BENLYSTA 120 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG04

Mécanisme d’action

Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1 spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocytes B, également appelée BAFF et TNFSF13B). Le bélimumab bloque la liaison de la protéine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Le bélimumab ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, le bélimumab inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’immunoglobulines.

Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d’autres maladies auto-immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l’activité du lupus systémique. La contribution relative des taux de BLyS à la physiopathologie du lupus systémique n’est pas totalement élucidée.

Effets pharmacodynamiques

Des modifications des biomarqueurs ont été observées au cours des essais cliniques avec Benlysta administré par voie intraveineuse. Chez les patients adultes atteints de LS présentant une hypergammaglobulinémie, une normalisation du taux d’IgG a été observée à la semaine 52 chez 49 % des patients sous Benlysta et chez

20 % de ceux sous placebo.

Parmi les patients atteints de LS présentant des anticorps anti-ADN natif, les taux en anticorps anti-ADN natif se sont négativés chez 16 % des patients sous Benlysta, contre seulement 7 % des patients sous placebo à la semaine 52.

Chez les patients atteints de LS présentant des taux de complément bas, une normalisation des taux de C3 et C4 a été observée à la semaine 52 chez respectivement 38 % et 44 % des patients sous Benlysta et chez 17 % et 18 % de ceux sous placebo.

Parmi les anticorps anti-phospholipides, seuls les anticorps anti-cardiolipine ont été mesurés. Pour les anticorps IgA anti-cardiolipine une réduction de 37 % (p=0,0003) a été observée à la semaine 52, pour les

anticorps IgG anti-cardiolipine une réduction de 26 % (p=0,0324) a été observée à la semaine 52 et pour les anticorps IgM anti-cardiolipine une réduction de 25 % (p=NS ; 0,46) a été observée.

Les modifications des taux de lymphocytes B (comprenant les lymphocytes B naïfs, B mémoires et activés, et les plasmocytes) et d'IgG apparaissant chez des patients atteints de LS traités par du bélimumab administré par voie intraveineuse ont été évaluées dans une étude d’extension non contrôlée à long terme. Après 7 ans et demi de traitement (incluant l’étude pivot de 72 semaines), une diminution substantielle et prolongée des différentes sous-populations de lymphocytes B a été observée, conduisant à une réduction médiane de 87 % des lymphocytes B naïfs, de 67 % des lymphocytes B mémoires, de 99 % des lymphocytes B activés, et une réduction médiane de 92 % des cellules plasmatiques après plus de 7 ans de traitement. Après environ 7 ans, une réduction médiane de 28 % des taux d'IgG a été observée, avec 1,6 % des sujets ayant présenté une diminution des taux d'IgG en-dessous de 400 mg/dL. Au cours de l’étude, l’incidence rapportée des effets indésirables est restée globalement stable ou a diminué.

Chez les patients atteints de glomérulonéphrite lupique active, après un traitement par Benlysta (10 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse) ou par placebo, une augmentation des taux sériques d’IgG a été constatée, et était associée à une diminution de la protéinurie. De plus faibles augmentations des taux d’IgG sériques ont été observées dans le groupe Benlysta par rapport au groupe placebo, comme attendu du mécanisme d’action connu du bélimumab. A la semaine 104, le pourcentage médian d’augmentation des IgG par rapport à la valeur initiale était de 17 % pour le groupe Benlysta et de 37 % pour le groupe placebo. Les réductions des auto-anticorps, les augmentations du complément et les diminutions des lymphocytes B totaux et des sous-types de lymphocytes B circulants observées étaient cohérents avec les études dans le LS.

Dans une étude menée par voie intraveineuse chez des patients pédiatriques atteints de LS (âgés de 6 à 17 ans), la réponse pharmacodynamique était comparable aux données chez l’adulte.

Immunogénicité

La sensibilité du test pour les anticorps neutralisants et les auto-anticorps anti-bélimumab non spécifiques (Anti-Drug Antibody : ADA) est limitée par la présence du médicament dans les échantillons prélevés.

