HERCEPTIN 600 mg, solution injectable en flacon

Cancer du sein

Cancer du sein métastatique

Herceptin est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein métastatique HER2 positif :

• en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.

• en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.

• en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

• en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.

  Cancer du sein précoce

  Herceptin est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif :

• après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir rubrique 5.1).

• après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel.

• en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.

• en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement adjuvant avec Herceptin, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le traitement par Herceptin doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4), et doit être administré uniquement par un professionnel de santé.

Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s'assurer que la formulation correcte (intraveineuse ou sous-cutanée à dose fixe) est administrée au patient, conformément à la prescription. La formulation sous-cutanée de Herceptin n’est pas destinée à l’administration intraveineuse et doit être administrée uniquement par injection sous-cutanée.

Le passage de la formulation intraveineuse de Herceptin à la formulation sous cutanée de Herceptin et vice versa, avec une administration toutes les trois semaines, a été étudié dans l’étude MO22982 (voir rubrique 4.8).

Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Herceptin (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Posologie

La dose recommandée de la formulation sous-cutanée de Herceptin est de 600 mg, quel que soit le poids corporel du patient. Aucune dose de charge n’est requise. Cette dose doit être administrée par voie sous-cutanée pendant 2 à 5 minutes, toutes les trois semaines.

Dans l’étude clinique pivot (BO22227), la formulation sous-cutanée de Herceptin a été administrée en situation néoadjuvante/adjuvante chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce. La chimiothérapie préopératoire se composait de docétaxel (75 mg/m²) suivi par FEC (5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide) à une dose standard.

Voir rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.

Durée du traitement

Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique doivent être traités par Herceptin jusqu’à progression de la maladie. Les patients atteints d’un cancer du sein précoce doivent être traités par Herceptin pendant une durée de 1 an ou jusqu’à rechute de la maladie, si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement. L’extension de la durée du traitement dans le cancer du sein précoce au-delà de 1 an n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).

Réduction de dose

Aucune réduction de la dose de Herceptin n’a été effectuée lors des études cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversibles induites par la chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des complications neutropéniques. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du paclitaxel, du docétaxel ou de l’inhibiteur de l’aromatase pour des informations sur la réduction ou le report de la dose.

Si le pourcentage de fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu’il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée ou qu’elle s’est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Oubli de dose

Si le patient ne reçoit pas une dose programmée de la formulation sous-cutanée de Herceptin, il est recommandé d’administrer la dose de 600 mg suivante (c.-à.-d. la dose oubliée) dès que possible. L’intervalle entre deux administrations consécutives de la formulation sous-cutanée de Herceptin ne doit pas être inférieur à trois semaines.

Populations particulières

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été conduite chez les sujets âgés ou ceux présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'analyse d’une pharmacocinétique de population n'a pas montré que l'âge et l'insuffisance rénale affectaient l’élimination du trastuzumab.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Herceptin dans la population pédiatrique. Mode d’administration

La dose de 600 mg doit être administrée uniquement par injection sous-cutanée pendant 2 à 5 minutes toutes les trois semaines. Le site d’injection doit être alterné entre la cuisse gauche et la cuisse droite. Les nouvelles injections doivent être réalisées à au moins 2,5 cm de l’ancien site et jamais à des endroits où la peau est rouge, avec un bleu, sensible ou dure. Pendant le traitement avec la formulation sous-cutanée de Herceptin, les autres médicaments à administration sous-cutanée doivent de préférence être injectés au niveau de sites différents. Les patients doivent être surveillés pendant 30 minutes après la première injection et pendant 15 minutes après les injections suivantes pour les signes ou symptômes de réactions liées à l’administration (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Pour les instructions sur l’utilisation et la manipulation de la formulation sous-cutanée de Herceptin, voir rubrique 6.6.

• Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines, à la hyaluronidase ou à l’un des autres excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendante.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d’analyses (voir rubrique 5.1).

A ce jour, aucune donnée d’études cliniques n’est disponible concernant le retraitement des patients déjà traités par Herceptin en situation adjuvante.

Dysfonctionnement cardiaque

Considérations générales

Les patients traités par Herceptin présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces évènements ont été observés chez les patients recevant Herceptin seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d’une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.

