EVKEEZA 150 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : autres agents modifiant les lipides, code ATC : CX10AX17 Mécanisme d’action

L’évinacumab est un anticorps monoclonal humain recombinant, qui se lie spécifiquement à l’ANGPTL3 et l’inhibe. L’ANGPTL3 fait partie de la famille des protéines de type angiopoïétine qui s’exprime principalement dans le foie et joue un rôle dans la régulation du métabolisme des lipides en inhibant la lipoprotéine lipase (LPL) et la lipase endothéliale (LE).

Le blocage de l’ANGPTL3 par l’évinacumab abaisse les taux de TG et de HDL-C en libérant respectivement les activités de la LPL et de la LE de l’inhibition de l’ANGPTL3. L’évinacumab réduit le LDL-C indépendamment de la présence du récepteur des LDL (LDLR) en favorisant le traitement des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et la clairance des restes de VLDL en amont de la formation des LDL par un mécanisme dépendant de la LE.

Efficacité et sécurité cliniques

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) Étude ELIPSE-HoFH

Il s’agissait d’une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, évaluant l’efficacité et la sécurité de l’évinacumab par rapport au placebo chez 65 patients atteints d’HFHo. L’étude consistait en une période de traitement de 24 semaines en double aveugle et une période de traitement de 24 semaines en ouvert. Au cours de la période de traitement en double aveugle, 43 patients ont été randomisés pour recevoir de l’évinacumab 15 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines et 22 patients pour recevoir un placebo. Les patients suivaient d’autres traitements hypolipémiants (par ex. statines, ézétimibe, anticorps inhibiteurs anti-PCSK9, lomitapide et aphérèse des lipoprotéines). Le diagnostic d’HFHo a été déterminé par des tests génétiques ou par la présence des critères cliniques suivants : antécédents de CT non traités

• 500 mg/dl (13 mmol/l) accompagnés soit d’un xanthome avant l’âge de 10 ans, soit de CT

• 250 mg/dl (6,47 mmol/l) chez les deux parents. Les patients, quel que soit leur statut de mutation, ont été inclus dans l’essai. Les patients ont été définis comme ayant des variantes nulles/nulles ou négatives/négatives si les variations n’entraînent que peu ou pas de fonction LDLR résiduelle ; les variantes nulles/nulles ont été définies comme ayant une fonction LDLR < 15 % sur la base de dosages in vitro et les variantes négatives/négatives ont été définies comme ayant des codons de terminaison prématurée, des variations au niveau du site d’épissage, des décalages du cadre de lecture,

des variations d’insertion/suppression ou de nombre de copies. Dans cet essai, 32,3 % (21 sur 65) des patients avaient des variantes nulles/nulles et 18,5 % (12 sur 65) des patients avaient des variantes négatives/négatives.

Le taux moyen de LDL-C à la référence était de 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l) ; dans le sous-ensemble de patients avec des variantes nulles/nulles, ce taux était de 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l) et de 289,4 mg/dl (7,50 mmol/l) chez ceux avec des variantes négatives/négatives. À la référence, 93,8 % des patients étaient sous statines, 75,4 % sous ézétimibe, 76,9 % sous un anticorps inhibiteur anti-PCSK9, 21,5 % sous lomitapide et 33,8 % sous aphérèse des lipoprotéines. L’âge moyen à la référence était de 42 ans (intervalle de 12 à 75 ans) avec 12,3 % de ≥ 65 ans ; 53,8 % de femmes, 73,8 % de blancs, 15,4 % d’asiatiques, 3,1 % de noirs et 7,7 % d’autres ou non déclarés.

Le principal critère d’efficacité était le pourcentage de variation du LDL-C entre la référence et la semaine 24. À la semaine 24, la différence de traitement moyenne MC entre l’évinacumab et le placebo en pourcentage de variation moyen du LDL-C par rapport à la référence, était de -49,0 % (IC à 95 % : -65,0 % à -33,1 % ; p < 0,0001). Pour les résultats d’efficacité, voir Tableau 2.