L’apparition d’anticorps neutralisants et d’anticorps non spécifiques anti-bélimumab dans la population étudiée n’est donc pas connue. Au cours des deux études de phase III chez les adultes dans le LS, des anticorps anti-bélimumab ont été détectés de façon persistante chez 4 patients sur 563 (0,7 %) appartenant au groupe recevant 10 mg/kg de poids corporel de bélimumab et 27 patients sur 559 (4,8 %) appartenant au groupe recevant 1 mg/kg de poids corporel de bélimumab. Parmi les patients de ces études de phase III dans le LS ayant des taux persistants d’anticorps, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) et 1/4 (25 %) des patients appartenant respectivement au groupe placebo, 1 mg/kg de poids corporel et 10 mg/kg de poids corporel, ont présenté des effets indésirables le jour de l’administration du bélimumab. Ces réactions liées à la perfusion n’ont pas été jugées graves et présentaient une gravité légère à modérée. Peu de patients ayant des ADA positifs ont développé des effets indésirables graves/sévères. La fréquence des réactions liées à la perfusion chez les patients ayant des ADA positifs persistants est comparable à celle des patients n’ayant pas d’ADA : 75/552 (14 %) des patients sous placebo, 78/523 (15 %) des patients recevant 1 mg/kg de poids corporel et

83/559 (15 %) des patients recevant 10 mg/kg de poids corporel.

Dans l’étude dans la glomérulonéphrite lupique où 224 patients adultes ont reçu 10 mg/kg de poids corporel de Benlysta par voie intraveineuse, aucun anticorps anti-bélimumab n’a été détecté.

Dans une étude menée par voie intraveineuse chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de LS (n=53), aucun patient n’a développé d’anticorps anti-bélimumab.

Efficacité et sécurité cliniques

LS

Perfusion intraveineuse chez les adultes

L’efficacité de Benlysta administré par voie intraveineuse a été évaluée lors de 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez 1 684 patients ayant un diagnostic de lupus systémique, en accord avec les critères de classification de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients ayant une maladie lupique active, étaient définis au moment de la sélection par un score

SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment ; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 et des anticorps anti-nucléaires (AAN) positifs [titre AAN ≥ 1:80] et/ou des anticorps anti-ADN natif positifs [≥ 30 unités/mL]). Les patients recevaient un traitement pour leur maladie lupique comportant (seuls ou en association) : corticoïdes, antipaludéens, AINS ou immunosuppresseurs. Le protocole de ces deux études était similaire sauf pour la durée de traitement : l’étude BLISS-76 étant sur une période de 76 semaines et l’étude BLISS-52 sur

52 semaines. Pour ces deux études, le critère principal d’évaluation de l’efficacité a été déterminé au bout de

52 semaines.

Les patients atteints de glomérulonéphrite lupique sévère active et ceux qui présentaient des manifestations sévères et actives du système nerveux central liées au lupus ont été exclus.

BLISS-76 a été menée principalement en Amérique du Nord et en Europe de l’Ouest. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (76 % ; > 7,5 mg/jour : 46 %), des immunosuppresseurs (56 %) et des antipaludéens (63 %).

BLISS-52 a été menée principalement en Amérique du Sud, en Europe de l’Est, en Asie et en Australie. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (96 % ; > 7,5 mg/jour : 69 %), des immunosuppresseurs (42 %) et des antipaludéens (67 %).

Le jour de l’inclusion, 52 % des patients avaient un lupus systémique très actif (score SELENA-

SLEDAI > 10), 59 % d’entre eux présentaient des atteintes cutanéo-muqueuses, 60 % des atteintes musculo-articulaires, 16 % des troubles hématologiques, 11 % une atteinte rénale et 9 % des atteintes vasculaires (BILAG A ou B à l’inclusion).

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était un critère composite (SRI = SLE Responder Index) défini par une réponse à la semaine 52 par rapport à l’inclusion, pour chacun des critères suivants :

• Réduction d’au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI, et

• Pas de nouvelle atteinte de système ou d’organe définie par un BILAG A (British Isles Lupus Assessment Group) ou 2 BILAG B, et

• Pas d’aggravation de l’état de santé global du patient selon le jugement du médecin (défini par une augmentation <0,30 point sur l’échelle visuelle analogique PGA [Physician’s Global Assessment]).

Cet index (SRI) mesure la réduction de l’activité de la maladie lupique, sans atteinte d’un nouvel organe ou système ni aggravation de l’état de santé global du patient.

1 Tous les patients avaient un traitement standard.

L’analyse groupée des deux études a montré que le pourcentage de patients recevant > 7,5 mg/jour de prednisone (ou équivalent) le jour de l’inclusion, et dont la dose moyenne de corticoïde a été diminuée d’au moins 25 % pour atteindre une dose de prednisone (ou équivalent) ≤ 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 52, était de 17,9 % pour le groupe Benlysta et de 12,3 % pour le groupe sous placebo (p = 0,0451).