Tous les patients susceptibles d’être traités par Herceptin, en particulier ceux déjà exposés aux anthracyclines et au cyclophosphamide, doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance magnétique. La surveillance peut permettre d’identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l’initiation du traitement doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de Herceptin. Une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d’un traitement par Herceptin.

Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement avec Herceptin sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population de l’ensemble des données disponibles (voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l’arrêt de Herceptin peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d’anthracyclines jusqu’à 7 mois après l’arrêt de Herceptin. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.

Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires après l’évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l’objet de contrôles plus fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l’interruption du traitement, si aucun bénéfice clinique du traitement par Herceptin n’a été observé.

Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herceptin chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n’a pas été étudié de manière prospective. Si le pourcentage de FEVG diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu’il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée ou qu’elle s’est détériorée ou qu’une ICC symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par Herceptin, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l'ICC. La plupart des patients ayant développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques pivots ont montré une amélioration avec un traitement standard de l’ICC comprenant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine (ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par Herceptin s’avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.

Cancer du sein métastatique

Herceptin ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints d’un cancer du sein en situation métastatique.

Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Herceptin, bien que ce risque soit plus faible qu’avec une utilisation simultanée de Herceptin et des anthracyclines.

Cancer du sein précoce

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à l’évaluation initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de Herceptin. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une surveillance supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu’à 5 ans après la dernière administration de Herceptin ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée.

Les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux, un antécédent ou une ICC existante (Classe II – IV de la NYHA), une FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux, une valvulopathie cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle mal contrôlée (une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard était éligible) et un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique ont été exclus des études cliniques pivots avec Herceptin dans le cancer du sein précoce en situation adjuvante et néoadjuvante. Par conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.

Traitement adjuvant

Herceptin ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante.

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, une augmentation de l’incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque Herceptin (formulation intraveineuse) était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à l’administration avec un traitement sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. Cette augmentation était plus marquée lorsque Herceptin (formulation intraveineuse) était administré en association avec des taxanes plutôt qu’administré séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans l’une des trois études cliniques pivots menées pour laquelle un suivi médian de 5,5 ans était disponible (BCIRG006), une augmentation continue du taux cumulé des évènements cardiaques symptomatiques ou des effets sur la FEVG a été observée (jusqu’à 2,37 %) chez les patients ayant reçu Herceptin en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, comparé à environ 1 % dans les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophosphamide suivis par taxane et taxane, carboplatine et Herceptin).

Les facteurs de risque d’événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) à l’état initial, avant ou après l'initiation du traitement avec le paclitaxel, une diminution de la FEVG de 10 à 15 points et l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients recevant Herceptin après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque a été associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracycline donnée avant le début du traitement par Herceptin et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m².

Traitement néoadjuvant-adjuvant

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant, Herceptin doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement par anthracycline à faible dose, c.-à.-d. avec des doses cumulées maximales de doxorubicine de 180 mg/m² ou d’épirubicine de 360 mg/m².

Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec Herceptin associé à un traitement complet d’anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après la chirurgie. Dans d’autres situations, la décision relative à la nécessité d’une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est déterminée en fonction des facteurs individuels.

L’expérience de l’administration du trastuzumab en association à des traitements avec anthracyclines à faible dose est actuellement limitée à deux études cliniques (MO16432 et BO22227).

Dans l’étude clinique pivot MO16432, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m²). L’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras Herceptin.

Dans l’étude clinique pivot BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui contenait quatre cycles d’épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m²). Après un suivi médian dépassant 70 mois, l’incidence d’insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque congestive était de 0,3 % dans le bras Herceptin intraveineux et de 0,7 % dans le bras Herceptin sous-cutané.

Chez les patients de masse corporelle plus faible (< 59 kg, le premier quartile de masse corporelle), la dose fixe utilisée dans le bras Herceptin sous-cutané n’a pas été associée à un risque augmenté d’évènements cardiaques ou de diminution significative de la FEVG.

L’expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans. Réactions liées à l’administration

La survenue de réactions liées à l’administration est connue avec la formulation sous-cutanée de Herceptin. Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque d'apparition de réactions liées à l’administration.