Tableau 2 : Effet de l’évinacumab sur les paramètres lipidiques chez les patients atteints d’HFHo dans l’étude ELIPSE-HoFH

a Valeur nominale de p car le taux de TG ne fait pas partie des principaux critères d’évaluation secondaires

b Les résultats de pourcentage moyen de variation à la semaine 24 sont présentés sur la base du traitement réel reçu dans la population de sécurité (évinacumab, n = 44 ; placebo, n = 20) ; il n’y a pas de test statistique formel dans la population de sécurité

Après la période de traitement en double aveugle, 64 des 65 patients randomisés ayant intégré la période de traitement en ouvert ont reçu de l’évinacumab. Le pourcentage de variation moyen du LDL-C entre la référence et la semaine 48 allait de -42,7 % à -55,8 %. La Figure 1 montre le pourcentage de variation moyen du LDL-C par rapport à la référence pour la période de traitement en double aveugle et le pourcentage de variation moyen observé pour la période de traitement en ouvert parmi les patients qui étaient sous évinacumab ou placebo au cours de la période de traitement en double aveugle.

Figure 1 : Pourcentage de variation moyen MC calculé du LDL-C par rapport à la référence au cours du temps jusqu’à la semaine 24, et pourcentage de variation moyen observé de la semaine 28 à la semaine 48 et dans l’étude ELIPSE-HoFH

Pourcentage de variation par rapport à la référence (PTDA : moyenne des MC +/– ET)

placebo évinacumab

passage du placebo à l’évinacumab

1,9

-42,7

-47,1

-55,8

Nombre de patients placebo/évinacumab évinacumab

Période de traitement en double aveugle

Période de traitement en ouvert

Semaines

À la semaine 24, la baisse observée du LDL-C avec l’évinacumab était similaire pour tous les sous-groupes prédéfinis, dont l’âge, le genre, les variantes nulles/nulles ou négatives/négatives, le traitement concomitant par aphérèse des lipoprotéines et les traitements hypolipémiants de fond concomitants (statines, ézétimibe, anticorps inhibiteurs anti-PCSK9 et lomitapide). L’effet de l’évinacumab sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été déterminé.

Étude ELIPSE-OLE

Il s’agissait d’une étude d’extension multicentrique en ouvert, sur 116 patients atteints d’HFHo. Les données disponibles provenant de 86 patients à 24 semaines ont présenté une baisse de 43 % du LDL-C après un traitement par évinacumab 15 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en plus d’autres traitements hypolipémiants de fond (par ex. statines, ézétimibe, anticorps inhibiteurs anti-PCSK9, lomitapide et aphérèse des lipoprotéines). Les réductions des valeurs de LDL-C par rapport à la référence étaient cohérentes à 48 et 96 semaines ; la variation moyenne en pourcentage du LDL-C par rapport à la référence était de -43,9 % calculé à 48 semaines (n = 95) et de -37,2 % calculé à

96 semaines (n=63). Les patients, quel que soit leur statut de mutation, ont été inclus dans l’essai, y compris des patients présentant des variantes nulles/nulles ou négatives/négatives.

Population pédiatrique

ELIPSE-HoFH

Dans l’étude ELIPSE-HoFH, un patient adolescent a reçu 15 mg/kg d’évinacumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines et 1 patient adolescent a reçu un placebo, en complément d’autres

traitements hypolipémiants (par ex., statines, ézétimibe, anticorps inhibiteurs anti-PCSK9 et aphérèse des lipoprotéines). Les deux patients adolescents présentaient des variantes nulles/nulles du LDLR. À la semaine 24, le pourcentage de variation du LDL-C était de -73,3 % avec l’évinacumab et de +60 % avec le placebo.

ELIPSE-OLE

Dans l’étude ELIPSE-OLE, 14 patients adolescents ont reçu 15 mg/kg d’évinacumab par intraveineuse toutes les 4 semaines en complément d’autres traitements hypolipémiants (par ex. statines, ézétimibe, anticorps inhibiteurs anti-PCSK9 et aphérèse des lipoprotéines). Deux patients ont intégré l’étude après avoir terminé l’étude ELIPSE-HoFH et 12 patients n’avaient jamais reçu d’évinacumab. Le taux de référence moyen de LDL-C chez ces patients adolescents était de 300,4 mg/dl (7,88 mmol). L’âge moyen était de 14,4 ans (intervalle de 12 à 17 ans) avec 64,3 % de garçons et 35,7 % de filles. À la référence, tous les patients étaient sous statines, 71,4 % sous ézétimibe, 42,9 % sous un inhibiteur anti-PCSK9, et 64,3 % sous aphérèse des lipoprotéines. Quatre patients (28,6 %) avaient des variantes nulles/nulles et 4 patients (28,6 %) avaient des variantes négatives/négatives pour les mutations LDLR. À la semaine 24, le pourcentage de variation du LDL-C était de -55,4 % (n = 12) avec l’évinacumab.