Les poussées lupiques ont été définies par l’index « modified SELENA-SLEDAI SLE Flare Index ». Dans l’analyse groupée, le délai moyen jusqu’à la première poussée a été retardé chez les patients recevant Benlysta, comparés à ceux recevant le placebo (110 contre 84 jours, Risque Relatif = 0,84, p = 0,012). Des poussées sévères ont été observées chez 15,6 % des patients du groupe Benlysta et chez 23,7 % des patients du groupe placebo après 52 semaines (différence de traitement observée = -8,1 %; Risque Relatif = 0,64,

p = 0,0011).

Dans l’analyse groupée, Benlysta a montré comparativement au placebo, une amélioration de la fatigue mesurée sur l’échelle de fatigue (FACIT-F). La variation moyenne du score à la semaine 52 par rapport à l’inclusion est significativement plus importante dans le groupe recevant Benlysta comparativement au groupe sous placebo (4,70 versus 2,46, p = 0,0006).

Les analyses univariées et multivariées du critère principal au sein de sous-groupes prédéfinis ont montré que le bénéfice le plus important avait été observé chez les patients présentant une maladie fortement active, notamment les patients avec un score SELENA-SLEDAI ≥ 10 ou les patients nécessitant des corticoïdes pour contrôler leur maladie ou ceux présentant des taux de complément bas.

Une analyse post-hoc a identifié des sous-populations de patients fortement répondeurs, tels que les patients présentant à l’inclusion, un taux de complément bas et des anticorps anti-ADN natifs positifs. Voir tableau 2 pour les résultats de cet exemple d’un groupe avec une activité de la maladie plus élevée.

Parmi ces patients, 64,5 % avaient un score SELENA-SLEDAI ≥ 10 à l’inclusion.

1 Parmi les patients prenant une dose de prednisone > 7,5 mg/jour à l’inclusion

L'efficacité et la sécurité de Benlysta en association avec un seul cycle de rituximab ont été étudiées dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 104 semaines incluant 292 patients (BLISS-BELIEVE). Le critère principal d’évaluation était la proportion de sujets ayant un contrôle de la maladie défini par un score SLEDAI-2K ≤ 2, atteint sans immunosuppresseurs et avec des corticoïdes à une dose équivalente de prednisone ≤ 5 mg/jour à la semaine 52. Ceci a été atteint chez 19,4 % (n = 28/144) des patients traités par Benlysta en association au rituximab et chez 16,7 % (n = 12/72) des patients traités par Benlysta en association au placebo (odds ratio 1,27 ; IC à 95 % : 0,60, 2,71 ; p = 0,5342). Une fréquence plus élevée d'événements indésirables (91,7 % contre 87,5 %), d'événements indésirables graves (22,2 % contre 13,9 %) et d'infections graves (9,0 % contre 2,8 %) a été observée chez les patients traités par Benlysta en association avec le rituximab par rapport à Benlysta en association avec un placebo.

Glomérulonéphrite lupique

Dans les études dans le LS par voie intraveineuse, décrites ci-dessus, les patients qui présentaient une glomérulonéphrite lupique active sévère ont été exclus ; cependant, 11 % des patients à l’inclusion présentaient une atteinte rénale (selon le critère d'évaluation du BILAG A ou B). L'étude suivante a été menée dans la glomérulonéphrite lupique active.

L’efficacité et la sécurité de Benlysta 10 mg/kg de poids corporel administré par voie intraveineuse pendant une heure aux jours 0, 14, 28, puis tous les 28 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III (BEL114054) randomisée (1 :1), en double aveugle et contrôlée versus placebo, d’une durée de 104 semaines, chez 448 patients atteints de glomérulonéphrite lupique active. Les patients avaient un diagnostic clinique de LS selon les critères de classification ACR, une biopsie montrant une glomérulonéphrite lupique de classe III, IV et/ou V et avaient une maladie rénale active au moment de la sélection nécessitant un traitement standard Les traitements standard incluaient des corticoïdes, 0 à 3 administrations par voie intraveineuse de méthylprednisolone (500 à 1000 mg par injection), suivie d’une administration par voie orale de prednisone à la posologie de 0,5 à 1 mg/kg/jour avec une dose journalière totale ≤ 60 mg/jour et une diminution ≤ 10 mg/jour avant la semaine 24, avec :

• mycophénolate mofétil 1 à 3 g/jour par voie orale ou mycophénolate de sodium 720 à 2160 mg/jour

  pour l’induction et l’entretien,

• cyclophosphamide 500 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en 6 perfusions pour l’induction, suivi par de l’azathioprine par voie orale à la dose cible de 2 mg/kg/jour pour l’entretien).