Bien que des réactions graves liées à l’administration, incluant une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène et une détresse respiratoire, n’aient pas été rapportées dans l’étude clinique avec la formulation sous-cutanée de Herceptin, la prudence est nécessaire car celles-ci ont été associées à la formulation intraveineuse. Les patients doivent être surveillés pour les réactions liées à l’administration pendant 30 minutes après la première injection et pendant 15 minutes après les injections suivantes. Les réactions liées à l’administration considérées comme étant de sévérité modérée peuvent être traitées avec un analgésique/antipyrétique comme la mépéridine ou le paracétamol ou un antihistaminique comme la diphénhydramine. Des réactions graves à Herceptin intraveineux ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels que l’oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale.

Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru de réaction liée à l’administration fatale. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir rubrique 4.3).

Evénements pulmonaires

La prudence est nécessaire avec la formulation sous-cutanée de Herceptin car des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de la formulation intraveineuse après sa commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont occasionnellement été fatals et peuvent survenir lors d’une réaction liée à la perfusion ou de façon retardée. De plus, des cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d’autres anticancéreux connus pour y être associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir rubrique 4.3). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui ont eu un traitement concomitant avec des taxanes.

Excipients à effet notoire

Sodium

Herceptin contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement

« sans sodium ».

Polysorbate 20

Herceptin contient 2,0 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 600 mg/5 mL, équivalent à 0,4 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée entre Herceptin et les médicaments associés au cours des études cliniques.

Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d’autres agents anticancéreux

Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 chez des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2 positif suggéraient que l’exposition au paclitaxel et à la doxorubicine (ainsi qu’à leurs principaux métabolites, le 6-α hydroxylpaclitaxel ou POH et le doxorubicinol ou DOL) n’était pas modifiée en présence de trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg ou 4 mg/kg en IV suivie par 6 mg/kg toutes les trois semaines ou 2 mg/kg toutes les semaines en IV, respectivement).

Cependant, le trastuzumab peut augmenter l’exposition globale à un métabolite de la doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone ou D7D). L’activité biologique du D7D et l’impact clinique d’une élévation de ce dernier n’étaient pas connus.

Les données de l’étude JP16003, une étude à un seul bras de Herceptin (dose de charge de 4 mg/kg en IV et 2 mg/kg en IV toutes les semaines) et du docétaxel (60 mg/m² en IV) chez des femmes Japonaises atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif suggéraient que l’administration concomitante de Herceptin n’avait pas d’effet sur la pharmacocinétique d’une dose unique de docétaxel. L’étude JP19959 était une sous-étude de l’étude BO18255 (ToGA) réalisée chez des patients et des patientes Japonais atteints d’un cancer gastrique avancé afin d’étudier la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine en association ou non à Herceptin. Les résultats de cette sous-étude suggéraient que l’exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (par exemple, le 5-FU) n’avait pas été modifiée par l’utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé à Herceptin. Cependant, lorsque la capécitabine était associée à Herceptin, des concentrations plus élevées de capécitabine et une demi-vie allongée ont été observées. Les données suggéraient également que la pharmacocinétique du cisplatine n’avait pas été affectée par l’utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée à Herceptin.

Les données pharmacocinétiques issues de l’étude H4613g/GO01305 chez les patients atteints d’un cancer HER2 positif métastatique ou localement avancé et inopérable suggéraient que le trastuzumab n’avait pas d’impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.

Effet d’agents anticancéreux sur la pharmacocinétique du trastuzumab

En comparant les concentrations sériques simulées du trastuzumab après une administration en monothérapie de Herceptin (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg toutes les semaines en IV) avec les concentrations sériques observées chez des femmes Japonaises atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif (étude JP16003), aucun effet pharmacocinétique de l’administration concomitante du docétaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n’a été mis en évidence.