Étude R1500-CL-17100

Il s’agissait d’une étude multicentrique en trois parties, à bras unique, en ouvert, évaluant l’efficacité, la sécurité d’emploi et la tolérance de l’évinacumab chez des patients pédiatriques âgés de ≥ 5 à 11 ans atteints d’HFHo. L’étude comprenait trois parties : la partie A, la partie B et la partie C. La partie A était une étude en ouvert à dose unique visant à évaluer la sécurité d’emploi, la PK et la PD de l’évinacumab 15 mg/kg administré par voie intraveineuse chez 6 patients atteints d’HFHo, suivie d’une période d’observation de 16 semaines afin de déterminer la dose pour le reste de l’étude. La partie B était une période de traitement en ouvert, à bras unique, de 24 semaines, évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’évinacumab 15 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les

4 semaines chez 14 patients atteints d’HFHo. La partie C était une étude d’extension de la partie A et de la partie B évaluant la sécurité d’emploi à long terme de l’évinacumab 15 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines chez 20 patients atteints d’HFHo. Elle consiste en une période de traitement de 48 semaines et en une période de suivi de 24 semaines (en cours). Les patients de la Partie C ont été inclus directement à partir de la Partie A ou de la Partie B.

Les patients recevaient une association de traitements hypolipémiants, y compris des statines à la tolérance maximale, de l’ézétimibe, du lomitapide et une aphérèse des lipoprotéines.

Le diagnostic de HFHo a été établi par des tests génétiques ou par la présence des critères cliniques suivants : antécédents de cholestérol total (CT) non traité > 13 mmol/l (> 500 mg/dl) et TG

< 7,8 mmol/l (< 690 mg/dl) ET soit xanthome tendineux avant l’âge de 10 ans, soit signes de CT

> 6,47 mmol/l (> 250 mg/dl) chez les deux parents ; LDL-C > 3,36 mmol/l (> 130 mg/dl) ; poids corporel > 15 kg.

Dans l’ensemble, pour les patients de la partie A et de la partie B, le LDL-C moyen à la référence était de 7,8 mmol/l (301,9 mg/dl).

Au début de l’étude, 90 % des patients étaient sous statines, 95 % étaient sous ézétimibe et 60 % recevaient une aphérèse des lipoprotéines.

L’âge moyen à l’inclusion était de 9,0 ans (plage ≥ 5 à < 12 ans) ; 40 % d’hommes et 60 % de

femmes ; 70 % de blancs, 5 % de noirs, 10 % d’asiatiques, 5 % d’amérindiens ou de natifs d’Alaska, et 10 % d’autres. Le poids corporel moyen était de 37,9 kg, et l’indice de masse corporelle (IMC) était de 18,8 kg/m².

Dans la partie B, le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation en pourcentage du LDL-C calculé entre la référence et la Semaine 24. À la Semaine 24, la variation moyenne en pourcentage du LDL-C calculé par rapport à la référence était de − 48,3 % (intervalle de confiance à 95 % : de − 68,8 % à − 27,8 %). Pour les résultats d’efficacité, voir le Tableau 3.

Tableau 3 : Paramètres lipidiques chez les patients pédiatriques (≥ 5 à 11 ans) atteints d’HFHo sous d’autres traitements hypolipémiants à la Semaine 24

À la semaine 24, la réduction du LDL-C avec l’évinacumab était similaire dans toutes les caractéristiques de référence, y compris l’âge, le genre, l’activité LDLR limitée, le traitement concomitant par aphérèse des lipoprotéines et les médicaments hypolipémiants de fond concomitants (statines, ézétimibe et lomitapide).

Autres investigations

L’efficacité de l’évinacumab chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 5 ans a été extrapolée sur la base d’une modélisation et de simulations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques intégrées (voir rubrique 5.2). Il est attendu que les patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 5 ans recevant 15 mg/kg d’évinacumab toutes les 4 semaines présentent une variation en pourcentage du LDL-C d’une ampleur similaire ou supérieure à celle des adultes à la semaine 24, tout en atteignant un plateau à des concentrations absolues de LDL-C plus élevées à la semaine 24.