Cette étude a été menée en Asie, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L’âge médian des patients était de 31 ans (avec des extrêmes allant de 18 à 77 ans) ; la majorité des patients (88 %) était de sexe féminin.

Le critère principal d’efficacité était la réponse rénale primaire d’efficacité (primary efficacy renal response, PERR) à la semaine 104, définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par une mesure répétée à la semaine 104 des paramètres suivants : rapport protéine /créatinine urinaire (uPCR) ≤ 0,7 et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m² ou une diminution du DFGe ≤ 20 % par rapport à la valeur précédant la poussée.

Les principaux critères secondaires incluaient :

• Réponse rénale complète (complete renal response, CRR) définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par une mesure répétée à la semaine 104 des paramètres suivants : uPCR < 0,5 et DFGe ≥ 90 mL/min/1,73m² ou une diminution du DFGe ≤ 10 % par rapport à la valeur précédant la poussée.

• PERR à la semaine 52.

• Délai avant un événement rénal ou le décès (événement rénal défini comme le premier événement parmi les suivants : insuffisance rénale terminale, doublement de la créatinine sérique, aggravation de la fonction rénale [définie comme une augmentation de la protéinurie et/ou une altération de la fonction rénale], ou administration d’un traitement non autorisé par rapport à la maladie rénale).

Pour les critères d’évaluation PERR et CRR, la corticothérapie devait être réduite à ≤ 10 mg/jour à partir de la semaine 24 pour être considéré comme répondeur. Pour ces critères, les patients arrêtant le traitement prématurément, recevant des médicaments non autorisés, ou abandonnant l’étude prématurément, ont été considérés comme non-répondeurs.

La proportion de patients ayant obtenu un PERR à la semaine 104 était significativement plus élevée chez les patients recevant Benlysta que chez ceux recevant un placebo. Les principaux critères secondaires ont également montré une amélioration significative avec Benlysta par rapport au placebo (Tableau 3).

1PERR à la semaine 104 était le critère principal d'efficacité ; CRR à la semaine 104, PERR à la semaine 52 et le délai avant un événement rénal ou le décès ont été inclus dans la hiérarchie des tests prédéfinis.

2Si l'on exclut les décès de l'analyse (1 pour Benlysta ; 2 pour le placebo), le pourcentage de patients présentant un événement rénal était de 15,2 % pour Benlysta contre 27,4 % pour le placebo (RR = 0,51; IC 95 % : 0,34, 0,78).

3Echec au traitement : patients traités par des médicaments non autorisés selon le protocole.

Un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant Benlysta a atteint la PERR à partir de la semaine 24 par rapport au placebo, et cette différence de traitement s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. À partir de la semaine 12, un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant Benlysta a obtenu une RCP par rapport au placebo et la différence numérique s'est maintenue jusqu'à la semaine 104 (Figure 1).

Benlysta + Traitement standard (n = 223) Placebo + Traitement standard (n = 223)

Répondeurs (%) +/-écart-type

Réponse rénale primaire d’efficacité (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Temps (semaines)

Benlysta + Traitement standard (n = 223) Placebo + Traitement standard (n = 223)

Répondeurs (%) +/-écart-type

Réponse rénale complète (Complete Renal Response, CRR)

Temps (semaines)

Dans les analyses descriptives des sous-groupes, les principaux critères d’efficacité (PERR, CRR) ont été examinés par régime d’induction (mycophénolate ou cyclophosphamide) et par classe de biopsie (classe III ou IV, classe III + V ou classe IV + V, ou classe V) (Figure 2).

Mycophénolate (164 vs. 164)

Cyclophosphamide (59 vs. 59)

Classe III ou Classe IV (126 vs. 132)

Classe III + V ou Classe IV + V (61 vs. 55)

Classe V (36 vs. 36)

31

33

0,8 (0,3 ; 2,6)

0.3 0.2 0.5 1 2 4 8

Age et origine ethnique

Age

Aucune différence en termes d’efficacité ou de sécurité n'a été observée chez les patients dans le LS ≥ 65 ans ayant reçu Benlysta par voie intraveineuse ou sous-cutanée par rapport à la population globale dans les études contrôlées versus placebo ; cependant, le nombre de patients âgés de ≥ 65 ans (62 patients pour l'efficacité et 219 pour la sécurité) n'est pas suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment par rapport aux patients plus jeunes.