Une comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004) et d’une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles les patients étaient traités de façon concomitante avec Herceptin et du paclitaxel avec deux études de phase II dans lesquelles Herceptin était administré en monothérapie (WO16229 et MO16982), chez des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, montre que les concentrations sériques résiduelles individuelles et moyennes de trastuzumab variaient au sein de chaque étude et entre les différentes études mais qu’il n’y avait pas d’impact clair de l’administration concomitante du paclitaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab. La comparaison des données de pharmacocinétique du trastuzumab issues de l’étude M77004, dans laquelle des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif étaient traitées avec Herceptin en association au paclitaxel et à la doxorubicine, aux données de pharmacocinétique du trastuzumab issues d’études dans lesquelles Herceptin était administré en monothérapie (H0649g) ou en association à une anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel (étude H0648g), suggéraient que la doxorubicine et le paclitaxel n’avaient pas d’effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

Les données de pharmacocinétique issues de l’étude H4613g/GO01305 suggéraient que le carboplatine n’avait pas d’impact sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

L'administration concomitante de l'anastrozole ne semble pas influencer la pharmacocinétique du trastuzumab.

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.2).

Grossesse

Des études destinées à évaluer les effets de Herceptin sur la reproduction ont été menées chez le singe Cynomolgus en utilisant des doses jusqu’à 25 fois supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de Herceptin préconisée chez l’homme. Ces études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité, ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20^e au 50^e jour de la gestation) et tardives (du 120^e au 150^e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si Herceptin peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l’animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l’homme, l’administration de Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus.

Depuis la commercialisation, des cas d’altération de la fonction et/ou de la croissance rénale fœtale avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant Herceptin. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d’atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée avec Herceptin ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herceptin ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de Herceptin, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.

Allaitement

Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses 25 fois supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de Herceptin préconisée chez l’homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel postpartum.

L’exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n’a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l’âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n’est pas connu. Etant donné que, dans l’espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n’est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et les 7 mois qui suivent la dernière administration.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

Herceptin a un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). Des vertiges et une somnolence peuvent survenir durant le traitement par Herceptin (voir rubrique 4.8). Les patients devront être avertis que s’ils présentent des symptômes liés à

l’administration (voir rubrique 4.4), ils doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition de ces symptômes.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves et/ou les plus fréquents rapportés à ce jour avec l’utilisation de Herceptin (formulations intraveineuse et sous-cutanée) sont : un dysfonctionnement cardiaque, des réactions liées à l’administration, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie), des infections et des réactions indésirables pulmonaires.

Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée de Herceptin (évalué chez 298 et 297 patients traités respectivement avec la formulation intraveineuse et la formulation sous-cutanée) dans l’étude clinique pivot dans le cancer du sein précoce était généralement similaire au profil de sécurité connu de la formulation intraveineuse.

Les événements indésirables sévères (définis selon la version 3.0 des critères Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute (grade ≥ 3 selon NCI CTCAE)) étaient distribués de façon égale entre les deux formulations de Herceptin (52,3 % avec la formulation intraveineuse versus 53,5 % avec la formulation sous-cutanée).

Certains évènements/effets indésirables ont été rapportés avec une fréquence plus élevée pour la formulation sous-cutanée :

• Evénements indésirables graves (la plupart d’entre eux étaient identifiés en raison d’une hospitalisation du patient ou d’une prolongation d’une hospitalisation existante) : 14,1 % avec la formulation intraveineuse versus 21,5 % avec la formulation sous-cutanée. La différence de taux d’événements indésirables graves entre les deux formulations était principalement due aux infections avec ou sans neutropénie (4,4 % versus 8,1 %) et aux troubles cardiaques

  (0,7 % versus 1,7 %) ;

• Infections des plaies post-opératoires (sévères et/ou graves) : 1,7 % avec la formulation intraveineuse versus 3,0 % avec la formulation sous-cutanée ;

• Réactions liées à l’administration : 37,2 % avec la formulation intraveineuse versus 47,8 % avec la formulation sous-cutanée durant la période de traitement ;

• Hypertension : 4,7 % avec la formulation intraveineuse versus 9,8 % avec la formulation sous-cutanée.

  Liste tabulée des effets indésirables avec la formulation intraveineuse

  Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

  Sont présentés dans le tableau 1 les effets indésirables qui ont été rapportés avec l'utilisation de Herceptin intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots et en post-commercialisation.

  Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1.

  Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec Herceptin intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en post-commercialisation

  Classe de systèmes d’organes	Effet indésirable	Fréquence
  Infections et infestations	Infection	Très fréquent
  	Rhinopharyngite	Très fréquent
  	Neutropénie avec sepsis	Fréquent
  	Cystite	Fréquent
  	Grippe	Fréquent
  	Sinusite	Fréquent
  	Infection cutanée	Fréquent
  	Rhinite	Fréquent
  	Infection des voies respiratoires hautes	Fréquent
  	Infection urinaire	Fréquent
  	Pharyngite	Fréquent
  Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)	Progression d’une tumeur maligne	Indéterminée
  	Progression d’une tumeur	Indéterminée
  Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie fébrile	Très fréquent
  	Anémie	Très fréquent
  	Neutropénie	Très fréquent
  	Diminution du nombre de globules blancs/leucopénie	Très fréquent
  	Thrombocytopénie	Très fréquent
  	Hypoprothrombinémie	Indéterminée
  	Thrombocytopénie immune	Indéterminée
  Affections du système immunitaire	Réaction d’hypersensibilité	Fréquent
  	+Réaction anaphylactique	Rare
  	+Choc anaphylactique	Rare
  Troubles du métabolisme et de la nutrition	Perte de poids	Très fréquent
  	Anorexie	Très fréquent
  	Syndrome de lyse tumorale	Indéterminée
  	Hyperkaliémie	Indéterminée
  Affections psychiatriques	Insomnie	Très fréquent
  	Anxiété	Fréquent
  	Dépression	Fréquent
  Affections du système nerveux	1Tremblements	Très fréquent
  	Etourdissements	Très fréquent
  	Céphalée	Très fréquent
  	Paresthésie	Très fréquent
  	Dysgueusie	Très fréquent
  	Neuropathie périphérique	Fréquent
  	Hypertonie	Fréquent
  	Somnolence	Fréquent
  Affections oculaires	Conjonctivite	Très fréquent
  	Augmentation du larmoiement	Très fréquent
  	Sécheresse oculaire	Fréquent
  	Œdème papillaire	Indéterminée
  	Hémorragie rétinienne	Indéterminée
  Affections de l’oreille et du labyrinthe	Surdité	Peu fréquent

  Classe de systèmes d’organes	Effet indésirable	Fréquence
  Affections cardiaques	1Diminution de la tension artérielle	Très fréquent
  	1Augmentation de la tension artérielle	Très fréquent
  	1Rythme cardiaque irrégulier	Très fréquent
  	1Flutter cardiaque	Très fréquent
  	Diminution de la fraction d’éjection*	Très fréquent
  	+Insuffisance cardiaque (congestive)	Fréquent
  	+1Tachy-arythmie supra-ventriculaire	Fréquent
  	Cardiomyopathie	Fréquent
  	1Palpitations	Fréquent
  	Epanchement péricardique	Peu fréquent
  	Choc cardiogénique	Indéterminée
  	Bruit de gallop	Indéterminée
  Affections vasculaires	Bouffée de chaleur	Très fréquent
  	+1Hypotension	Fréquent
  	Vasodilatation	Fréquent
  Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	+Dyspnée	Très fréquent
  	Toux	Très fréquent
  	Epistaxis	Très fréquent
  	Rhinorrhée	Très fréquent
  	+Pneumonie	Fréquent
  	Asthme	Fréquent
  	Troubles pulmonaires	Fréquent
  	+Epanchement pleural	Fréquent
  	+1Râles sibilants	Peu fréquent
  	Pneumopathie	Peu fréquent
  	+Fibrose pulmonaire	Indéterminée
  	+Détresse respiratoire	Indéterminée
  	+Insuffisance respiratoire	Indéterminée
  	+Infiltration pulmonaire	Indéterminée
  	+Œdème aigu du poumon	Indéterminée
  	+Syndrome de détresse respiratoire aiguë	Indéterminée
  	+Bronchospasme	Indéterminée
  	+Hypoxie	Indéterminée
  	+Désaturation en oxygène	Indéterminée
  	Œdème laryngé	Indéterminée
  	Orthopnée	Indéterminée
  	Œdème pulmonaire	Indéterminée
  	Pneumopathie interstitielle	Indéterminée
  Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Très fréquent
  	Vomissements	Très fréquent
  	Nausées	Très fréquent
  	1Œdème labial	Très fréquent
  	Douleur abdominale	Très fréquent
  	Dyspepsie	Très fréquent
  	Constipation	Très fréquent
  	Stomatite	Très fréquent
  	Hémorroïdes	Fréquent
  	Sécheresse buccale	Fréquent
  Affections hépatobiliaires	Atteinte hépatocellulaire	Fréquent
  	Hépatite	Fréquent
  	Sensibilité du foie à la palpation	Fréquent
  	Ictère	Rare

