ARIXTRA 7,5 mg/0,6 ml, solution injectable en seringue pré-remplie
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RCP - ARIXTRA 7,5 mg/0,6 ml
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) aiguës de l’adulte, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.
Posologie
La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Pour les patients dont le poidsest inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg. Pour les patients dont le poids est supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg.
Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que la posologie adéquate du traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les études cliniques était de 7 jours et l’expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée.
Populations particulières
Sujets âgés - Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à l’âge (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).
Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Dans ce sous-groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie
quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.4).
Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié (voir rubriques 5.2).
Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné les données limitées de tolérance et d’efficacité disponibles (voir rubriques 5.2).
Mode d'administration
Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.
Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.
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hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
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saignement évolutif cliniquement significatif
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endocardite bactérienne aiguë
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insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.
L’expérience du traitement des patients hémodynamiquement instables par le fondaparinux est limitée, et il n’y a pas d’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave.
Hémorragie
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire
< 50 000/mm3), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou
dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans les populations particulières mentionnées ci-dessous.
Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’une hémostase chirurgicale a été établie.
Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Lors du traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant par antivitamine K sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres
médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.
Rachianesthésie/Anesthésie péridurale
Chez les patients recevant le fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’actes chirurgicaux.
Sujets âgés
Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 4.2).
Sujets de faible poids
L’expérience clinique est limitée chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg. Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir rubriques 5.2).
Insuffisance rénale
Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Le fondaparinux est essentiellement excrété par le rein. L’incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318), et 14,5 % (8/55). Les incidences correspondantes pour des patients traités par l’enoxaparine aux doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) et 11,1 % (2/18), alors que les incidences chez les patients traités par une Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient de respectivement 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) et 10,7 % (3/28).
Le fondaparinux est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine
< 30 ml/min) et doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). La durée de traitement ne doit pas être supérieure à celle évaluée dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir rubriques 5.2).
Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients ayant à la fois un poids élevé (> 100 kg) et une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7, 5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique sévère
L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine
Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH (Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été étudiées de façon formelle chez les patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au facteur IV plaquettaire et il n’existe habituellement pas de réaction croisée avec le sérum des patients
ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées.
Allergie au latex
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.
L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques réalisées avec le fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n‘ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux ; à la dose de 10 mg, utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR.
Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.
Grossesse
Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’est actuellement disponible. Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une exposition limitée. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.
Fécondité
Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible, Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie (voir rubrique 4.4.).
La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez :
-
3 595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée maximale de 9 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
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327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après un traitement prophylactique initial d’une semaine (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
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1 407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
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425 patients en milieu médical, à risque d’évènements thrombo-emboliques, traités jusqu’à
14 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
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10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment ST (SCA ST-) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
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6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA ST+) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
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2 517 patients traités pour des événements thrombo-emboliques veineux et traités par fondaparinux pendant en moyenne 7 jours (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml et Arixtra 10 mg/0,8 ml).
Ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical. Le profil des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde avec celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des évènements thrombo-emboliques veineux.
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000,
< 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
| Classe de systèmesd’organes MedDRA | Fréquent(≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) | Rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000) |
| Infections et infestations | infections de lacicatrice chirurgicale | ||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | anémie, hémorragie post-opératoire, hémorragie utéro-vaginale*, hémoptysie, hématurie, hématome, saignement gingival, purpura, épistaxis, saignement gastro-intestinal, hémarthrose*, saignement oculaire*,ecchymose* | thrombopénie, thrombocytémie, anomalie plaquettaire, trouble de la coagulation | saignements rétropéritonéaux*, saignements hépatiques, intracrâniens/ intracérébraux* |
| Affections du systèmeimmunitaire | réaction allergique(incluant de très rares cas d’angio-œdème, de réaction anaphylactoïde/ anaphylactique) | ||
| Troubles du métabolismeet de la nutrition | hypokaliémie, azotenon protéique (ANP) augmenté1* | ||
| Affections du systèmenerveux | céphalées | anxiété, confusion,étourdissement, somnolence, vertige | |
| Affections vasculaires | hypotension | ||
| Affections respiratoires,thoraciques et médiastinales | dyspnée | toux |
| Classe de systèmesd’organes MedDRA | Fréquent(≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) | Rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000) |
| Affections gastro-intestinales | nausées, vomissements | douleur abdominale,dyspepsie, gastrite, constipation, diarrhées | |
| Affections hépatobiliaires | anomalie de la fonction hépatique, augmentation desenzymes hépatiques | bilirubinémie | |
| Affections de la peau etdu tissu sous-cutané | éruptionérythémateuse, prurit | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | œdème, œdème périphérique, douleur, fièvre, douleur thoracique, suintement de la cicatrice | réaction au site d’injection, douleur dans les jambes, fatigue, rougeurs, syncope, bouffées de chaleur, œdème génital |
(1) ANP signifie azote non protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.
