICANS était de 1 à 7 jours, avec une médiane de

2 jours après la dose la plus récente. Seuls quelques événements ont été signalés plus d’un mois après le début du traitement par Columvi.

Infections graves

Des infections graves ont été rapportées chez 15,9 % des patients ayant reçu Columvi en monothérapie. Les infections graves les plus fréquentes rapportées chez ≥ 2 % des patients étaient les suivantes : sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) et pneumonie COVID-19 (2,8 %). Des décès liés à une infection ont été rapportés chez 4,8 % des patients (dus à : sepsis, pneumonie COVID-19 et

COVID-19). Quatre patients (2,8 %) ont présenté des infections graves de manière simultanée avec une neutropénie de Grade 3 ou 4.

Des infections graves ont été rapportées chez 22,7 % des patients ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine. Les infections graves les plus fréquentes rapportées chez ≥ 2 % des patients étaient les suivantes : pneumonie (5,8 %), COVID-19 (4,7 %) et infections des voies respiratoires inférieures (2,9 %). Des décès liés à une infection ont été rapportés chez 3,5 % des patients (dus à : COVID-19, pneumonie, infection des voies respiratoires et choc septique). Un patient (0,6 %) a présenté une infection grave (pneumonie) de manière simultanée avec une neutropénie de Grade 3.

Pneumopathie inflammatoire

Des événements de type pneumopathie inflammatoire (à l’exception des pneumonies d’étiologie infectieuse) ont été rapportés chez 2 patients (1,2 %) ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, et ont tous deux été d’issue fatale. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie inflammatoire à partir de la première dose de Columvi a été de 168 jours (intervalle : 102 à 255 jours).

Colite

Un cas de colite (Grade 4) a été rapporté chez 1 patient (0,7 %) ayant reçu Columvi en monothérapie, avec un délai d’apparition de 104 jours suivant la première dose de Columvi.

Des événements de type colite (à l’exception d’une étiologie infectieuse) ont été rapportés chez 4 des 172 patients (2,3 %) ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine. Deux patients (1,2 %) ont présenté des événements de Grade 3. Le délai médian d’apparition de la colite à partir de la première dose de Columvi a été de 154 jours (intervalle : 115 à 187 jours).

Infections opportunistes

Des cas de CMV ont été rapportés chez 6 patients sur 467 (1,3 %) ayant reçu Columvi en monothérapie, dont 1 patient (0,2 %) ayant présenté une choriorétinite à CMV de Grade 3. Une pneumonie à Pneumocystis jirovecii a été rapportée chez 4 patients sur 467 (0,9 %), dont 3 (0,6 %) ont présenté des événements de Grade 3.

Des cas de CMV ont été rapportés chez 11 patients (6,4 %) ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, 1 patient (0,6 %) ayant présenté une virémie à CMV de Grade 3. Une candidose buccale a été rapportée chez 3 patients (1,7 %), tous ayant présenté des événements de Grade 1 à 2. Une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (Grade 3) a été rapportée chez 1 patient (0,6 %), le même patient présentant une virémie à CMV de Grade 3. Une méningite à Borrelia (Grade 2) a été rapportée chez 1 patient (0,6 %).

Neutropénie

Des cas de neutropénie (incluant une diminution du nombre de neutrophiles) ont été rapportés chez 40% des patients et des cas de neutropénie sévère (Grade 3 ou 4) chez 29% des patients ayant reçu Columvi en monothérapie. Le délai médian d’apparition de la première neutropénie était de de

29 jours (intervalle : 1 à 203 jours). Une neutropénie prolongée (durant plus de 30 jours) est survenue chez 11,7 % des patients. La majorité des patients présentant une neutropénie (79,3 %) étaient traités par G-CSF. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 3,4 % des patients.

Poussée tumorale

Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez 11,7 % des patients ayant reçu Columvi en monothérapie, avec une poussée tumorale de Grade 2 chez 4,8 % des patients et une poussée tumorale de Grade 3 chez 2,8 % des patients. Il a été observé une poussée tumorale impliquant des ganglions lymphatiques de la tête et du cou et se traduisant par une douleur, et une poussée tumorale impliquant des ganglions lymphatiques du thorax avec des symptômes de type essoufflement dus au développement d’un épanchement pleural. La plupart des événements de poussée tumorale (16/17) sont survenus pendant le Cycle 1 et aucun événement de ce type n’a été rapporté au-delà du Cycle 2. Le délai médian d'apparition de la poussée tumorale de tout grade était de 2 jours (intervalle : 1 à

16 jours) et la durée médiane était de 3,5 jours (intervalle : 1 à 35 jours).

Parmi les 11 patients ayant présenté une poussée tumorale de Grade ≥ 2, 2 patients (18,2 %) ont reçu des antalgiques, 6 patients (54,5 %) ont reçu des corticoïdes et des antalgiques incluant des dérivés morphiniques, 1 patient (9,1 %) a reçu des corticoïdes et des antiémétiques et 2 patients (18,2 %) n’ont pas nécessité de traitement. Tous les événements de poussée tumorale ont été résolus, sauf chez un patient ayant présenté un événement de Grade ≥ 2. Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’une poussée tumorale.

Syndrome de lyse tumorale

Un SLT a été rapporté chez 2 patients (1,4 %) ayant reçu Columvi en monothérapie ; il était de Grade 3 dans les deux cas. La durée médiane d'apparition du SLT était de 2 jours et la durée médiane était de 4 jours (intervalle : 3 à 5 jours).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.