Patients de phototype foncé

Dans une étude de Phase III/IV de 52 semaines, randomisée (2 :1), en double aveugle, contrôlée versus placebo (EMBRACE), Benlysta a été administré par voie intraveineuse chez des patients d’origine ethnique d’Afrique noire atteints de LS. L’efficacité a été évaluée chez 448 patients. La proportion de patients de phototype foncé répondeurs selon le critère SRI-S2K était plus importante chez les patients traités par Benlysta, mais la différence n’était pas statistiquement significative comparativement au groupe placebo.

Toutefois, ces résultats sont en cohérence avec les résultats d’autres études, chez les patients de phototype foncé ayant une activité de la maladie élevée (complément bas et présence d’anticorps anti-ADN natif à l’inclusion, n = 141), la réponse SKI-S2K était de 45,1 % chez les patients traités par Benlysta 10 mg/kg de poids et de 24,0 % chez les patients sous placebo (odds ratio 3,00 ; IC à 95 % : 1,35 ; 6,68).

Population pédiatrique

LS

La sécurité et l’efficacité de Benlysta ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, d’une durée de 52 semaines (PLUTO) chez 93 patients pédiatriques ayant un diagnostic de lupus systémique, selon les critères de classification de l’ACR. Les patients ayant une maladie lupique active, étaient définis au moment de la sélection par un score SELENA-SLEDAI ≥ 6 et des auto-anticorps positifs tels que définis dans les études chez l’adulte. Les patients recevaient un traitement pour leur maladie lupique (traitement standard) et répondaient aux mêmes critères d’inclusion que ceux des études chez l’adulte. Les patients avec une glomérulonéphrite lupique sévère active, un lupus avec des atteintes neurologiques sévères actives, une immunodéficience primaire, une déficience en IgA ou des infections aigües ou chroniques nécessitant un suivi, ont été exclus de l’étude. Cette étude était conduite aux Etats-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie. L’âge médian des patients était de 15 ans (avec des extrêmes allant de 6 à 17 ans). Dans le groupe de patients âgés de 5 à 11 ans (n=13), le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 13, et dans le groupe de patients âgés entre 12 et 17 ans (n=79), le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 20. La plupart (94,6 %) des patients était des filles. L’étude n’était pas assez puissante pour pouvoir réaliser des comparaisons statistiques et toutes les données sont descriptives.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le SLE Responder Index (SRI) à la semaine 52 comme décrit dans les essais par voie intraveineuse chez l’adulte. Une proportion plus importante des patients pédiatriques a obtenu une réponse SRI parmi les patients recevant Benlysta comparativement aux patients sous placebo. La réponse pour les composants individuels du critère principal était cohérente avec celle du SRI (Tableau 4).

1 Les analyses ont exclu tout sujet auquel il manquait une évaluation à l’inclusion pour l'un des critères du SRI (1 pour le placebo).

Parmi les patients ayant présenté une poussée sévère, le jour médian de la première poussée sévère dans l’étude était le Jour 150 dans le groupe sous Benlysta et le Jour 113 dans le groupe sous placebo. Les poussées sévères ont été observées chez 17,0 % des patients du groupe Benlysta, contre 35,0 % des patients du groupe placebo au cours des 52 semaines d’observation (différence de traitement observée = 18,0 % ; risque relatif = 0,36, IC de 95 % : 0,15 ; 0,86). Ces résultats étaient cohérents avec ceux observés dans les essais cliniques par voie intraveineuse chez l’adulte.

En utilisant le critère d’évaluation de la réponse lupique juvénile du Paediatric Rheumatology International Trials Organisation / American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), une proportion plus importante de

patients pédiatriques traités par Benlysta a démontré une amélioration par rapport aux patients pédiatriques sous placebo (Tableau 5).

*Les 5 critères PRINTO/ACR correspondaient au changement en pourcentage à 52 semaines : Evaluation globale des parents (Parent’s Global Assessment = Parent GA), PGA, score SELENA-SLEDAI, protéinurie sur 24 heures et Echelle qualité de vie pédiatrique-domaine d’activité physique (PedsQL GC).

Les paramètres pharmacocinétiques de la voie intraveineuse mentionnés ci-dessous sont calculés à partir des paramètres de populations estimés chez 563 patients ayant reçu 10 mg/kg de Benlysta dans les deux études de phase III.