De plus, des données sont disponibles pour 5 patients âgés de ≥ 1 à 5 ans atteints d’HFHo ayant reçu de l’évinacumab dans le cadre d’un usage compassionnel. La dose prescrite d’évinacumab était de 15 mg/kg toutes les 4 semaines, c’est-à-dire une dose identique à celle utilisée chez les enfants plus âgés et les adultes. L’administration de l’évinacumab a mis en évidence une réduction du taux de

LDL-C cliniquement significative identique à celle observée chez les patients âgés de ≥ 5 ans dans les études cliniques. Les bénéfices incluaient une réduction du taux de LDL-C de 37,1 % à la semaine 90 chez l’un des patients chez qui la fréquence des plasmaphérèses a été réduite pendant la période de traitement, et des réductions de 43,1 % à la semaine 72, de 66,3 % à la semaine 62, de 77,3 % à la semaine 16, et 75,0 % à la semaine 12, respectivement, chez les autres patients. Les xanthomes ont complètement disparu après environ 1 an de traitement par l’évinacumab chez le patient chez qui la fréquence des plasmaphérèses a été réduite.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

L’évinacumab est administré par voie intraveineuse aux patients atteints d’HFHo. Sur la base de la modélisation PK de la population, à la fin de la perfusion à l’état d’équilibre, la Cmax ± ET est de 681 ± 185 mg/l chez les patients adultes après une dose de 15 mg/kg toutes les 4 semaines. Le taux d’accumulation est d’environ 2. La concentration minimale moyenne ± ET à l’état d’équilibre est de 230 ± 81,3 mg/l chez les patients adultes.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre estimé par l’analyse PK de la population chez un individu type de 72 kg était d’environ 4,9 l chez les patients adultes, ce qui indique que l’évinacumab est principalement distribué dans le système vasculaire.

Biotransformation

Les études spécifiques sur le métabolisme n’ont pas été menées car l’évinacumab est une protéine. En tant qu’anticorps monoclonal humain IgG4, l’évinacumab devrait être dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

L’élimination de l’évinacumab se fait par des voies parallèles, linéaires et non linéaires. À des concentrations plus élevées, l’élimination de l’évinacumab se fait principalement par une voie protéolytique non saturable, tandis qu’à des concentrations plus faibles, c’est l’élimination non linéaire saturable médiée par la cible ANGPTL3 qui prédomine. La demi-vie d’élimination dépend des concentrations sériques d’évinacumab et n’est pas une constante.

Après la dernière dose à l’état d’équilibre de 15 mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, le temps médian pour que les concentrations d’évinacumab descendent en dessous de la limite inférieure de détection (78 ng/ml) est d’environ 21 semaines.

Linéarité/non-linéarité

En raison de la clairance non linéaire, une augmentation proportionnelle légèrement supérieure à la dose a été observée, avec une augmentation de 4,3 fois de l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à l’état d’équilibre (ASCtau.ss) pour une augmentation de 3 fois de la dose de

5 mg/kg à 15 mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les 4 semaines. Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L’effet pharmacodynamique d’évinacumab dans la réduction du taux de LDL-C est indirect et médié par la liaison à l’ANGPTL3. La concentration d’ANGPTL3 total augmente par rapport à la référence lors de l’administration d’évinacumab et cette hausse se stabilise lorsque la cible est proche de la saturation. Une fois la cible saturée, une nouvelle augmentation des concentrations d’évinacumab ne devrait pas entraîner de nouvelle réduction du LDL-C.

Populations particulières

Une analyse PK de la population réalisée à partir des données de 183 participants adultes sains et de 139 patients atteints d’HFHo, suggère que les facteurs suivants n’ont aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’évinacumab : l’âge (5 à 75 ans), le sexe, le poids (19,7 à 152 kg) et l’origine ethnique. L’aphérèse n’a pas semblé influencer de façon considérable la pharmacocinétique d’évinacumab.

Population pédiatrique

Il y avait 14 patients âgés de 12 à 17 ans, atteints d’HFHo qui ont reçu l’évinacumab à raison de 15 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines ; les concentrations minimales et

maximales à l’état d’équilibre se situaient dans l’intervalle observé chez les patients adultes. La Cmax moyenne à l’état d’équilibre était de 566 ± 206 mg/l chez les patients âgés de 12 à < 18 ans atteints d’HFHo.