* Les effets indésirables liés au médicament se sont produits sur les dosages élevés 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml et 10 mg/0,8 ml.
Population pédiatrique
La sécurité du fondaparinux chez les patients pédiatriques n’a pas été établie. Dans une étude clinique monocentrique, non randomisée, rétrospective, à un bras et en ouvert, menée auprès de 366 patients pédiatriques présentant des événements thrombo-emboliques veineux et traités par fondaparinux, le profil de sécurité était le suivant :
Événements hémorragiques majeurs selon la définition de l’ISTH (n = 7 ; 1,9 %) : 1 patient (0,3 %) a présenté un saignement cliniquement manifeste, 3 patients (0,8 %) ont présenté un saignement majeur et 3 patients (0,8 %) ont présenté un saignement majeur ayant nécessité une intervention chirurgicale. Les événements hémorragiques majeurs ont entraîné l’interruption du traitement par fondaparinux chez 4 patients et l’arrêt du traitement par fondaparinux chez 3 patients.
En outre, 8 patients (2,2 %) ont présenté un saignement manifeste pour lequel un produit sanguin a été administré, et qui n’était pas directement attribuable à la pathologie sous-jacente du patient et 4 patients (1,1 %) ont présenté un saignement ayant nécessité une intervention médicale ou chirurgicale. Tous ces événements ont nécessité soit l’interruption soit l’arrêt du traitement par fondaparinux, sauf chez 1 patient pour lequel les mesures prises en ce qui concerne le fondaparinux n’ont pas été rapportées. Soixante-cinq patients (17,8 %) supplémentaires ont rapporté d’autres événements hémorragiques manifestes ou des saignements menstruels ayant entraîné une consultation médicale et/ou une intervention.
Les événements indésirables présentant un intérêt particulier suivants ont été observés (n = 189, 51,6 %) : anémie (27 %), thrombopénie (18 %), réactions allergiques (1 %) et hypokaliémie (14 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement.
Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.
Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.
Propriétés pharmacologiques - ARIXTRA 7,5 mg/0,6 ml
Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique, code ATC : B01AX05
Effets pharmacodynamiques
Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par l’antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l’antithrombine, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’antithrombine. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les plaquettes.
Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement pertinente, les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA ont été enregistrées. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié, de façon significative, l’effet de la warfarine sur l’INR
Il n’existe habituellement pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’héparine (TIH). De rares cas de TIH ont toutefois été rapportés spontanément chez des patients traités par fondaparinux.
Etudes cliniques
Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitement des événements thrombo-emboliques veineux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de 4874 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.
Traitement des thromboses veineuses profondes
Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’enoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous-cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité ; dans les deux groupes les patients ont été traités au moins 5 jours, et jusqu’à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration des produits étudiés et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) symptomatique non
fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’enoxaparine (taux d’ETEV de 3,9 % et 4,1 % respectivement).
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1 % des patients traités par le fondaparinux et 1,2 % de ceux traités par l’énoxaparine.
Traitement des embolies pulmonaires
Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patients ayant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire, angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à dose thérapeutique ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’héparine non fractionnée, administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’une perfusion IV continue ajustée pour maintenir le TCA entre 1,5 et 2,5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités ; dans les deux groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration du produit étudié et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’héparine non fractionnée (taux d’ETEV de 3,8 % et 5,0 % respectivement).