Absorption

Benlysta est administré par perfusion intraveineuse. Les concentrations sériques maximales de bélimumab ont généralement été observées à la fin, ou juste après, la perfusion. La concentration sérique maximale était de 313 microgramme/mL (intervalle : 173-573 microgramme/mL), basée sur la simulation du profil des concentrations en fonction du temps, en utilisant les valeurs typiques des paramètres du modèle de pharmacocinétique de population.

Distribution

Le volume de distribution à l’équilibre (Vss) du bélimumab dans les tissus est d’environ 5 litres. Biotransformation

Le bélimumab est une protéine dont le métabolisme escompté se fait par dégradation en petits peptides et acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques largement distribués. Aucune étude classique sur la biotransformation n’a été menée.

Elimination

Les concentrations sériques de bélimumab diminuent de manière bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution de 1,75 jour et une demi-vie terminale de 19,4 jours. La clairance systémique est de 215 mL/jour (intervalle : 69-622 mL/jour).

Etude sur la glomérulonéphrite lupique

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 224 patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique qui ont reçu Benlysta à la posologie de 10 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse (jours 0, 14, 28, puis tous les 28 jours jusqu’à la semaine 104). Chez les patients atteints de glomérulonéphrite lupique, en raison de l’activité de la maladie rénale, la clairance du bélimumab était initialement plus élevée que celle observée dans les études dans le LS ; cependant, après 24 semaines de traitement et pendant le reste de l’étude, la clairance du bélimumab et l’exposition étaient similaires à celles observées chez patients adultes atteints de LS qui ont reçu 10 mg/kg de poids corporel de bélimumab administré par voie intraveineuse.

Populations particulières

Population pédiatrique : les paramètres pharmacocinétiques sont basés sur des estimations de paramètres individuels issues d’une analyse pharmacocinétique de population menée sur 53 patients dans une étude chez des patients pédiatriques atteints de LS. Après l’administration par voie intraveineuse de 10 mg/kg de poids corporel aux jours 0, 14 et 28, puis toutes les 4 semaines, les expositions au bélimumab étaient similaires entre les patients lupiques adultes et pédiatriques. La moyenne géométrique de la Cmax à l’état d’équilibre, la Cmin et les valeurs de l’ASC étaient de 305 µg/mL, 42 µg/mL et 2569 jour x µg/mL dans le groupe des patients âgés de 5 à 11 ans, et de 317 µg/mL, 52 µg/mL et 3126 jour x µg/mL dans le groupe des patients âgés de 12 à 17 ans.

Sujets âgés : Benlysta a été étudié chez un nombre restreint de patients âgés. Sur l’ensemble de la population étudiée atteinte de lupus systémique et traitée par voie intraveineuse, l’âge n’a pas eu d’incidence sur l’exposition au bélimumab, dans l’analyse pharmacocinétique de la population. Toutefois, au regard du nombre limité de patients ≥65 ans, l’incidence de l’âge ne peut être exclue définitivement.

Insuffisance rénale : aucune étude spécifique n’a été menée afin d’observer les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours du développement clinique, Benlysta a été étudié chez les patients souffrant d’un lupus systémique et insuffisants rénaux (261 patients ayant une insuffisance rénale modérée, avec une clairance de la créatinine ≥ 30 et < 60 mL/min. ; 14 patients ayant une insuffisance rénale sévère, avec une clairance de la créatinine ≥ 15 et < 30 mL/min.). La diminution de la clairance systémique estimée selon le modèle de pharmacocinétique de population pour les patients dans la partie moyenne des catégories d’insuffisance rénale comparée aux patients avec une clairance moyenne de la créatinine

(79,9 mL/min.) était de 1,4 % en cas d’insuffisance rénale légère (75 mL/min.), 11,7 % en cas d’insuffisance rénale modérée (45 mL/min.) et 24,0 % en cas d’insuffisance rénale sévère (22,5 mL/min.). Bien que la protéinurie (> 2 g/jour) augmente la clairance du bélimumab et que la diminution de la clairance de la créatinine diminue la clairance du bélimumab, ces effets sont compris dans l'intervalle attendu de la variabilité. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique : aucune étude spécifique n’a été menée afin d’observer les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bélimumab. Les enzymes protéiques largement distribuées catabolisent les molécules IgG1 telles que le bélimumab. Ces enzymes ne sont pas limitées aux tissus hépatiques et les variations de la fonction hépatique sont peu susceptibles d’affecter l’élimination du bélimumab.