  Classe de systèmes d’organes	Effet indésirable	Fréquence
  Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Erythème	Très fréquent
  	Rash	Très fréquent
  	1Œdème facial	Très fréquent
  	Alopécie	Très fréquent
  	Trouble unguéal	Très fréquent
  	Erythrodysesthésie palmo-plantaire	Très fréquent
  	Acné	Fréquent
  	Sécheresse cutanée	Fréquent
  	Ecchymose	Fréquent
  	Hyperhydrose	Fréquent
  	Rash maculopapuleux	Fréquent
  	Prurit	Fréquent
  	Onychoclasie	Fréquent
  	Dermatite	Fréquent
  	Urticaire	Peu fréquent
  	Angio-œdème	Indéterminée
  Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Arthralgie	Très fréquent
  	1Contraction musculaire	Très fréquent
  	Myalgie	Très fréquent
  	Arthrite	Fréquent
  	Dorsalgie	Fréquent
  	Douleur osseuse	Fréquent
  	Spasmes musculaires	Fréquent
  	Cervicalgie	Fréquent
  	Douleur des extrémités	Fréquent
  Affections du rein et des voies urinaires	Trouble rénal	Fréquent
  	Glomérulonéphrite membraneuse	Indéterminée
  	Néphropathie glomérulaire	Indéterminée
  	Insuffisance rénale	Indéterminée
  Affections gravidiques, puerpérales et périnatales	Oligohydramnios	Indéterminée
  	Hypoplasie rénale	Indéterminée
  	Hypoplasie pulmonaire	Indéterminée
  Affections des organes de reproduction et du sein	Inflammation du sein/Mastite	Fréquent
  Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie	Très fréquent
  	Douleur thoracique	Très fréquent
  	Frissons	Très fréquent
  	Fatigue	Très fréquent
  	Syndrome pseudo-grippal	Très fréquent
  	Réaction liée à la perfusion	Très fréquent
  	Douleur	Très fréquent
  	Fièvre	Très fréquent
  	Inflammation des muqueuses	Très fréquent
  	Œdème périphérique	Très fréquent
  	Malaise	Fréquent
  	Œdème	Fréquent

  Classe de systèmes d’organes	Effet indésirable	Fréquence
  Lésions, intoxications et complications d’interventions	Contusion	Fréquent

  + Indique les effets indésirables qui ont été rapportés en association à une issue fatale.

  1 Indique les effets indésirables qui ont été largement rapportés en association à des réactions liées à l’administration. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles.

  * Observé avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines.

  Description des effets indésirables spécifiques

  Dysfonctionnement cardiaque

  L’insuffisance cardiaque congestive (Classe II-IV de la NYHA) est une réaction indésirable fréquente avec Herceptin. Cette réaction a été associée à une issue fatale. Les signes et les symptômes d’un dysfonctionnement cardiaque tels qu’une dyspnée, une orthopnée, une augmentation de la toux, un œdème pulmonaire, un galop S3 ou une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par Herceptin (voir rubrique 4.4).

  Dans trois études cliniques pivots dans le cancer du sein précoce avec Herceptin intraveineux en adjuvant administré en association avec une chimiothérapie, l’incidence des dysfonctionnements cardiaques de grade 3/4 (spécifiquement insuffisance cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu une chimiothérapie seule (c.-à-d. n’ayant pas reçu Herceptin) et chez les patients ayant reçu Herceptin séquentiellement après un taxane (0,3 - 0,4 %). L‘incidence a été plus élevée chez les patients ayant reçu Herceptin en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante, l’expérience de l’administration de Herceptin en association avec un traitement par une anthracycline à faible dose est limitée (voir rubrique 4.4).

  Lorsque Herceptin a été administré après la fin d’une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance cardiaque de Classe III-IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients dans le bras à un an après un suivi médian de 12 mois. Dans l’étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l’incidence d’ICC sévère (Classes III & IV de la NYHA) dans le bras à un an de traitement par Herceptin était de 0,8 % et le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et asymptomatique était de 4,6 %.