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1, 3 % des patients traités par le fondaparinux et 1,1 % de ceux traités par l’héparine non fractionnée.
Traitement des événements thrombo-emboliques veineux (ETEV) chez les patients pédiatriques
La sécurité et l’efficacité du fondaparinux chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies dans le cadre d’études cliniques randomisées et prospectives (voir rubrique 4.2).
Dans une étude clinique monocentrique, non randomisée, rétrospective, à un bras et en ouvert,
366 patients pédiatriques ont été traités par fondaparinux de manière consécutive. Sur ces 366 patients, 313 patients ayant reçu un diagnostic d’ETEV ont été inclus dans l’ensemble d’analyse de l’efficacité, dans lequel 221 patients ont rapporté une utilisation du fondaparinux pendant > 14 jours et d’autres anticoagulants pendant < 33 % de la durée globale du traitement par fondaparinux. Le type d’ETEV le plus fréquent était la thrombose liée à un cathéter (N = 179, 48,9 %) ; 86 patients présentaient des thromboses des membres inférieurs, 22 patients présentaient des thromboses des sinus cérébraux et
9 patients présentaient une embolie pulmonaire. Le traitement par fondaparinux a été instauré à
0,1 mg/kg une fois par jour, avec des doses arrondies à la seringue pré-remplie la plus proche (2,5 mg, 5 mg ou 7,5 mg) pour les patients pesant plus de 20 kg. Pour les patients pesant de 10 à 20 kg, la dose était basée sur le poids corporel sans arrondissement à la seringue pré-remplie la plus proche. Les concentrations de fondaparinux ont été surveillées après la deuxième ou la troisième dose jusqu’à ce que les concentrations thérapeutiques soient atteintes. Les concentrations de fondaparinux ont ensuite été surveillées d’abord de manière hebdomadaire, puis tous les 1 à 3 mois en situation ambulatoire. Des ajustements posologiques ont été réalisés pour obtenir une concentration sanguine maximale en fondaparinux comprise dans la cible thérapeutique de 0,5 à 1,0 mg/L. La dose maximale ne devait pas dépasser 7,5 mg/jour.
Les patients ont reçu une dose initiale médiane d’environ 0,1 mg/kg de poids corporel, ce qui correspond à une dose médiane de 1,37 mg dans le groupe de poids < 20 kg, de 2,5 mg dans le groupe de poids de 20 à < 40 kg, de 5 mg dans le groupe de poids de 40 à < 60 kg et de 7,5 mg dans le groupe de poids ≥ 60 kg. Sur la base des valeurs médianes, il a fallu environ 3 jours pour atteindre les concentrations thérapeutiques dans tous les groupes d’âge (voir rubrique 5.2). Dans l’étude, la durée médiane du traitement par fondaparinux était de 85,0 jours (intervalle : 1 à 3 768 jours).
L’efficacité primaire reposait sur la mesure de la proportion de patients pédiatriques présentant une résolution complète des caillots jusqu’à 3 mois (± 15 jours). Les résumés de la résolution complète des caillots des ETEV principaux des patients au mois 3 sont fournis par groupe d’âge et groupe de poids dans les tableaux 1 et 2.
Tableau 1. Résumé de la résolution complète des caillots des ETEV principaux jusqu’au mois 3 par groupe d’âge
| Paramètre | < 2 ans(N = 30)n (%) | ≥ 2 à < 6 ans(N = 61)n (%) | ≥ 6 à < 12 ans(N = 72)n (%) | ≥ 12 à < 18 ans(N = 150) n (%) |
| Résolution complète d’au moins un caillot, n (%) | 14 (46,7) | 26 (42,6) | 38 (52,8) | 65 (43,3) |
| Résolution complète de tous lescaillots, n (%) | 14 (46,7) | 25 (41,0) | 37 (51,4) | 64 (42,7) |
Tableau 2. Résumé de la résolution complète des caillots des ETEV principaux jusqu’au mois 3 par groupe de poids
| Paramètre | < 20 kg(N = 91)n (%) | 20 à < 40 kg(N = 78)n (%) | 40 à < 60 kg(N = 70)n (%) | ≥ 60 kg(N = 73)n (%) |
| Résolution complète d’au moinsun caillot, n (%) | 42 (46,2) | 42 (53,8) | 30 (42,9) | 28 (38,4) |
| Résolution complète de tous les caillots, n (%) | 41 (45,1) | 42 (53,8) | 29 (41,4) | 27 (37,0) |
Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminés à partir des concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’activité anti-Xa. Seul le fondaparinux peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est exprimée en milligrammes (mg).