Poids / Indice de Masse corporelle (IMC)

Le dosage du bélimumab adapté au poids permet de réduire l’exposition chez les patients présentant une insuffisance pondérale (IMC < 18,5) et d’accroître celle des patients en surpoids (IMC > 30). Les variations de l’exposition en fonction de l’IMC n’ont pas induit de changement dans l’efficacité. L’exposition accrue chez les patients en surpoids recevant 10 mg/kg de poids corporel de bélimumab n’a pas entraîné d’augmentation globale des fréquences d’effets indésirables ou des effets indésirables graves, comparés aux patients en surpoids recevant un placebo. Cependant, une fréquence élevée de nausées, vomissements et diarrhées a été observée chez les patients en surpoids. Aucun des troubles digestifs dont ont souffert les patients en surpoids n’a été grave.

Aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour les patients en insuffisance pondérale ou en surpoids.

Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée

LS

Les patients souffrant d’un lupus systémique passant d’un traitement de 10 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 4 semaines à un traitement de 200 mg par voie sous-cutanée en utilisant un intervalle de passage d’une forme à une autre de 1 à 4 semaines avaient lors de leur première injection par voie sous-cutanée, des concentrations sériques pré-dose de bélimumab proches de leur future concentration à l’état d’équilibre par administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 4.2). En se basant sur des simulations réalisées avec des paramètres pharmacocinétiques en population, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre du bélimumab administré à une dose de 200 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine (chez les patients adultes, et chez les patients pédiatriques âgés de 5 à moins de 18 ans et pesant ≥ 50 kg), tous les 10 jours (chez les patients pédiatriques âgés de 5 à moins de 18 ans et pesant de 30 à < 50 kg), ou toutes les deux semaines (chez les patients pédiatriques âgés de 5 à moins de 18 ans et pesant de 15 à < 30 kg) ont été similaires aux concentrations de bélimumab administré à une dose de 10 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.

Glomérulonéphrite lupique

Une à deux semaines après avoir reçu les deux premières doses intraveineuses, les patients atteints de glomérulonéphrite lupique qui passent d’un traitement par 10 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse à un traitement par 200 mg par voie sous-cutanée chaque semaine devraient avoir des concentrations sériques moyennes de bélimumab similaires à celles des patients recevant 10 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, selon les simulations pharmacocinétiques de la population (voie rubrique 4.2).

Acide citrique monohydraté (E330) Citrate de sodium (E331) Saccharose

Polysorbate 80 (E 433)

Benlysta n’est pas compatible avec le glucose à 5 %.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés à la

rubrique 6.6.

Flacons non ouverts

5 ans.

Solution reconstituée

Après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables, la solution reconstituée, si non utilisée immédiatement, doit être conservée à l’abri de la lumière et au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.

Solution reconstituée et diluée pour la perfusion

La solution de Benlysta diluée dans une solution pour perfusion (chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou Ringer Lactate) peut être conservée entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

Le temps total entre la reconstitution de Benlysta et la fin de la perfusion doit être inférieur à 8 heures.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, consulter la rubrique 6.3.

Benlysta 120 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Flacons en verre (5 mL) de type 1, fermés par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle siliconé, et par un opercule amovible en aluminium contenant 120 mg de poudre.

Boîte : 1 flacon

Benlysta 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Flacons en verre (20 mL) de type 1, fermés par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle siliconé, et par un opercule amovible en aluminium contenant 400 mg de poudre.

Boîte : 1 flacon

et manipulation

Préparation de la solution pour perfusion à 120 mg

Reconstitution

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditions d’asepsie.

Laisser le flacon pendant 10 à 15 minutes pour qu’il atteigne la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

Lors des étapes de reconstitution et de dilution, il est recommandé d’utiliser une aiguille de 21-25 G pour percer le bouchon du flacon.

Le flacon à usage unique de 120 mg de bélimumab est reconstitué avec 1,5 mL d’eau pour préparations injectables, afin d’obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL.

Le jet de l’eau pour préparations injectables doit être dirigé vers la paroi du flacon pour limiter la formation de mousse. Remuer doucement le flacon pendant 60 secondes. Amener le flacon à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) pendant la reconstitution, remuer doucement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu’à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer. La reconstitution dure normalement 10 à 15 minutes après l’injection d’eau PPI. Elle peut cependant nécessiter jusqu’à 30 minutes.