  La réversibilité d’une ICC sévère (définie comme une séquence d’au moins deux valeurs consécutives de FEVG ≥ 50 % après l’événement) a été montrée chez 71,4 % des patients traités par Herceptin. La réversibilité d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par Herceptin.

  Dans les études cliniques pivots dans le cancer du sein métastatique avec Herceptin intraveineux, l’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque a varié entre 9 % et 12 % lorsque Herceptin était associé au paclitaxel, comparé à 1 % - 4 % avec le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de 6 % - 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients recevant Herceptin en association avec une anthracycline ou du cyclophosphamide (27 %) et a été significativement plus élevé qu’avec une anthracycline ou du cyclophosphamide seul (7 % - 10 %). Dans une étude clinique ultérieure avec une surveillance prospective de la fonction cardiaque,

  l’incidence d’ICC symptomatique a été de 2,2 % chez les patients recevant Herceptin et du docétaxel, comparé à 0 % chez les patients recevant du docétaxel seul. La plupart des patients (79 %) ayant développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces études cliniques ont présenté une amélioration après avoir reçu un traitement standard pour l’ICC.

  Réactions liées à l’administration/réactions d’hypersensibilité

  Des réactions liées à l’administration/réactions d'hypersensibilité telles que des frissons et/ou de la fièvre, une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène, une détresse respiratoire, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et des céphalées ont été observées dans les études cliniques avec Herceptin (voir rubrique 4.4). Le taux de réactions liées à l’administration de tous grades variait selon les études en fonction de l'indication, de la méthodologie de recueil des données et selon que le trastuzumab était administré en association à une chimiothérapie ou en monothérapie.

  Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.

  Hématotoxicité

  Une neutropénie fébrile, une leucopénie, une anémie, une thrombocytopénie, et une neutropénie surviennent très fréquemment. La fréquence de survenue d’une hypoprothrombinémie n’est pas déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est administré avec le docétaxel après un traitement avec une anthracycline.

  Evénements pulmonaires

  Des effets indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation de Herceptin et ont été associés à une issue fatale. Ceci inclut, de façon non exhaustive, des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir rubrique 4.4).

  Description des effets indésirables spécifiques avec la formulation sous-cutanée

  Réactions liées à l’administration

  Dans l’étude clinique pivot, le taux de réactions liées à l’administration de tous grades était de 37,2 % avec la formulation intraveineuse de Herceptin et de 47,8 % avec la formulation sous-cutanée. Les réactions sévères de grade 3 ont été rapportées chez respectivement 2,0 % et 1,7 % des patients durant la période de traitement. Aucune réaction sévère de grade 4 ou 5 n’a été observée. Toutes les réactions liées à l’administration sévères avec la formulation sous-cutanée de Herceptin sont survenues durant l’administration en association à une chimiothérapie. La réaction sévère la plus fréquente était l’hypersensibilité au médicament.

  Les réactions systémiques incluaient une hypersensibilité, une hypotension, une tachycardie, une toux et une dyspnée. Les réactions locales incluaient un érythème, un prurit, un œdème, un rash et une douleur au site d’injection.

  Infections

  Le taux d’infections sévères (grade ≥ 3 selon NCI CTCAE) était de 5,0 % dans le bras formulation

  intraveineuse de Herceptin versus 7,1 % dans le bras formulation sous-cutanée de Herceptin.

  Le taux d’infections graves (la plupart d’entre elles étaient identifiées en raison d’une hospitalisation du patient ou d’une prolongation d’une hospitalisation existante) était de 4,4 % dans le bras formulation intraveineuse de Herceptin et de 8,1 % dans le bras formulation sous-cutanée de Herceptin. La différence entre les formulations était principalement observée durant la phase de traitement en adjuvant (monothérapie) et était principalement due aux infections des plaies post-opératoires, mais également à différentes autres infections comme des infections des voies respiratoires, des pyélonéphrites aiguës et des septicémies. Ces événements se sont résolus en

  moyenne dans les 13 jours dans le bras de traitement Herceptin intraveineux et dans les 17 jours dans le bras de traitement Herceptin sous-cutané.