Absorption
Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne = 0,34 mg/l) est obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la Cmax moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.
Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une Cmax et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.
Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,39 (31 %), Tmax (h) : 2,8 (18 %) et Cmin (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,50 (32 %) et Cmin (mg/l) : 0,19 (58 %).
Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (patients d’un poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l’ajustement de la posologie selon le poids du patient permet une exposition au produit similaire quelle que soit la catégorie de poids. Chez les patients ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les
paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 1,41 (23 %), Tmax (h) : 2,4 (8 %) et Cmin (mg/l) : 0,52 (45 %). Les 5ème et 95ème percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour Cmax (mg/l), et 0,24 et 0,95 pour Cmin (mg/l).
Distribution
Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).
Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.
Biotransformation
Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.
Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.
Elimination
La demi-vie (t½) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.
Populations particulières
Pédiatrie - Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux en administration sous-cutanée une fois par jour, mesurés comme l’activité anti-facteur Xa, ont été déterminés dans l’étude FDPX-IJS-7001, une étude rétrospective menée auprès de patients pédiatriques. Environ 60 % des patients n’ont nécessité aucun ajustement posologique pour atteindre une concentration sanguine thérapeutique de fondaparinux (0,5 à 1,0 mg/L) au cours de leur traitement. Près de 20 % des patients ont nécessité un ajustement posologique, 11 % ont nécessité deux ajustements posologiques et environ 10 % ont nécessité plus de deux ajustements posologiques au cours de leur traitement pour atteindre des concentrations thérapeutiques de fondaparinux (voir tableau 3).
Tableau 3. Ajustements posologiques appliqués pendant l’étude FDPX-IJS-7001
| Concentration d’anti-Xa basée sur le fondaparinux (mg/L) | Ajustement posologique |
| < 0,3 | Augmenter la dose de 0,03 mg/kg |
| 0,3-0,49 | Augmenter la dose de 0,01 mg/kg |
| 0,5-1 | Aucune modification |
| 1,01-1,2 | Diminuer la dose de 0,01 mg/kg |
| > 1,2 | Diminuer la dose de 0,03 mg/kg |
Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux en administration sous-cutanée une fois par jour, mesurés comme l’activité anti-facteur Xa, ont été déterminés chez 24 patients pédiatriques présentant des ETEV. Le modèle pharmacocinétique de population pédiatrique a été développé en associant les données pharmacocinétiques pédiatriques aux données issues des adultes. Le modèle pharmacocinétique de population a prédit que la Cmaxss et la Cminss atteintes chez les patients pédiatriques seraient approximativement égales à celles obtenues chez l’adulte, suggérant qu’un schéma posologique de 0,1 mg/kg/jour serait approprié. En outre, les données pédiatriques observées sont dans l’intervalle de prédiction à 95 % des données adultes, fournissant une autre preuve que 0,1 mg/kg/jour constitue une dose appropriée chez les patients pédiatriques.
Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2, 5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
Insuffisance rénale - Comparée aux patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).
Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.
Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.
Insuffisance hépatique – Lors de l’administration d’une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l’AUC des concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l’ATIII secondaire à une diminution des concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations d’Arixtra non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d’après les résultats des études pharmacocinétiques.
La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4)
Données de sécurité pré-clinique
Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité par administration réitérée et les études sur la reproduction n’ont pas révélé de risques particuliers, mais n’ont pas permis d’établir de façon adéquate des marges de sécurité, du fait d’une exposition limitée des espèces animales.