Protéger la solution reconstituée de la lumière.

Si un dispositif mécanique de reconstitution est utilisé pour reconstituer Benlysta, sa vitesse de rotation doit être inférieure à 500 rpm et le temps de rotation ne doit pas durer plus de 30 minutes.

Une fois la reconstitution terminée, la solution doit être opalescente et incolore à jaune pâle, sans particules.

De petites bulles d’air sont toutefois attendues et sont considérées comme acceptables.

Après la reconstitution, un volume de 1,5 mL (correspondant à 120 mg de bélimumab) peut être prélevé de chaque flacon.

Dilution

Le médicament reconstitué est dilué dans 250 mL de solution pour perfusion : chlorure de sodium à

9 mg/mL (0,9 %), chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou Ringer Lactate. Pour les patients dont le poids est inférieur ou égal à 40 kg, des poches de perfusion de 100 mL de ces diluants peuvent être envisagées à condition que la concentration en bélimumab dans la poche de perfusion ne dépasse pas 4 mg/mL.

Les solutions pour voie intraveineuse contenant du glucose à 5 % sont incompatibles avec Benlysta et ne doivent pas être utilisées.

Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL (100 mL) de solution pour perfusion (chlorure

de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou Ringer Lactate), prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de Benlysta nécessaire pour la dose du patient. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de Benlysta dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner doucement la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Toute solution non utilisée dans les flacons doit être jetée.

Inspecter visuellement la solution de Benlysta pour mettre en évidence la présence de particule ou un changement de coloration avant l’administration. Jeter la solution si des particules ou une décoloration sont

observées.

Le temps écoulé entre la reconstitution de Benlysta et la fin de la perfusion doit être inférieur à 8 heures. Préparation de la solution à 400 mg pour perfusion

Reconstitution

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditions d’asepsie.

Laisser le flacon pendant 10 à 15 minutes pour qu’il atteigne la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

Lors des étapes de reconstitution et de dilution, il est recommandé d’utiliser une aiguille de 21-25 G pour percer le bouchon du flacon.

Le flacon à usage unique de 400 mg de bélimumab est reconstitué avec 4,8 mL d’eau pour préparations injectables, afin d’obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL.

Le jet de l’eau pour préparations injectables doit être dirigé vers la paroi du flacon pour limiter la formation de mousse. Remuer doucement le flacon pendant 60 secondes. Maintenir le flacon à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) pendant la reconstitution, remuer doucement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu’à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer. La reconstitution dure normalement 10 à 15 minutes après l’injection d’eau PPI. Elle peut cependant nécessiter jusqu’à 30 minutes.

Protéger la solution reconstituée de la lumière.

Si un dispositif mécanique de reconstitution est utilisé pour reconstituer Benlysta, sa vitesse de rotation doit être inférieure à 500 rpm et le temps de rotation ne doit pas durer plus de 30 minutes.

Une fois la reconstitution terminée, la solution doit être opalescente et incolore à jaune pâle, sans particules.

De petites bulles d’air sont toutefois attendues et sont considérées comme acceptables.

Après la reconstitution, un volume de 5 mL (correspondant à 400 mg de bélimumab) peut être prélevé de chaque flacon.

Dilution

Le médicament reconstitué est dilué dans 250 mL de solution pour perfusion : chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou Ringer Lactate.

Les solutions pour voie intraveineuse contenant du glucose à 5 % sont incompatibles avec Benlysta et ne doivent pas être utilisées.

Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL de solution pour perfusion (chlorure de sodium à

9 mg/mL (0,9 %), chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou Ringer Lactate), prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de Benlysta nécessaire pour la dose du patient. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de Benlysta dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner doucement la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Toute solution non utilisée dans les flacons doit être jetée.

Inspecter visuellement la solution de Benlysta pour mettre en évidence la présence de particule ou un changement de coloration avant l’administration. Jeter la solution si des particules ou une décoloration sont observées.

Le temps écoulé entre la reconstitution de Benlysta et la fin de la perfusion doit être inférieur à 8 heures.

Mode d’administration

Benlysta est administré par perfusion pendant 1 heure.

Benlysta ne doit pas être administré conjointement à d’autres produits par la même voie intraveineuse. Aucune étude sur la compatibilité physique ou biochimique n’a été menée afin d’évaluer la co-administration de Benlysta avec d’autres produits.

Aucune incompatibilité n’a été observée entre Benlysta et les poches en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.