  Hypertension

  Dans l’étude clinique pivot BO22227, il y a eu plus du double de patients présentant une hypertension de tous grades avec la formulation sous-cutanée de Herceptin (4,7 % avec la formulation intraveineuse versus 9,8 % avec la formulation sous-cutanée), avec une proportion plus élevée de patients avec des événements sévères (grade ≥ 3 selon NCI CTCAE) (< 1 % avec la formulation intraveineuse versus 2,0 % avec la formulation sous-cutanée). Tous les patients à l’exception d’un seul ayant présenté une hypertension sévère avaient un antécédent d’hypertension avant leur entrée dans l’étude clinique.

  Certains des événements sévères sont survenus le jour de l’injection.

  Immunogénicité

  Dans l’étude clinique de traitement néoadjuvant-adjuvant du cancer du sein précoce (BO22227), après un suivi médian dépassant 70 mois, 10,1 % (30/296) des patients traités avec la formulation Herceptin intraveineux et 15,9 % (47/295) des patients recevant le flacon Herceptin sous-cutané ont développé des anticorps anti-trastuzumab. Des anticorps anti-trastuzumab neutralisants ont été décelés dans des échantillons post-administration chez 2 des 30 patients dans le bras Herceptin intraveineux et 3 des 47 patients dans le bras Herceptin sous-cutané. 21,0 % des patients traités avec la formulation sous-cutanée de Herceptin ont développé des anticorps contre l’excipient hyaluronidase (rHuPH20).

  La pertinence clinique de ces anticorps n’est pas connue. La présence d’anticorps anti-trastuzumab n’a pas eu d’impact sur la pharmacocinétique, l’efficacité (déterminée par une réponse pathologique complète [pCR] et la survie sans événement [EFS]) et la sécurité déterminée par l’occurrence de réactions liées à l’administration de Herceptin intraveineux et de Herceptin sous-cutané.

  Les détails des mesures de réduction du risque conformes au plan de gestion des risques européen sont présentés à la rubrique 4.4.

  Passage de la formulation intraveineuse de Herceptin à la formulation sous-cutanée de Herceptin et vice versa

  L’étude MO22982 a étudié le passage de la formulation intraveineuse de Herceptin à la formulation sous-cutanée de Herceptin avec l’objectif principal d’évaluer la préférence du patient vis-à-vis de l’administration du trastuzumab soit par voie intraveineuse, soit par voie sous-cutanée. Dans cet essai, deux cohortes (l’une utilisant la formulation sous-cutanée en flacon et l’autre utilisant la formulation sous-cutanée en dispositif d’administration) ont été étudiées en utilisant un schéma à 2 bras, en cross-over, avec 488 patients randomisés dans l’une des deux séquences de traitement par Herceptin administré toutes les trois semaines (IV [Cycles 1-4] → SC [Cycles 5-8] ou SC [Cycles 1-4] → IV [Cycles 5-8]). Les patients étaient soit naïfs de traitement par Herceptin IV (20,3 %), soit pré-traités par Herceptin IV (79,7 %). Pour la séquence IV→SC (combinaison des cohortes SC en flacon et SC en dispositif d’administration), les taux des événements indésirables (tous grades confondus) décrits avant le passage d’une formulation à une autre (Cycles 1-4) et après le passage d’une formulation à une autre (Cycles 5-8) étaient respectivement de 53,8 % vs. 56,4 % ; pour la séquence SC→IV (combinaison des cohortes SC en flacon et SC en dispositif d’administration), les taux des événements indésirables (tous grades confondus) décrits avant et après le passage d’une formulation à une autre étaient respectivement de 65,4 % vs. 48,7 %. Avant le passage d’une formulation à une autre (Cycles 1-4), les taux des évènements indésirables graves, des évènements indésirables de grade 3 et des arrêts de traitement dus à des évènements indésirables étaient faibles (< 5 %) et similaires aux taux observés après le passage d’une formulation à une autre (Cycles 5-8). Aucun évènement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n’a été rapporté.

  Déclaration des effets indésirables suspectés

  La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Des doses uniques allant jusqu’à 960 mg de formulation sous-cutanée de Herceptin ont été administrées sans effets indésirables rapportés.