Pour les 20 patients âgés de 5 à 11 ans atteints d’HFHo recevant l’évinacumab 15 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, la concentration minimale moyenne (ET) à l’état

d’équilibre de l’évinacumab basée sur les analyses PK de population était de 160 ± 57,6 mg/l et la Cmax moyenne (ET) à l’état d’équilibre était de 419 ± 99,4 mg/l chez les patients âgés de 5 à 11 ans atteints d’HFHo.

La pharmacocinétique de l’évinacumab chez les patients pédiatriques de moins de 5 ans atteints d’HFHo a été calculée à partir de l’analyse d’un modèle d’extrapolation. Cette analyse a utilisé une modélisation pharmacocinétique de la population et des simulations basées sur des données observées précédemment chez des enfants plus âgés, des adolescents et des adultes, ainsi que des hypothèses sur le développement biologique et les conditions physiopathologiques chez les enfants plus jeunes atteints d’HFHo. Les concentrations minimales moyennes estimées à l’état d’équilibre et les ratios d’accumulation moyens chez les patients âgés de 6 mois à moins de 5 ans étaient plus faibles, mais se situaient dans les fourchettes prévues pour les patients âgés de 5 ans et plus. La concentration maximale moyenne estimée à l’état d’équilibre était de 499 ± 185 mg/l pour les patients âgés de

6 mois à moins de 2 ans et de 513 ± 179 mg/l pour les patients âgés de 2 ans à moins de 5 ans.

Insuffisance rénale

L’évinacumab ne devrait pas subir d’élimination rénale importante. Les concentrations minimales à l’état d’équilibre observées étaient comparables entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

L’évinacumab ne devrait pas subir d’élimination hépatique importante. Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Proline

Chlorhydrate d’arginine

Chlorhydrate d’histidine monohydraté Polysorbate 80

Histidine

Eau pour injections

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Flacon non ouvert

4 ans

Après dilution

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, il est de la responsabilité de l’utilisateur de suivre les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation avant l’administration.

Si la solution diluée n’est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée temporairement, soit :

• réfrigérée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant un maximum de 24 heures entre le moment de la préparation de la perfusion et la fin de la perfusion

  ou

• à une température ambiante n’excédant pas 25 °C pendant un maximum de 6 heures entre le moment de la préparation de la perfusion et la fin de la perfusion

Flacon non ouvert

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

Ne pas agiter.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

2,3 ml de solution à diluer dans un flacon de verre transparent de type 1 de 3 ml avec un bouchon gris en chlorobutyle avec revêtement et un capuchon étanche avec capsule amovible, contenant 345 mg d’évinacumab.

Présentation : 1 flacon.

8 ml de solution à diluer dans un flacon de verre transparent de type 1 de 20 ml avec un bouchon gris en chlorobutyle avec revêtement et un capuchon étanche avec capsule amovible, contenant 1 200 mg d’évinacumab.

Présentation : 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Préparation de la solution

Evkeeza est exclusivement fourni sous forme de flacon à usage unique. Lors de la préparation et de la reconstitution, une technique strictement aseptique doit être utilisée.

• Inspecter visuellement le médicament avant de l’administrer pour vérifier qu’il n’est pas trouble, décoloré ou qu’il ne contient pas de particules.

• Éliminer le flacon si la solution est trouble ou décolorée, ou si elle contient des particules.

• Ne pas agiter le flacon.

• Prélever le volume d’évinacumab requis du ou des flacon(s) en fonction du poids corporel du patient et le transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou du dextrose 50 mg/ml (5 %) pour perfusion. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche.

  • Pour les patients pesant au moins 45 kg, la poche de perfusion intraveineuse doit contenir un volume maximal de 250 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou de dextrose 50 mg/ml (5 %).

  • Pour les patients dont le poids est compris entre 26 et 44 kg, la poche de perfusion intraveineuse doit contenir un volume maximal de 150 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou de dextrose 50 mg/ml (5 %).

  • Pour les patients dont le poids est compris entre 3 et 25 kg, la poche de perfusion intraveineuse doit contenir un volume maximal de 5 ml/kg. Le volume correspondant pour les patients dont le poids est compris entre 3 et 25 kg doit être de 15 à 125 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou de dextrose 50 mg/ml (5 %) administrés à un débit maximal de 5 ml/kg/heure.

• Ne pas congeler ni agiter la solution.

• Éliminer tout reste de solution non utilisée présent dans le flacon.

  Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.